Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Ранняя социальная изоляция увеличивает предпочтение алкоголя в эксперименте
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 52‑57
Прочитано: 1091 раз
Как цитировать:
Согласно современным исследованиям, от 1/3 до ½ больных шизофренией злоупотребляют алкоголем или другими психоактивными веществами (ПАВ) или имеют зависимость от них [1—6]. Это связано с увеличением частоты и продолжительности госпитализаций, резистентностью к лечению, ухудшением социального статуса [7].
Механизмы возникновения коморбидной патологии остаются неясными. В качестве возможных объяснений предлагались гипотезы самолечения [8—10], гиперчувствительности и общих механизмов патогенеза [11]. Согласно последней интегративной гипотезе двойного диагноза, общим в патогенезе шизофрении и зависимости от ПАВ является нарушение передачи в подкорковых областях мозга дофамина (ДА) [12]. Общие механизмы зависимости и шизофрении могут быть связаны со сверхчувствительностью к ДА, которая была обнаружена при различных психических расстройствах, состояниях и экспериментальных условиях: шизофрении и других психозах, после повреждения гиппокампа, как результат действия нейролептиков, этанола, амфетаминов, фенциклидина, нокауте генов ДА β-гидроксилазы, DrD4-рецепторов, Gprk6-рецепторов, катехол-О-метилтрансферазы, или Th-/-, DbhTh/+ (тирозингидроксилаза), а также у крыс, родившихся путем кесарева сечения [13].
При исследовании коморбидности шизофрении и аддиктивных расстройств в некоторых работах используется моделирование на животных.
Так, R. Chambers и D. Sell [14] показали, что у крыс с неонатальным повреждением вентрального гиппокампа (НПВГ) (модель шизофрении была впервые предложена B. Lipska и D. Weinberger [15]) увеличиваются самовведение кокаина, поисковая активность в отношении наркотика в абстиненции. Позже было показано увеличение предпочтения этанола у крыс с НПВГ [16]. В исследовании S. Berg и соавт. [17] крысы после НПВГ продемонстрировали повышенное потребление сочетания раствора этанола с сахарозой, но не этанола или сахарозы раздельно. По мнению S. Berg и R. Chambers [18], НПВГ, моделируя нарушенное развитие ЦНС при шизофрении, способствует усилению сенсибилизации в плане приема ПАВ как непроизвольного и усиливающегося поведенческого паттерна вне зависимости от вида аддиктивного агента — никотина, кокаина или алкоголя. Недавно нами [19] было показано, что на фоне введения крысам предшественника дофамина леводопы (дофаминовая модель шизофрении) достоверно увеличивается предпочтение алкоголя.
Основную сложность в воспроизведении в эксперименте коморбидной патологии представляет выбор адекватной модели шизофрении. На сегодняшний день в основе моделирования шизофрении на животных лежат три основных подхода [20]: нарушение обмена нейромедиаторов (главным образом, дофамин и глутамат), нарушения развития на разных этапах нейрогенеза и изменения в генах.
Нарушение нейрогенеза достигается использованием рентгена или метилазоксиметанола, неонатального повреждения гиппокампа, перинатального стресса с отлучением от матери или социальной изоляцией.
Онтогенез животного в условиях изоляции моделирует воздействие на человека отсутствия социальных контактов, что может неблагоприятно воздействовать на развитие мозга. Предположительно, изоляция лишает крыс способности адекватно отвечать на внешние стимулы. Еще в работах 70-х годов [21—23] было показано, что подвергшиеся изоляции животные более чувствительны к прикосновениям рук, анксиогенам, более эмоциональны.
При использовании социальной изоляции происходит усиление агрессивного поведения [24—26]. У крыс-изолянтов отмечается также увеличение социальных взаимодействий, гиперфагия и увеличение потребления растворов сахарозы. Вместе с тем у них увеличивается потребление и раствора этанола [27]. Подвергшиеся ранней изоляции крысы также демонстрируют нарушение пространственного обучения и распознавания нового объекта, снижение памяти [23, 28, 29].
Следует отметить, что некоторые наблюдающиеся феномены неспецифичны и в равной степени могут быть отнесены к депрессии и шизофрении, в силу чего социальная изоляция используется для моделирования обоих заболеваний.
Данные по изучению когнитивных функций грызунов в модели ранней социальной изоляции (21—56-й дни после рождения) отличаются некоторой противоречивостью. Так, пространственное обучение изолянтов в водном лабиринте, по одним данным, улучшается [30], по другим — остается без изменений [31] или ухудшается [32]. Кроме того, у животных, подвергнутых изоляции, замедляется выработка рефлекса пассивного избегания [33] и нарушается распознавание нового объекта [28]. Показано также [34], что ранняя социальная изоляция повышает локомоторную активность и вызывает нарушения зрительной памяти при распознавании новых объектов. Таким образом, модель ранней социальной изоляции не лишена ограничений и характеризуется рядом изменений в поведении, которые можно уподобить продуктивным и в некоторой степени когнитивным расстройствам при шизофрении.
Цель настоящей работы — исследование формирования предпочтения к алкоголю у крыс, подвергшихся ранней социальной изоляции.
Работа выполнена на 45 крысах-самцах линии Wistar. В возрасте 21—24 дней подопытные животные были высажены из родительских клеток в индивидуальные на 35 сут (изоляция). Контрольные крысы содержались по 5 особей в клетке. На протяжении всего периода изоляции животных не перемещали из клеток, не трогали руками. Взаимодействие с человеком во время кормления и чистки клетки, визуальный, слуховой и обонятельный контакты с другими крысами были минимизированы.
После окончания периода изоляции все животные подвергались полупринудительному спаиванию в течение 3,5 мес в режиме: понедельник, среда, пятница — доступ только к 15% раствору этанола, вторник, четверг — питьевая депривация, суббота, воскресение — доступ только к воде.
Предпочтение алкоголя оценивали в тесте «двустаканная проба», на поведение крыс — в тестах «открытое поле» и «отчаяние».
Предпочтение этанола оценивали в тесте «двустаканная проба» до начала спаивания и каждые 2 нед после питьевой депривации в течение 36 ч. Для этого животное помещали в индивидуальную клетку с двумя поилками. Все крысы перед началом опыта были адаптированы к этим клеткам и обучены питью из новых поилок. Одна из поилок содержала воду, другая — 15% раствор этилового спирта. Оценивали время питья из каждой поилки в течение 10 мин.
Поведение оценивали в тесте «открытое поле» до начала спаивания, через 2 и 3,5 мес эксперимента. «Открытое поле» представляет собой арену 600×600 см, с 5 «норковыми» отверстиями, освещенную лампой накаливания 60 Вт на расстоянии 1 м. В течение 2 мин регистрировали несколько параметров: латентный период выхода со стартового квадрата, длину пройденного пути (в том числе всего; пройденного в условном центре арены; вновь пройденного) вертикальную активность (стойки), заглядывания в «норки», груминг, болюсы, уринации. Также с помощью стандартного генератора звука регистрировали реакцию на звуковой раздражитель, в баллах: 0 — отсутствие реакции, 1 — вздрагивание, 2 — подпрыгивание.
Тест «отчаяния» проводили в бассейне с круглыми краями, с температурой воды 24—25 °С в течение 3 мин до начала спаивания, через 2 и 3,5 мес эксперимента. Регистрировали латентный период до начала первых плавательных движений, время полной неподвижности, активных и пассивных плавательных движений.
Для статистического анализа использовали U-тест Манна—Уитни.
Непосредственно после изоляции и до начала спаивания у подопытных животных регистрировали изменения поведения: увеличение двигательной активности и тревожности, гиперакузию, которые были ранее описаны другими авторами как для модели шизофрении с использованием ранней социальной изоляции [35], так и других моделей [36, 37].
Так, после окончания изоляции и до начала спаивания подопытные крысы проявляли бо́льшую двигательную активность в тесте «открытое поле». Они проходили достоверно больший путь за время тестирования (рис. 1, а). Крысы, подвергшиеся изоляции, непосредственно после нее и до начала спаивания также делали большее количество вертикальных стоек (рис. 1, б).
У крыс, подвергшихся изоляции, отношение длины повторно пройденного пути ко вновь пройденному было больше (74,8%), чем у контрольных (57,2%). Это свидетельствует скорее в пользу увеличения двигательного, чем исследовательского компонента активности.
Крысы, подвергшиеся изоляции, достоверно дольше оставались в стартовой зоне при тестировании до начала спаивания, что некоторыми исследователями [38] расценивается как более высокий уровень тревоги (рис. 2). При этом крысы-изолянты были достоверно более чувствительны к звуковому раздражителю при тестировании непосредственно после изоляции (рис. 3). Акустическая гиперестезия ранее была описана [39] у крыс при модели развития шизофрении путем неонатального разрушения гиппокампа.
Через 2 и 3,5 мес спаивания разницы в поведении крыс обеих групп как по горизонтальному, так и вертикальному компоненту активности не было. В целом можно отметить некоторое снижение активности через 2 мес спаивания с последующим повышением к 3,5 мес, но не достигающую при этом начального уровня, за исключением стоек (см. рис. 1).
По количеству заглядываний в норки подвергшиеся изоляции животные и контрольные достоверно не отличались друг от друга. Можно отметить лишь тенденцию к большему исследованию «новых» норок у крыс-изолянтов.
Крысы, подвергшиеся изоляции, больше предпочитали алкоголь в тесте «двустаканная проба» на протяжении всего эксперимента, достоверные отличия регистрировали через 0,5, 2 и 3 мес спаивания. К 3,5 мес эксперимента разница между контрольными и подопытными животными отсутствовала (рис. 4).
Интересно, что различия между группами отсутствовали в первом тесте «двустаканная проба» сразу после изоляции и до начала спаивания. Сходные данные были получены нами ранее [19]. При использовании дофаминергической модели шизофрении подопытные крысы также обнаруживали большее предпочтение этанола не непосредственно после введения леводопы-карбидопы, а через некоторое время после начала спаивания.
Предпочтение потребления ПАВ, включая алкоголь, наблюдали и у крыс с НПВГ [14, 16]. Были найдены убедительные доказательства, что нарушения при НПВГ и ранней социальной изоляции имеют много общего. Обнаружено, что результатом социальной изоляции может быть потеря пластичности нейронов в сочетании с изменением функционального состояния различных нейротрансмиттеров корковых структур и гиппокампа, включая глутамат и серотонин [40].
Подопытные и контрольные крысы достоверно не отличались по заглядываниям в норковые отверстия, выходу из стартовой зоны и реакции на звук после 2 и 3,5 мес спаивания (см. рис. 2, 3). Ранее нами [19] было отмечено, что в условиях хронического опыта с моделированием шизофрении и алкоголизма значимые изменения в поведении регистрируются в отношении к алкоголю, эмоциональности, тревожности, но не локомоторной активности. Отсутствие достоверной разницы в локомоторной активности можно объяснить тем, что длительное воздействие алкоголя оказало более существенное влияние на поведение животных, чем ранняя социальная изоляция.
Примечательно, что крысы-изолянты, не обнаруживавшие отличий непосредственно после изоляции и через 2 мес спаивания, в тесте «отчаяния» через 3,5 мес демонстрировали меньше эквивалентов «депрессивного» поведения, чем контрольные животные. Они достоверно меньше находились в неподвижности и больше активно плавали (рис. 5). Последний факт можно расценить как взаимно компенсирующее действие длительного спаивания и социальной изоляции, что косвенно свидетельствует в пользу гипотезы «самолечения» (self-medication), объясняющей прием ПАВ, включая алкоголь, при шизофрении для ослабления ее проявлений [8, 9].
В работах S. Conroy и соавт. [16] также было обнаружено стимулирующее действие этанола в низких дозах у крыс с НПВГ, но не у контрольных животных. Последние показывали дозозависимое подавление двигательной активности.
Полученные в настоящей работе данные позволяют сделать следующие выводы. В условиях длительного опыта сочетание ранней социальной изоляции и полупринудительного спаивания приводит к большему предпочтению алкоголя подопытными животными. Достоверные различия в предпочтении алкоголя наблюдаются уже после начала спаивания, а непосредственно после изоляции крысы обеих групп ведут себя одинаково. После 3,5 мес спаивания крысы, подвергшиеся социальной изоляции, демонстрируют меньше проявлений отчаяния.
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.