Последние 20 лет достаточно активно проводятся исследования препаратов для лечения рассеянного склероза (РС). В арсенале неврологов к настоящему времени есть ряд препаратов, позволяющих влиять на аутоиммунную агрессию, лежащую в основе развития данного заболевания. Однако ни один из имеющихся современных препаратов не способен контролировать активность болезненного процесса при РС в 100% случаев. Учитывая также, что все препараты первого выбора, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) являются инъекционными, а лечение должно быть непрерывным и длительным для достижения стойкой многолетней ремиссии, возникает целый ряд проблем, связанных с переносимостью и комплаентностью больных. С учетом этого проводятся разработки и регистрация новых, более эффективных и удобных по форме применения препаратов. Однако на этапе пострегистрационного использования того или иного препарата возможно выявление новых данных в отношении переносимости и эффективности. Достаточно ярким примером может послужить история дорегистрационного исследования и пострегистрационного применения натализумаба (при широком применении которого был выявлен риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии). В связи с этим достаточно часто после регистрации нового препарата проводятся постмаркетинговые наблюдательные программы (IV фаза исследования). Такие исследования приобретают все большее значение, так как в дорегистрационные клинические исследования обычно не включают пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые составляют основную массу больных в клинической практике [1]. Постмаркетинговые программы позволяют определять пользу терапии и возможные проблемы, с которыми может столкнуться практикующий врач.

В 2010 г. в России Министерством здравоохранения РФ был зарегистрирован первый таблетированный препарат — финголимод (торговое название — гилениа) для лечения больных ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС). Эффективность и безопасность этого препарата у больных с РРС были выявлены ранее в крупных международных клинических исследованиях.

Финголимод является препаратом для приема внутрь. Это представитель нового класса химических соединений, модулирующих рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P) различных тканей организма. Действие препарата в значительной степени основано на подавлении реакции рецептора S1P в иммунной системе и ЦНС. Финголимод вызывает обратимую секвестрацию соотношения CD4+ и CD8+ положительных T- и B-лимфоцитов крови и селезенки в лимфоузлы и пейеровы бляшки, не влияя на функциональные свойства этих клеток. В обычных условиях для T-лимфоцитов требуется селективная активация S1P1-рецепторов для их выхода из тимуса, для T- и B-лимфоцитов (особенно Th17-клеток) этот рецептор необходим для их выхода из периферических лимфоидных органов. Финголимод действует как агонист рецептора S1P1 на лимфоцитах, вызывая их интернализацию. Интернализация S1P1 вызывает невосприимчивость лимфоцитов к S1P, лишая их облигаторного сигнала для выделения из лимфоидных органов и рециркуляции к очагам воспаления. В результате аутоагрессивные T-лимфоциты остаются «фиксированными» в лимфатических узлах, что снижает их циркуляцию в ЦНС и снижает активность воспалительного процесса в тканях органов-мишеней (при РС — в тканях ЦНС).

В плацебо-контролируемом исследовании финголимода — FREEDOMS [2, 3] было установлено значительное снижение частоты рецидивов и темпов прогрессирования инвалидизации, а также уменьшение признаков воспалительной активности в головном мозге. В проведенном масштабном сравнительном исследовании TRANSFORMS [4, 5] лечение финголимодом позволило существенно снизить частоту рецидивов при длительном применении по сравнению с β-интерфероном-1a, а также достоверно снизить признаки активности заболевания по данным МРТ головного мозга.

В 2012 г. в России в неврологических клиниках 23 городов стартовало исследование ГИМН — Российская постмаркетинговая наблюдательная программа по применению финголимода (гилениа). Она представляет собой 6-месячное рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное клиническое исследование переносимости и безопасности гилениа (финголимод), назначаемого в дозе 0,5 мг в день у пациентов с РРС, которым была показана смена терапии ПИТРС.

В данное исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет с ремиттирующим типом течения РС, диагностированным по модифицированным критериям МакДональда (2005) [6, 7], с оценкой по расширенной шкале инвалидизации Kurtzke от 0 до 6,0 баллов включительно, постоянно получающих монотерапию зарегистрированным препаратом, изменяющим течение РС (кроме финголимода) на протяжении 6 мес до скрининга. Критериями исключения служили наличие у пациента форм РС, отличных от РРС, противопоказаний к назначению препарата финголимод, наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, не позволяющих принять участие в исследовании.

В задачи исследования входила оценка изменения степени удовлетворенности, эффективности, удобства применения препарата финголимод в дозе 0,5 мг в сутки и качества жизни на фоне данной терапии с применением шкалы общей удовлетворенности TSQM (версия 1.4), шкалы депрессии Бека, шкалы оценки качества жизни, связанного со здоровьем, SF-36 (версия 2) до и после проведенного 6-месячного лечения по сравнению со стандартной терапией, изменяющей течение Р.С. Для регистрации эффективности проводилась оценка по шкале EDSS Kurtzke, в ходе регистрации обострений также проводилась оценка тяжести обострений [8].

Все включенные в исследование пациенты находились на амбулаторном лечении в 26 клинических центрах, расположенных на территории России. В программу были включены 298 пациентов (из 312 больных, планировавшихся изначально, у 14 были выявлены противопоказания до рандомизации), которые были рандомизированы в соотношении 3:1 в одну из трех терапевтических групп: больные, лечившиеся финголимодом (гилениа), лечившиеся β-интерфероном-1а 44 мкг (ребиф) и получавшие терапию глатирамера ацетатом (копаксон). Схема организации исследования приведена на рисунке.

230 (77,2%) пациентов начали получать терапию препаратом финголимод и 68 (22,8%) человек были рандомизированы в группу стандартной терапии ПИТРС. В последней группе 28 (9,4%) пациентов находились на лечении β-интерфероном-1а 44 мкг (ребиф) и 40 (13,4%) получали глатирамера ацетат (копаксон). Средний возраст пациентов был 35,6±2,06 года. Средний балл по шкале EDSS Kurtzke составил в группе получавших финголимод 3,14±0,21 балла, в группе, получавшей терапию ПИТРС первой линии, — 3,39±0,41 балла (>0,05). Из 298 больных 276 (92,6%) в ходе данного исследования прошли полный курс терапии и 22 (7,4%) преждевременно прекратили терапию по причине раннего отзыва информированного согласия по инициативе пациента и развития нежелательных явлений.

В группе больных РРС 71,1% составляли женщины и 28,9% — мужчины. В большинстве случаев это были социально активные больные, имеющие высшее образование и трудоустроенные. В ходе рандомизации пациенты были распределены на группы, которые были однородны по всем клинико-демографическим показателям (табл. 1).

Для проведения объективной оценки эффективности применяемой терапии пациенты проходили тестирование в динамике по шкале EDSS [8]. В обеих группах на фоне лечения отмечалась стабильность данных показателей (c 3,14±0,21 до 3,09±0,2 балла в группе лечившихся препаратом финголимод и 3,39±0,41 балла как на начало терапии, так и на момент завершения в группе лечившихся ПИТРС первой линии). За время наблюдения было зарегистрировано 12 (5,2%) случаев обострений в группе терапии препаратом финголимод и 3 (4,8%) случая в группе терапии ПИТРС первой линии (снижение приверженности к терапии ни в одной из групп зафиксировано не было, в связи с чем воздействие данного фактора на развитие обострения отсутствовало). Все обострения имели характеристику по тяжести от легкой до средней степени, были пролечены в соответствии с применяемыми стандартами (гормональная пульс-терапия).

В период 6-часового мониторинга приема первой дозы препарата финголимод отмечалась брадикардия к 3—4-му часу мониторинга и последующим полным восстановлением частоты сердечных сокращений к 6-му часу до исходных значений, что полностью соответствует данным, полученным в ходе дорегистрационных исследований. Только в одном случае развившаяся симптоматическая брадикардия потребовала проведение пролонгированного мониторинга (не более суток). Какого-либо значительного снижения систолического и диастолического артериального давления выявлено не было.

Для количественной оценки депрессии в данном исследовании применялась шкала депрессии Бека, которая позволяет оценить не только тяжесть депрессии в целом, но и выраженность отдельных ее симптомов. Важным преимуществом является чувствительность теста в отношении динамики депрессивного расстройства. Надежность и валидность данного опросника неоднократно подтверждена в многочисленных исследованиях [9]. При анализе данных, полученных при тестировании пациентов в ходе исследования ГИМН по шкале депрессии Бека, достоверных отличий по среднему баллу между группами не было зафиксировано (см. табл. 1). Однако внутри группы лечившихся препаратом финголимод к 3-му месяцу было достоверное снижение среднего балла (с 11,66±0,77 до 8,78±0,58 балла, <0,001), что позволяет сделать заключение о благоприятном психологическом влиянии применения таблетированных форм патогенетической терапии РРС в связи с тем, что отсутствует постоянный психотравмирующий компонент длительного, порой изнуряющего лечения инъекционными препаратами.

Данные, полученные при оценке безопасности и переносимости используемых в ходе исследования препаратов, полностью сопоставимы с данными, полученными в ходе клинических исследований, проводимых ранее. Частота регистрации нежелательных явлений (НЯ) в группе больных, получающих финголимод, была сопоставима с частотой регистрации НЯ в группе, получающей глатирамера ацетат (копаксон) — 42,2 и 38,9% случаев соответственно, а в группе больных, получающих β-интерферон-1а, 44 мкг (ребиф) была более высокой — 60,7% случаев. В группе больных, лечившихся препаратом финголимод, наиболее частыми НЯ были лимфопения (11,7%), что объясняется действием препарата, и незначительное повышение гамма-глутамилтрансферазы (5,7%). Остальные Н.Я. регистрировались менее чем у 5% пациентов. На фоне терапии препаратом β-интерферон-1а 44 мкг (ребиф) наиболее частым НЯ был гриппоподобный синдром — в 35,7% случаев, а на фоне терапии препаратом глатирамера ацетат (копаксон) — местные реакции (эритема, болезненность и гиперемия в местах инъекций), которые регистрировались в 22,5% случаев (табл. 2).

В результате развития НЯ на фоне терапии препаратом финголимод из исследования выбыли 8 (3,4%) пациентов: 2 (0,9%) пациента в связи с повышением печеночных ферментов, 2 (0,9%) пациента в связи с кардиологической патологией (брадикардия на фоне первой дозы и желудочковая экстрасистолия), 1 (0,4%) больной в связи с развитием макулярного отека, 1 (0,4%) больной в связи с усугубление депрессивного состояния, 1 (0,4%) больной в связи с выраженными диспепсическими расстройствами (выраженная тошнота, рвота) и 1 (0,4%) больной с лекарственно-обусловленным поражением печени (см. табл. 2).

При терапии препаратом β-интерферон-1а 44 мкг из исследования выбыл 1 больной (3,6%) в связи с развитием депрессивного состояния и выраженного гриппоподобного синдрома и на фоне терапии препаратом глатирамера ацетат (копаксон) выбыли 2 (5%) больных по причине развития астмы и местных реакций (зуд) (см. табл. 2).

Следует подчеркнуть, что рассматриваемое исследование проводилось в условиях, максимально приближенных к повседневной клинической практике врача-невролога. Поэтому полученное в нем подтверждение хорошей переносимости монотерапии финголимодом один раз в день в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС является особенно ценным. В данном клиническом исследовании не было зафиксировано никаких новых НЯ.

В ходе ранее проведенных исследований не было получено достаточного количества данных об оценке самими пациентами результатов лечения финголимодом, качества их жизни, а также уровня депрессии. В программе ГИМН такие данные были получены.

Для оценки степени удовлетворенности больного получаемой терапией использовалась шкала TSQM (версия 1.4) [10]. Данный опросник в настоящее время считается надежным инструментом не только для оценки удовлетворенности пациентов лекарственным препаратом, но и хорошим прогностическим методом оценки комплаентности. Тестирование проводилось в момент начала терапии, через 3 и 6 мес на фоне терапии. К 6-му месяцу лечения в ходе данного исследования в группе больных, принимающих финголимод, были отмечены достоверно более высокие показатели удовлетворенности результатами, эффективности и удобства применяемой терапии по сравнению с исходной оценкой. Отмечалось также значимое различие динамики данных показателей по сравнению с группой больных, получающих терапию ПИТРС (см. табл. 2). Пациенты, получавшие терапию финголимодом, оказались более удовлетворенными результатами лечения по сравнению больными, принимающими стандартную терапию ПИТРС первого выбора.

В качестве мониторинга основных составляющих общего качества жизни в ходе исследования использовался опросник SF-36 [11]. Данный опросник относится к наиболее используемым в настоящее время для оценки качества жизни при хронических заболеваниях, к которым относится и Р.С. Он позволяет провести комплексную оценку физической и умственной активности человека, включая 8 областей: физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием и общее психическое здоровье. По всем субшкалам данного опросника значимых изменений динамики не было выявлено, корме показателя жизненной активности, а именно был отмечен достоверно более высокий балл к концу исследования в группе больных, принимающих финголимод, в отличие от группы принимающих ПИТРС (табл. 3).

Низкая приверженность к лечению является распространенной проблемой в терапии пациентов с хроническими заболеваниями, в том числе при рассеянном склерозе. Это значительно препятствует достижению оптимального контроля над течением заболевания, способствует прогрессии инвалидизации. Благодаря высокой эффективности, хорошей переносимости, благоприятному профилю безопасности и удобству приема препарата финголимод, приверженность к лечению заболевания оказалась выше на фоне данной терапии по сравнению с инъекционными препаратами стандартной терапии рассеянного склероза.

Данное открытое российское проспективное 6-месячное исследование позволило подтвердить имеющуюся информацию о переносимости и безопасности препарата финголимод в условиях повседневной практики. Достоинством настоящего и других подобных постмаркетинговых исследований является возможность получения локального опыта применения нового препарата в условиях рутинной клинической практики врача. Эти исследования позволяют оценить влияние препаратов у различных групп больных, в том числе у пациентов, которых могут исключать из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований II и III фазы.