Влияние цитиколина на эффективность восстановительных мероприятий у больных с ишемическим инсультом

В структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы нарушения мозгового кровообращения характеризуются наиболее тяжелыми медицинскими, социальными и экономическими последствиями. Инсульт занимает одно из ведущих мест среди причин смертности и является главной причиной стойкой утраты трудоспособности, требуются огромные организационные усилия и финансовые затраты на лечение и реабилитацию таких больных [1—5]. По данным Фремингемского исследования, вероятность инсульта удваивается каждое десятилетие жизни после 55 лет, при этом относительная вероятность смерти от инсульта увеличивается на 11% в год, а начиная с 69 лет — удваивается каждые 6,6 года [6].

В России регистрируются до 450 000 инсультов в год, чаще ишемические инсульты (ИИ) [7, 8]. Инсульт является основной причиной инвалидизации населения, ¹/₃ больных, перенесших его, нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить, лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности. Вот почему так важен комплексный подход к лечению ИИ, включающий и реабилитационные мероприятия [8]. Одним из наиболее частых последствий ИИ является нарушение когнитивных функций, проявляющееся снижением памяти, внимания, умственной работоспособности и интеллекта. Постинсультные когнитивные изменения значимо ухудшают прогноз, увеличивают выраженность функциональных нарушений, значительно затрудняют проведение реабилитационных мероприятий, снижают качество жизни пациентов [9].

Лечение больного с ИИ включает неспецифическую терапию (коррекция респираторных и сердечно-сосудистых нарушений, артериального давления, уровня гликемии, водно-электролитного баланса, мероприятия ухода); специфическую (методы реканализации и нейропротекции); профилактику и лечение осложнений; раннюю вторичную профилактику инсульта; раннюю реабилитацию [10]. Специфические методы реканализации направлены на восстановление кровотока по окклюзированной артерии путем тромболитической терапии (ТЛТ; внутривенная или внутриартериальная) и эндоваскулярной тромбоэкстракции.

Под нейропротекцией подразумеваются фармакологические или немедикаментозные воздействия, направленные на защиту клеток головного мозга от гибели вследствие ишемии в зоне пенумбры [11]. Эта область представляет собой ишемизированную ткань головного мозга, окружающую зону инфаркта, нейроны в которой сохранили структурную целостность, но утратили способность функционировать в условиях ишемии.

В настоящее время более 1000 молекул продемонстрировали свои нейропротективные свойства. Одним из нейропротектеров является природное эндогенное соединение цитидин-5-дифосфохолин (цитиколин). Цитиколин влияет на образование свободных жирных кислот, синтез ацетилхолина и увеличение содержания норадреналина и дофамина в нервной ткани, способен ингибировать глутамат-индуцированный апоптоз и усиливать механизмы нейропластичности, активизируя в коре головного мозга не задействованные ранее горизонтальные связи, модулируя синаптическую передачу [9, 12, 14].

За последние годы было проведено несколько крупных международных исследований, посвященных оценке нейропротективных свойств цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом. Было показано как улучшение функциональных исходов, так и уменьшение объема поражения у пациентов с ишемическим инсультом. Так, в исследовании Warach S. с соавт. на фоне приема цитиколина отмечался достоверно меньший прирост объема очага инфаркта головного мозга по сравнению с группой плацебо (7,3% и 40,5%, соответственно (p=0,006) [15].

В 2012 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ICTUS, в котором приняло участие 2298 пациентов. Согласно полученным результатам при оценке комбинированного показателя восстановления через 90 дней достоверных различий между группами цитиколина и плацебо получено не было, применение цитиколина, достоверно улучшало показатели неврологического дефицита у пациентов старше 70 лет (p<0,001), при инсульте умеренной тяжести (c оценкой по NIHSS <14 баллов, p=0,021) и у пациентов, которым тромболизис не проводился (p=0,041) [16;17;18]. Результаты последнего обновленного метаанализа, в который были включены результаты исследования ICTUS, подтвердили общий благоприятный эффект препарата на восстановление пациентов после инсульта (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,00–1,30) [16]. Европейские рекомендации (ESO) по лечению больных ИИ отмечают, что метаанализ результатов исследований выявил эффективность цитиколина, клинические исследования этого препарата продолжаются [19].

В экспериментальных исследованиях доказано положительное влияние цитиколина на процесс ангиогенеза при ИИ [20, 21]. Имеются данные об улучшении когнитивных функций на фоне приема цитиколина при нейродегенеративных заболеваниях [22]. Однако вопрос о влиянии цитиколина на восстановление когнитивных функций и успешность реабилитационных мероприятий у пациентов с полушарным ИИ остается малоизученным.

Цель исследования — оценить влияние цитиколина (цераксон) на эффективность проведения восстановительных мероприятий у больных с ИИ.

Были обследованы 60 пациентов с полушарным ИИ, лечение которых было начато в первые 24 ч от начала заболевания. Критериями включения в исследование были: впервые возникший полушарный ИИ; диагноз, подтвержденный данными нейровизуализации; возраст старше 18 лет; начало лечения в первые 24 ч; легкие и умеренные нарушения жизнедеятельности не более 3 баллов по шкале Рэнкина; тяжесть неврологического дефицита не более 14 баллов по шкале NIHSS. Критерии исключения из исследования: инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе; сердечная недостаточность IIa стадии или выше; установленная гиперчувствительность к цитиколину; проведение методов реканализации (ТЛТ, тромбоэкстракция); угнетение сознания до 12 и более баллов по шкале комы Глазго; декомпенсированные соматические заболевания; выраженные когнитивные нарушения (≤24 баллов по шкале MMSE); внутричерепное кровоизлияние по данным нейровизуализации; психомоторное возбуждение; паралич Тодда.

Все пациенты были разделены на две группы, основную и группу сравнения, которые исходно были сопоставимы по возрасту (60,3±6,8 и 62,2±10,3 года соответственно), полу, степени выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS (3,1 и 2,99 балла соответственно) и степени инвалидизации по шкале Рэнкина (1,1 и 1,0 балла соответственно). В основную группу вошли пациенты, которым назначался цераксон («Феррер Интернасьональ, С.А»., Испания), начиная с первых 24 ч от развития ИИ в дозе 1000 мг 2 раза в день внутривенно капельно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием до 6 мес. Группу сравнения составили пациенты с ИИ, которым цераксон не назначался.

Всем пациентам проводилось комплексное обследование, включавшее исследование лабораторных показателей (общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, концентрация глюкозы, креатинина, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, гомоцистеина, фибриногена, МНО, АЧТВ, протромбинового индекса); инструментальные исследования (ЭКГ, нейровизуализация; однофотонная компютерная томография — ОФЭКТ головного мозга; дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий; транскраниальная допплерография с функциональными пробами; регистрация когнитивного вызванного потенциала Р300); оценку выраженности неврологического дефицита (шкала NIHSS — National Institutes of Health Stroke Scale); функциональных возможностей пациента (шкала Рэнкина); когнитивных функций по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination) и Монреальнскому тесту оценки когнитивных функций (MoCa- Montreal Cognitive Assessment); двигательной функции руки (шкала ARAT — Action Research Arm Test); активности в повседневной жизнедеятельности (индекс Бартел); мобильности (индекс Ривермида).

Скрининг проводился в острейшем периоде ИИ (первые 3-е суток) — точка 1 и спустя 6 мес от дебюта ИИ — точка 2. Пациентам обеих групп проводилась комплексная терапия: коррекция респираторных и сердечно-сосудистых нарушений, артериального давления, уровня глюкозы крови, водно-электролитного баланса; профилактика и лечение осложнений (неврологические, терапевтические); ранняя вторичная профилактика инсульта (антитромботическая, антигипертензивная и гиполипидемическая) и рутинные восстановительные мероприятия.

В точке 1 у пациентов обеих групп достоверных различий по степени выраженности неврологического и когнитивного дефицита, уровню функционального состояния, двигательной функции и повседневной активности выявлено не было (p>0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Исходная выраженность неврологического дефицита, состояние когнитивных функций, латентности когнитивного вызванного потенциала Р300) у пациентов обеих групп

Примечание. Достоверность различий p>0,05.

К точке 2 исследования на фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп отмечалась тенденция к уменьшению неврологического дефицита и улучшению повседневной активности. Значения по шкале NIHSS составили 0,8 и 0,6 балла соответственно (p>0,05). Аналогичная тенденция прослеживалась с показателями функционального состояния — значения по шкале Рэнкина составили 0,1 и 0,1 балла соответственно (p>0,05). Спустя 6 мес от дебюта заболевания было отмечено статистически значимое улучшение показателей когнитивных функций в основной группе по сравнению с группой контроля. Показатели по шкале MMSE в основной группе составили 28,3±0,8 балла, в контрольной группе — 26,2±0,9 балла (p<0,05) (рис. 1). По шкале MoCa через 6 мес исследования показатели составили 28,0±0,6 и 26,6±0,7 балла соответственно (p<0,05) (рис. 2).

Рис. 1. Результаты тестирования обследованных больных по шкале MMSE.

Рис. 2. Результаты тестирования обследованных больных по шкале MoCа.

Положительная динамика когнитивных функций у больных основной группы была подтверждена результатами нейрофизиологического исследования — время, необходимое для распознавания и анализа значимого стимула, к точке 2 исследования снизилось до 328,6 мс. В группе сравнения данный показатель не изменился относительно точки 1 исследования и составил 386,7 мс (рис. 3). Различия между группами достигли уровня статистически значимых (p<0,05).

Рис. 3. Показатели латентности потенциала Р300 у обследованных больных.

У пациентов основной группы на фоне приема цитиколина была отмечена тенденция к большей эффективности проводимых реабилитационных мероприятий, чем в группе сравнения. Это, вероятно, связано с тем, что на фоне улучшения когнитивных функций пациенты лучше понимали и выполняли инструкции реабилитологов. В основной группе к точке 2 исследования значения по шкале ARAT составили 50,2 балла, в группе сравнения — 46,8 балла; индекс Бартел составил 73,0 и 70,5 балла соответственно; индекс Ривермида — 11,5 и 9,5 балла соответственно, однако различия между группами не достигали уровня статистически значимых (p>0,05).

При проведении ОФЭКТ головного мозга у пациентов основной группы к точке 2 исследования отмечено увеличение перфузии головного мозга как пораженного, так и интактного полушарий в зоне Брока, задних отделах верхней и средней лобных извилин, теменной доле. Различия между группами достигли уровня статистически значимых (p<0,05) (табл. 2).

Таблица 2. Результаты изучения перфузии головного мозга у больных по данным ОФЭКТ

Примечание. * — различия достоверны (p<0,05); ПМА — передняя мозговая артерия; СМА — средняя мозговая артерия; ПА — позвоночная артерия.

Резюмируя результаты исследования, следует отметить, что только комплексный подход к лечению больных с ИИ способствует снижению степени выраженности инвалидизации пациентов. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение цитиколина у пациентов с полушарным ИИ приводит к улучшению когнитивных функций. В проведенном исследовании получено достоверное уменьшение выраженности когнитивного дефицита у больных основной группы, чем в группе сравнения (p<0,05), что подтверждают данные, полученные в предыдущих исследованиях [22].

Восстановление когнитивных функций у больных, получавших цитиколин, в свою очередь положительно влияет на эффективность проводимых реабилитационных мероприятий. Улучшение познавательных функций позволяет более полно проводить восстановительную терапию, что отражается в тенденции к расширению повседневной активности и улучшению двигательной функции (шкал ARAT, индекс Бартел, индекс Ревермида).

Улучшение церебральной перфузии через 6 мес в пораженном и интактном полушариях пациентов основной группы является опосредованным и наиболее вероятно объясняется двумя механизмами: во-первых, процессами ангиогенеза на фоне приема цитиколина (возможность которого подтверждена экспериментальными данными) [20, 21], во-вторых, уменьшением когнитивного дефицита, который приводит к большей эффективности реабилитационных мероприятий, что в свою очередь задействует большее количество нейронов, что, в свою очередь, требует увеличения их кровоснабжения.

Таким образом, применение цитиколина у пациентов, перенесших полушарный ИИ, достоверно улучшает показатели когнитивных функций, что положительно влияет на эффективность восстановительных мероприятий и опосредованно улучшает церебральную перфузию.