Качество жизни пациентов, страдающих болезнью Паркинсона (БП), во многом зависит от степени выраженности моторных симптомов [1], достаточно хорошо поддающихся медикаментозной коррекции. Однако, кроме двигательных нарушений, значительную роль играют немоторные симптомы БП, а также возникающие в ходе лечения осложнения, коррекция которых зачастую является достаточно сложной задачей. В последние годы получено большое количество доказательств того, что пациенты с БП входят в группу повышенного риска по развитию одного или нескольких видов импульсивно-компульсивного расстройства (ИКР) [2].

ИКР — это сложный по структуре комплекс поведенческих реакций, проявляющийся в виде всевозможного рода регулярно повторяющихся действий, навязчивых мыслей, нарушающих повседневную жизнь больного. ИКР может быть рассмотрено как «поведенческая» наркомания, поскольку имеет с наркоманией, обусловленной употреблением психоактивных веществ, общие факторы риска, клинические особенности, когнитивные нарушения, нейробиологические субстраты и подходы к лечению [3]. Степень выраженности ИКР может широко варьировать, вплоть до возникновения проблем в повсе-дневной жизни: развод, потеря работы и финансового благополучия, что снижает качество жизни больного и его близких [4].

ИКР при БП включает следующие расстройства поведения: игроманию (патологический геймблинг), ониоманию (компульсивный шопинг), навязчивые бессмысленные действия (пандинг), гиперсексуальность, гиперфагию (патологическое переедание) и дофаминовый дизрегуляционный синдром (ДДС).

Широко используемые при лечении БП дофаминергические лекарственные средства (препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов — АДР) играют большую роль в развитии ИКР у пациентов с БП. В частности, ДДС характеризуется возникновением зависимости пациента от приема дофаминергических препаратов, приводя к самопроизвольному повышению дозы (чаще всего леводопасодержащие лекарственные средства). У пациентов с ДДС обычно развиваются цикличные нарушения с подъемом настроения на пике дозы и снижением в период «выключения». Они увеличивают дозы дофаминергических препаратов, которые нередко превышают предельно допустимые значения [5]. На ранних стадиях БП пациенты отмечают, что повышение дозы медикаментов приводит к увеличению энергии, силы, продуктивности, появляется эйфория в период «включения» и дисфория — «выключения». Больные с нетерпением ожидают приема следующей дозы и обосновывают необходимость увеличения частоты приема лекарств, несмотря на хорошую двигательную активность и появление на пике дозы двигательных дискинезий. Рекомендации врача уменьшить дозы приводят к тайной покупке дополнительного количества и накоплению собственных запасов медикаментов [6]. Часто после принудительного снижения дозы препаратов у пациентов возникают рецидивы с нарушением поведения. У страдающих ДДС отсутствует понимание о нанесении вреда себе и окружающим, развиваются равнодушие и толерантность к побочным эффектам препарата. В дальнейшем компульсивный прием дофаминергических средств нарастает, больные добавляют короткодействующие и быстрорастворимые препараты леводопы, избавляющие от периода «выключения». В этих случаях они поглощены мыслями о расписании схем приема лекарственных средств, часто сокращают промежутки между приемами в течение ночи. При ДДС на пике дозы дофаминергических средств пациенты испытывают эйфорию, осознание всемогущества, неуязвимости, неуместное веселье. В период «выключения» возникают чувство уныния, дисфория, усталость, ангедония, апатия, аггравация психомоторной скованности. Могут появляться жалобы на дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, боли в пояснице, профузный пот [7].

Пандинг — навязчивые бессмысленные действия с выраженной озабоченностью конкретным видом деятельности (например, собирание, коллекционирование, бесконечная перестановка и перекладывание тех или иных вещей), которые проявляются в бóльшей степени в период «включения» и могут сопровождаться дискинезиями. Показана связь пандинга с высокими дозами препаратов (более 800 мг/сут эквивалентной дозы леводопы). Хоббизм — подобный пандингу феномен, характеризующийся более интенсивными пристрастиями к какому-либо виду деятельности (например, чрезмерные физические нагрузки, использование интернета, садоводство, работа); накопительство — сбор большого количества предметов, в том числе ненужных, неценных и невозможность выбросить ненужные вещи, в некоторых случаях приводящий к антисанитарному состоянию места жительства больного [8].

Игромания (патологический геймблинг) — это нецелесообразное, неадекватное, постоянное увлечение азартными играми, которое часто развивается на фоне длительной медикаментозной терапии БП. У больных отмечаются высокая импульсивность, низкий уровень самоконтроля и склонность к риску, гипоманиакальные состояния в период «включения» на фоне дофаминергической терапии.

Гиперсексуальность при БП может начаться с навязчивых мыслей или желаний секса. Повышается запрос секса от партнера с требованием новых видов полового акта в необычной новой обстановке. Эти симптомы чаще встречаются у мужчин с ранним началом БП.

Гиперфагия — неконтролируемое употребление пищи в значительно бóльшем количестве, чем большинство людей могут съесть за тот же промежуток времени при тех же обстоятельствах без рвоты и злоупотребления слабительными препаратами. У таких пациентов нередко появляются сильное неконтролируемое чувство голода, ночные пробуждения и непреодолимая тяга к сладкому [6].

Ониомания — навязчивое бессмысленное приобретение большого количества вещей, не обусловленное необходимостью и временем, затраченным на покупки. Вещи в основном не являются ценными и дорогими, однако пациенты часто обосновывают свои траты привлекательностью товара или скидкой на него. Все это вызывает стресс, нарушает общественную, профессиональную деятельность или заканчивается финансовыми проблемами в семье [6].

Такие феномены, как патологический геймблинг, гиперфагия, патологическое накопительство, были включены в DSM-5, где указаны критерии для их диагностики. Для диагностики ониомании и гиперсексуальности четких критериев не разработано. В табл. 1 отражена попытка обобщить имеющиеся в литературе критерии некоторых ИКР.

Повышение уровня влечения и мотивации к определенным видам деятельности может быть полезным для некоторых пациентов, страдающих БП (например, гиперсексуальность для пациентов, которые ранее отмечали снижение полового влечения, или повышение аппетита для тех, кто ранее в связи с БП потерял вес). Таким образом, поведенческие особенности признаются расстройством лишь когда нарушают повседневную деятельность или социальную жизнь.

По данным D. Weintraub и соавт. [9], частота ИКР у пациентов с БП, не получавших лечение, не намного больше, чем среди общей популяции [9]. Однако при этом следует учитывать, что до настоящего времени показатели распространенности ИКР среди населения изучены недостаточно.

Наиболее достоверные эпидемиологические данные были получены в исследованиях по игромании. Ее распространенность значительно варьирует в разных странах: в Норвегии она составила 0,2%, в Гонконге — 5,3%, в США — от 0,4 до 1,1% [10]. Частота других ИКР остается неизвестной. Согласно проведенному в США национальному исследованию, частота ониомании составляет 5,8% [11]. По некоторым оценкам [12], сексуальные расстройства (гиперсексуальность) встречаются у 3—6% взрослого населения. Расстройство пищевого поведения (патологическое переедание) имеется примерно у 2% общего населения США [13].

Некоторые исследования [14], проведенные в последние годы, показывают, что ИКР встречаются чаще среди пациентов с БП, чем у здоровых лиц или больных не БП [15, 16], хотя есть исследование [17], свидетельствующее об обратном. Определение частоты ИКР среди пациентов с БП до начала терапии помогло оценить вклад нейродегенеративных изменений в риск развития ИКР. В первом опубликованном исследовании [18] по оценке пациентов с впервые выявленной БП, не получавших противопаркинсонические препараты, ИКР были выявлены у 18%, что существенно не отличалось от показателей, полученных в общей популяции.

По данным одного из проведенных поперечных исследований БП [19], частота игромании составляла от 1,7 до 7,0%, гиперсексуальности — 3,5% и ониомании — от 0,4 до 3,0% [9]. По результатам многоцентрового исследования DOMINION [19], в которое вошли более 3000 пациентов с БП, получавших медикаментозное лечение, из 46 специализированных центров двигательных расстройств США и Канады, ИКР были выявлены у 13,6% (игромания — у 5,0%, гиперсексуальность — у 3,5%, ониомания — у 5,7%, расстройство пищевого поведения — у 4,3%); 3,9% имели два ИКР или более. Последние исследования [20] показывают, что от ИКР могут страдать до 25% пациентов, получающих минимальные терапевтические дозы дофаминергических препаратов.

Социальные и культуральные факторы могут оказывать влияние на распространенность ИКР при БП, но полученные в этой области данные весьма противоречивы. Так, исследования, проведенные в Азии, показали высокую частоту ИКР в Южной Корее и Малайзии [21], а на Тайване и в Китае были установлены более низкие показатели [22]. Сходные данные были получены в Финляндии, Дании, Бразилии, Индии, Германии, Испании, России, Австралии, Великобритании и Мексике [23—25].

Очень мало сведений имеется о распространенности ДДС. Поперечного исследования до настоящего времени не проводилось, и частота встречаемости феномена остается неуточненной.

Что касается пандинга, то в исследовании, включавшем пациентов с БП, получающих высокую суточную дозу леводопы, у 14% был диагностирован данный феномен. В другой работе [26], напротив, сообщается о более низких показателях — 1,4%. В недавнем исследовании [2], включавшем пациентов с БП, получавших дофаминергическую терапию, было показано, что у 39% больных, не имевших ранее ИКР, они развились в течение 4 лет на фоне проводимой терапии. Среднее время дебюта ИКР составило 23 мес от начала лечения.

По данным А.В. Никитиной и Н.В. Федоровой [6], частота встречаемости ИКР среди пациентов с БП в России составляет 23% без гендерных отличий. Из них на долю ДДС и пандинга пришлось по 36,4%, гиперфагии — 23,6%, гиперсексуальности — 14,5%, геймблинга — 1,8% пациентов. В 18,1% случаев имело место сочетание двух, а в 5,45% — трех видов ИКР.

При интерпретации опубликованных данных важно учитывать, что не существует общепринятых диагностических критериев пандинга, а также некоторых других ИКР (например, гиперсексуальность), чем могут объясняться различия показателей их распространенности. Для получения более подробных и достоверных эпидемиологических данных необходимо проведение проспективных эпидемиологических исследований.

С клинической точки зрения, большой интерес представляют предикторы и модификаторы ИКР при Б.П. Предикторы — прогностические параметры, средства прогнозирования, факторы риска. Модификаторы поведения — это немедикаментозные и медикаментозные методы, любые формы и средства, изменяющие настроение, поведение или психическое состояние личности или группы [27].

Выше уже говорилось о том, что в литературе была отмечена связь между использованием заместительной терапии при БП, особенно дофаминергической, и развитием ИКР. В исследовании DOMINION [34] показано, что ИКР встречались чаще у пациентов, получавших дофа-минергические препараты (17,1%), чем у не принимавших их (6,9%). Применение дофаминергических препаратов приводило к увеличению риска развития ИКР в 2—3,5 раза. Частота встречаемости ИКР была сопоставима среди пациентов, получавших прамипексол и ропинирол, и составила 17,7 и 15,5% соответственно. Использование леводопы, особенно в высоких дозах, и амантадина также повышало риск развития ИКР, но в меньшей степени, чем лечение АДР. Было отмечено [29], что риск развития ИКР повышается также при использовании дофаминергических препаратов при других неврологических расстройствах (например, при синдроме беспокойных ног и фибромиалгии).

D. Payer и соавт. [30] исследовали плотность дофаминовых D₃-рецепторов у пациентов с БП и ИКР по сравнению с больными БП без ИКР и группой контроля с использованием позитронно-эмиссионной томографии (радиолиганд [11C]-(1)-propyl-hexahydro-naphthooxazin (PHNO)). При этом принимали во внимание гипотезу, что чрезмерная активация D₃-дофаминовых рецепторов при заместительной терапии АДР является причиной развития ИКР у пациентов с БП, также основанную на результатах клинических отчетов, в которых прослеживалась связь применения АДР с высоким сродством к D₃ (например, прамипексол) с риском развития ИКР. Однако по результатам проведенного авторами исследования не было получено различий в связывании [11C]-(1)-PHNO в регионах мозга, богатых D₃-рецепторами (черная субстанция, бледный шар) между пациентами с БП и ИКР и другими контрольными группами.

До настоящего времени остается неясным влияние альтернативных лекарственных форм и средств (трансдермальные системы, пролонгированные формы, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы) на развитие ИКР.

К таким предикторам развития ИКР относятся [2] особенности личного или семейного анамнеза в отношении алкоголизма или игромании, а также импульсивных черт характера, молодой возраст, мужской пол, раннее начало БП, нахождение в браке и курение сигарет (рис. 1). Меньшая распространенность ИКР была зарегистрирована у пациентов с БП и деменцией, что, однако, может объясняться назначением более низких доз дофаминергических средств. Факторами риска развития ИКР являются наличие моторных осложнений, употребление кофеина и большой стаж курения [31].

Практически все пациенты с БП принимают противопаркинсонические препараты, но лишь у немногих развиваются ИКР. Этот факт может быть объяснен влиянием генетических факторов, способствующих или, наоборот, препятствующих развитию ИКР. Действительно, предрасположенность к развитию ИКР — это совокупность особенностей со значительным генетическим влиянием, что было показано в семейных и близнецовых исследованиях. Так, с помощью близнецового метода было установлено [32], что роль генетических факторов в риске развития игромании варьирует от 33 до 54%.

Развитие методов молекулярной генетики позволило выявить гены-кандидаты, ответственные за развитие ИКР при БП, кодирующие рецепторы или метаболические ферменты нейромедиаторных путей (табл. 2). Было показано [33], что мутации генов дофамина, норадреналина и серотонина примерно с равной частотой могут выступать в качестве предикторов развития ИКР. Однако известно, что генетические факторы играют роль только в 15—21% случаев развития наследственных форм ИКР.

При игромании было проведено всего одно генетическое исследование, в которое вошли 1312 человек из 894 семей. Не было получено достоверных результатов о роли рассматриваемых однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП). В сравнительном исследовании [34], включавшем 58 пациентов с БП и ИКР, а также 346 больных с БП без ИКР, показана достоверная связь с дофаминовыми рецепторами D3 и 2B субъединицами рецептора глутамата NMDA (grin2b) с развитием ИКР. Последующий анализ позволил выявить дозозависимую ассоциацию с ОНП гена рецептора серотонина 2A (HTR2A) [35]. В отличие от общей популяции не найдено ни одной ассоциации с ОНП рецептора дофамина D2, СО-метилтрансферазы (КОМТ) и переносчика серотонина (SLC64A). Эти результаты подтверждены в независимом исследовании [36], проведенном с участием 41 пациента с БП и ИКР и 48 лиц контрольной группы, но малая выборка не позволила сделать окончательные выводы. Несколько генов моноаминов связаны с ИКР в общей популяции, в то время как при БП связь прослеживается только для генов D3 и GRIN2B. Это явное расхождение, вероятно, связано с воздействием АДР, которые могут вызывать склонность к возникновению ИКР на фоне лечения у пациентов, не имеющих генетической предрасположенности.

В настоящее время в нейроанатомических исследованиях большое место занимают методы прижизненной нейровизуализации (особенно функциональной).

Исследование лиц с импульсивным поведением (из общей популяции) позволило выявить индуцированное амфетамином высвобождение дофамина в полосатом теле[37]. Подобные изменения были также найдены у пациентов с БП, страдающих игроманией. Например, после объявления выигрыша ПЭТ-исследования показывают увеличение уровня дофамина и снижение его переносчика в вентральном стриатуме [38]. В одном из исследований [39] с использованием меченых радиоизотопов, обладающих высоким сродством к экстрастриарным D2/D3-рецепторам ([18F] Fallypride [11C] FLB-457), у больных с БП были получены доказательства роли экстрастриарных регионов в патогенезе ИКР. У пациентов с БП без патологической склонности к азартным играм и с таковой выявлены различия дофаминергической активности в среднем мозге и медиальной префронтальной коре. Таким образом, нарушение активности дофаминовых рецепторов, в том числе снижение концентрации транспортных белков, поддерживает гипотезу, что сама по себе БП может предрасполагать к развитию импульсивного поведения. Исследование, проведенное с помощью ПЭТ [40], показало, что импульсивное поведение вызывает понижение активности медиальной префронтальной коры и задней части поясной извилины. Было также установлено [41], что возникновение ИКР при лечении АДР сопровождается понижением активности вентрального стриатума, орбито-фронтальной коры и передней части поясной извилины [41].

Снижение активности вентрального стриатума у пациентов с БП и ИКР было также подтверждено [42] с помощью функциональной МРТ. Нарушения исполнительной функции и рабочей памяти были связаны с изменениями в дорсолатеральной префронтальной коре. С учетом того, что у пациентов с БП и ИКР значительно уменьшается продолжительность периодов «включения» и «выключения» на фоне приема дофаминергических средств по сравнению с пациентами с БП без ИКР [43], приведенные результаты свидетельствуют о том, что дорсолатеральная кора и вентральная часть полосатого тела могут вызывать дисбаланс в дофаминергической системе у лиц, страдающих БП и ИКР. Это может возникать не только от передозировки АДР, применяемых пациентом с лечебной целью, но и от концентрации эндогенного дофамина в моторной коре и дорсальном отделе полосатого тела пациентов, не получавших лечение.

Известно, что серотонин регулирует проявление сдержанности в поведении, активируя правую нижнюю лобную извилину. Ингибирование обратного захвата нор-адреналина также улучшает торможение и возбуждение в правой нижней лобной извилине [44]. Z. Ye и соавт. [45] исследовали действие ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрам) и норадреналина (атомоксетин) при расстройствах поведения с использованием функциональной МРТ. Было установлено, что атомоксетин усиливает активность в правой нижней лобной извилине в момент стоп-сигнала при выполнении поставленной задачи пропорционально тяжести заболевания по шкале UPDRS. Уменьшение выраженности поведенческих нарушений было связано с повышением активности правой нижней лобной извилины, изменением функционирования фронтостриарных связей и связей между корой и полосатым телом. Эти исследования демонстрируют возможности коррекции ИКР у пациентов с БП без дофаминергических средств.

В дополнение к нейрофизиологическим, нейровизуализационным и биохимическим исследованиям, проводимым на больных, активная работа в рассматриваемой области ведется на животных моделях (грызуны). Было установлено [46], что в патологический процесс при БП вовлечены префронтальная кора, вентральный стриатум и их дофаминергическая иннервация, которые играют важную роль в регуляции поведения со стремлением к вознаграждению и обучении с поощрением. Предполагают, что стриарные нейронные скопления имеют важное значение для формирования поведения, обеспечивая побуждение к действию, хотя их точная роль остается неясной. Некоторые исследования [47] показывают, что стриатум более активен во время сдержанного поведения, чем совершения активных действий, тогда как другие работы большую роль отводят нейронным цепям nucl. аccumbens, которые и побуждают к действию или, напротив, тормозят его. Чтобы узнать, как в nucl. аccumbens кодируется сигнал «ожидание вознаграждения» и торможение поведения у грызунов, выполняющих поставленную задачу, J. Roitman и соавт. [48] зарегистрировали паттерн пиков от нейронов nucl. аccumbens. В этом исследовании крысы были обучены нажимать на рычаг, за что получали гранулы сахарозы. Животные быстро осваивали поставленную задачу. В 25% испытаний предъявление рычага сопровождалось командой на торможение действия, что требовало от крысы удерживать рычаг, и ее успешное выполнение подкреплялось наградой. Наиболее высокая активность в nucl. аccumbens была выявлена у животных, тренированных именно на команду торможения.

Таким образом, вероятно, существуют две популяции нейронов, повышающих общую активность животных. Одна группа отвечает повышением скорости проведения импульсов в начале каждого испытания, с большим ее увеличением у ингибированных животных. Вторая группа реагирует снижением скорости проведения импульсов в начале испытания и меньшим снижением предшествующего ингибирования доминантной поведенческой реакции. Эти две популяции нейронов могут представлять собой различные пути дофаминергических связей через nucl. аccumbens [49]. На рис. 2 показаны основные возбуждающие афферентные пути вентрального таламуса и его модуляции дофамином. Вентральный гиппокампальный афферентный путь, возникающий из подлежащей ткани гиппокампа (англ.: hippocampal input arising from the hippocampal subiculum — HIPP), играет роль в формировании зависимости. Таким образом, эта афферентация должна функционировать для поддержания концентрации внимания на выполняемой задаче вплоть до исключения других конкурирующих стимулов. Однако одна из функций префронтальной коры (англ: prefrontal cortex — PFC) заключается в том, чтобы облегчить гибкость поведения или возможность отступления от неактуальной задачи. Дофаминовая система дифференцирует входы на этих путях: с увеличением выхода дофамина через рецепторы D₁ стимулируется гиппокамп, а через D₂ — префронтальная зона коры головного мозга.

Модель функционирования такой системы предполагает, что, когда задача является полезной для животного, происходит увеличение выброса дофамина, облегчение путей гиппокампа для поддержания фокуса на вознаграждении, не давая префронтальной коре отвлечь внимание от поставленной задачи [50].

В настоящее время сведений, касающихся эффективной коррекции ИКР при БП, недостаточно.

Признавая доминирующую роль АДР в индукции ИКР, как правило, сначала проводится снижение или полная отмена получаемого пациентом АДР. В ряде случаев это позволяет успешно устранить проблему. До конца не ясно, почему некоторые пациенты реагируют на простое снижение дозы, а другим требуется полная отмена препарата. Снижение или отмена АДР могут сопровож-даться ухудшением моторных функций, а в некоторых случаях развитием синдрома отмены АДР. Если нарастает степень выраженности моторных симптомов, необходимо добавить в схему или увеличить дозу препаратов леводопы, ингибиторов КОМТ или МАО-В [51]. При добавлении в схему лечения с целью коррекции моторных симптомов БП новых (ранее не используемых данным пациентом) препаратов следует оценить их риск относительно развития или усугубления имеющихся ИКР. До настоящего времени не найдено доказательств ассоциации ИКР с использованием антихолинергических препаратов и ингибиторов КОМТ. Только в нескольких исследованиях показана связь ингибиторов МАО-В с развитием ИКР [52].

В ряде исследований изучалась роль амантадина в развитии или, наоборот, облегчении симптомов ИКР. В одном из них был установлен положительный эффект амантадина (200 мг/сут) при игромании, но в другом, более масштабном исследовании применение амантадина привело, напротив, к более высокой распространенности ИКР [19].

Хотя некоторые исследователи для коррекции стойких ИКР предлагают использовать нейролептики, нет доказательств, что добавление этих или других психотропных препаратов (антидепрессанты, транквилизаторы, противоэпилептические препараты) без одновременного снижения противопаркинсонических средств является эффективным средством в коррекции ИКР. Считают, что типичные нейролептики не должны использоваться у пациентов с БП, так как их применение приведет к значительному ухудшению двигательной активности. Были попытки использования некоторых атипичных антипсихотических препаратов (например, оланзапин, рисперидон и арипипразол), которые иногда могут применяться при развитии психозов у пациентов с БП, но оказалось, что они также приводят к ухудшению двигательных функций. Применение оланзапина у пациентов с ИКР без БП не оказывает клинического эффекта, а арипипразол даже усугубляет их [53]. Применение кветиапина и клозапина оказывает менее выраженное негативное влияние на моторную функцию пациентов с БП, но доказательства их эффективности для коррекции ИКР ограничены [54]. Таким образом, применение атипичных нейролептиков с целью коррекции ИКР при БП также не рекомендуется.

Примерно у 1/3 пациентов с БП и ИКР снижение дозы или отмена АДР становятся невозможными из-за развития тяжелого синдрома, называемого DAWS (англ.: dopamine agonist withdrawal syndrome). DAWS не реагирует на замещение препаратами леводопы или добавление других лекарственных средств. Симптомы DAWS аналогичны синдрому отмены других психостимуляторов и могут включать в себя беспокойство, панику, социальные фобии, агорафобию, усталость, раздражительность, дисфорию, депрессию, боль, тошноту, рвоту, обильное потоотделение, ортостатическую гипотензию и суицидальные мысли. Эффективного лечения DAWS на сегодняшний день не существует. У многих пациентов симптомы со временем ослабевают, а у других — являются инвалидизирующими и заставляют вернуться к приему АДР, но сохраняя низкие дозы [2].

Потенциальным подходом к лечению ИКР у пациентов с БП является использование методов непрерывного поступления леводопасодержащих препаратов. Чтобы понять, имеет ли значение метод поступления препаратов в организм, необходимы дальнейшие исследования. Имеющиеся данные относительно благоприятного или «ИКР-щадящего» действия непрерывной доставки препарата (такие как трансдермальные пластыри ротиготина, непрерывная подкожная инфузия апоморфина) не систематизированы и нуждаются в дальнейшем исследовании [55]. Переход с одного АДР на другой, в том числе с другими способами доставки, добавляет дополнительные трудности в интерпретации. Новый препарат может быть назначен в более низкой дозе, что способно привести к снижению симптомов ИКР без существенного влияния на моторную функцию. Таким образом, уменьшение ИКР может быть просто следствием меньшей дофаминергической стимуляции, а не изменения режима доставки препарата.

Ротиготин — неэрголиновый, жирорастворимый АДР, применяемый для лечения пациентов с БП в виде трансдермального пластыря, обеспечивает непрерывное поступление лекарственного вещества с линейным профилем абсорбции. Ранее сообщалось [29], что у получавших ротиготин в виде трансдермальных пластырей больных по сравнению с получавшими оральные АДР частота развития ИКР была ниже. Таким образом, некоторые пациенты с целью коррекции ИКР потенциально могут быть переведены на ротиготин без развития синдрома отмены АДР. Однако в одном из последних исследований [56], наоборот, была отмечена высокая (21%) частота ИКР у пациентов, принимающих ротиготин. Поэтому в этой области требуется проведение дальнейших исследований.

Одним из способов непрерывной доставки лекарственного вещества является постоянная подкожная инфузия, в частности апоморфина. В большом ретроспективном многоцентровом исследовании [29], включавшем 82 пациента на постоянной подкожной инфузии апоморфина, длившемся в среднем 19,9±16,3 мес, был лишь 1 (8%) больной, у которого развилось ИКР в виде гиперсексуальности. В другом открытом проспективном исследовании [57] было выявлено 4 новых случая ИКР в группе из 43 пациентов с БП, получавших в течение 6 мес апоморфин подкожно. Однако и в этом случае для подтверждения имеющихся данных необходимо проведение дальнейших масштабных исследований.

Методы функциональной хирургии также могут быть использованы для обеспечения непрерывного энтерального введения специального геля (леводопа+карбидопа). Однако наши знания относительно влияния данного метода на развитие ИКР ограничены. Непрерывное энтеральное введение геля (через предварительно установленный зонд) обеспечивает более стабильные уровни препарата в плазме крови по сравнению с пероральным приемом с уменьшением как дискинезий, так и периодов «выключения». Теоретически, этот метод может быть одной из стратегий при необходимости отмены АДР у пациентов с дискинезиями и ИКР. Однако ограниченный опыт использования данного метода не позволяет пока сделать каких-либо выводов [58]. Недавно были опубликованы результаты открытого исследования [59], в котором установлено уменьшение выраженности ИКР после перевода пациентов с орального приема препаратов на энтеральное введение леводопы. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании [60] с использованием специальной анкеты для выявления ИКР не было диагностировано ни одного случая расстройств поведения (авторы объясняют это коротким периодом наблюдения — всего 3 мес).

Для хирургического лечения БП могут быть использованы следующие методы: нейродеструкция (химическая, криогенная, радиочастотная), нейромодуляция (электростимуляция — ЭС) субталамического ядра (subthalamic nucl. — STN), медиального сегмента бледного шара (globus pallidus internus — GPI), вентрального промежуточного ядра таламуса (ventral intermediate nucl. — VIM) и нейротрансплантация (трансплантация эмбриональной ткани, стволовых клеток). Нейродеструктивные операции для лечения БП в настоящее время не применяются в связи с необратимостью воздействия и возможными осложнениями. Методы нейротрансплантации в клинической практике пока также находятся на стадии исследования.

Основным эффектом от проведения ЭС VIM является только уменьшение выраженности тремора. Однако во многих исследованиях показано, что, несмотря на подавление тремора, повседневная активность пациентов с БП остается на прежнем уровне, и его использование в последние годы сократилось. Мы не нашли данных о связи ЭС VIM с ИКР, поэтому далее не рассматриваем эти методы в рамках настоящего обзора.

Большинство сообщений было сосредоточено на двусторонней ЭС переднего сегмента дорсолатеральной части STN, потому что это позволяет в послеоперационном периоде снижать дозы дофаминергических средств. ЭС STN представляет собой эффективный метод коррекции всех основных двигательных симптомов БП, позволяет снизить их тяжесть вне действия противопаркинсонических средств (период «выключения») на 40—60%. Суточная доза леводопы уменьшается в среднем на 55,9%. Как следствие, дискинезии уменьшаются на 69,1%. Гипокинезия уменьшается параллельно с продолжительностью периодов «выключения» на 68,2%. Поскольку ИКР, как правило, медикаментозного генеза, логичной кажется роль ЭС STN в коррекции ИКР, хотя явных доказательств этого еще не получено [61]. Ранние исследования сообщают о пусковой роли ЭС STN в развитии некоторых поведенческих расстройств (мания, агрессивность, эйфория) [62], но они менее характерны для пациентов с БП в рамках ИКР, поэтому далее не рассматриваются.

В соответствии с последними исследованиями у пациентов с ИКР и БП была выявлена θ- и α-волновая активность на ЭЭГ в вентральной, ассоциативно-лимбической части STN с когерентностью между STN и лобной областью коры кпереди от первичной моторной коры. Это отличает их от пациентов с БП и дискинезиями, у которых подобная волновая активность локализуется в основном в дорсальной части STN с корково-гипоталамической связью, включающей первичную и добавочную моторные корковые области. Это предполагает важную анатомо-функци?