Сосудистые заболевания головного мозга до настоящего времени остаются значимой медико-социальной проблемой во всем мире в связи с высоким уровнем смертности и инвалидизации [1—4]. Актуальность проблемы усугубляется прогрессирующим ростом цереброваскулярной патологии, в том числе инсультов, наблюдающихся в последнее десятилетие [5—8].

Ежегодно в мире от инсульта страдают около 15 млн человек, из них почти 6 млн умирают, а 5 млн становятся инвалидами. Инсульт является ведущей причиной потери трудоспособности после деменции, второй по значимости причиной смертности лиц в возрасте старше 60 лет и пятой — в возрасте от 15 до 59 лет [9].

Заболеваемость инсультом в России составляет 3,48±0,28, смертность — 1,17±0,06 на 1000 населения в год. Нуждаются в посторонней помощи для ухода за собой 31% пациентов, перенесших инсульт, не могут самостоятельно ходить 20% и лишь 8% выживших больных могут вернуться к прежней работе [10].

По данным регистра инсульта, в Ульяновске среднегодовая заболеваемость инсультом составила 2,1 на 1000 жителей в год, смертность — 0,73 на 1000 жителей в год [11].

В связи с этим остро встает вопрос о разработке новых максимально эффективных методов лечения с целью сохранения жизни пациента и улучшения исхода заболевания [1; 6]. Одним из основных направлений терапии ишемического инсульта (ИИ) является терапевтическая реперфузия (тромболизис), однако проведение тромболитической терапии сопряжено с рядом строгих критериев показаний и противопоказаний [10].

По сравнению с реперфузией нейропротективная терапия не имеет подобных ограничений и может применяться во всех периодах инсульта, начиная с первых минут его развития. В настоящее время для лечения ИИ эффективно используются препараты пептидной структуры, сочетающие ноотропный, вазоактивный, нейропротективный эффекты. Одним из пептидных нейропротекторов, широко применяемых при различных неврологических заболеваниях, в том числе в остром и раннем восстановительном периодах ИИ, является препарат кортексин [12—14].

Влияние кортексина на функционально-биохимическое состояние ЦНС осуществляется как за счет восстановления баланса между возбуждающими (аспартат, глутамин, глутаминовая кислота) и тормозными (ГАМК, серин, глицин) аминокислотами-нейромедиаторами, так и в результате влияния содержащихся в препарате минеральных веществ на активность ферментов, регулирующих апоптоз и антиоксидантную систему и функциональное состояние дофаминовых, ацетилхолиновых нейрорецепторов [12].

Аминокислотный спектр пептидов препарата представлен 15 аминокислотами, которые являются L-формами, т. е. левовращающими молекулярными структурами, чем отличаются от аминокислот, синтезированных химическим путем (правовращающих), например семакса. Пространственная организация аминокислот кортексина способствует активному включению их в метаболизм нейронов [12].

Известно, что возможное восстановление когнитивных и двигательных функций в большей степени происходит в остром и раннем восстановительном периодах ИИ. В связи с этим своевременное назначение патогенетически обоснованной терапии будет способствовать уменьшению величины инфаркта мозга, улучшению исхода ИИ, максимальному восстановлению утраченных функций, быстрой и полной реабилитации пациентов [10].

До настоящего времени не проводились исследования, доказывающие преимущество назначения в остром периоде ИИ повторного курса низкодозированной нейропротекции кортексином с оценкой функционального исхода в течение всего раннего восстановительного периода (3-я неделя — 6-й месяц).

В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение эффективности и отсроченных результатов раннего назначения повторного курса низкодозированной нейропротекции кортексином у больных в остром и восстановительном периодах полушарного ИИ.

В исследование были включены 90 пациентов с полушарным ИИ в возрасте от 45 до 79 лет, поступивших в первичное сосудистое отделение в первые 24 ч от начала развития заболевания. Среди них были 47 (52,2%) мужчин в возрасте от 45 до 79 лет (средний возраст — 56,4±11,6 года) и 43 (47,8%) женщины в возрасте от 47 до 79 лет (средний возраст — 59,9±12,6 года). Средний возраст больных составил 61,7±13, 6 года.

В ходе обследования пациентам проводили оценку клинико-неврологического статуса, компьютерную томографию головного мозга в первые 24 ч с момента развития первых симптомов, лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи), электрокардиографию в 12 стандартных отведениях.

Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использовали шкалу тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS), по которой тяжесть инсульта оценивали на основании критериев T. Brott и соавт. [15]. Степень функционального восстановления определяли по модифицированной шкале Рэнкина, индексу Бартел, индексу мобильности Ривермид. Для оценки когнитивных функций применяли краткую шкалу оценки психического статуса MMSE.

Критериями включения являлись: возраст от 30 до 79 лет; диагноз ИИ в каротидной системе, верифицированный в течение 24 ч от начала заболевания.

Критериями исключения являлись: полный регресс неврологической симптоматики на момент включения в исследование; признаки любого внутричерепного кровоизлияния при проведении компьютерной томографии; ИИ в вертебрально-базилярной системе; выраженность неврологического дефицита более 25 баллов по шкале NIHSS на момент включения в исследование; признаки тяжелой сопутствующей патологии; острый инфаркт миокарда; неконтролируемая артериальная гипертензия на момент включения (систолическое артериальной давление выше 180 мм рт.ст. и/или диастолическое выше 110 мм рт.ст.); предшествующая заболеванию терапия нейропротекторами.

Диагностику полушарного ИИ и решение о включении пациента в исследование проводили в соответствии с классификацией TOAST по патогенетическому варианту ИИ.

Больные были рандомизированы методом конвертов на три группы. Больные 1-й группы (30 человек) получали кортексин 10 мг в/м 2 раза в день на фоне базисной терапии, больные 2-й группы (30 человек) получали кортексин 10 мг в/м 2 раза в день на фоне базисной терапии с повторным курсом через 10 дней, больные 3-й группы (группа сравнения) — только базисную терапию.

Обследование пациентов проводилось в течение острого и всего раннего восстановительного периодов ИИ в несколько этапов: при поступлении (скрининг), на 11—13-е сутки (1-й визит), 21—28-е (2-й визит), 35—40-е (3-й визит) и 60—70-е (4-й визит) сутки, а также через 6 мес от начала заболевания (5-й визит).

На протяжении всего исследования оценивалась безопасность препарата по уровню летальности и количеству нежелательных явлений.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 8.0.550. При парном сравнении групп пациентов применялся непараметрический критерий Манна—Уитни U-test и Вилкоксона Signed Ranks Test. Данные представлены в виде медианы и 25—75-перцентилей (Ме [25р; 75]). Порог статистической значимости р на уровне 0,05.

На момент включения в исследование статистически значимых различий степени неврологического дефицита, функционального состояния и тяжести когнитивных нарушений между группами выявлено не было (p>0,05).

Проведен анализ динамики неврологического дефицита, функционального состояния и когнитивных нарушений в трех группах пациентов (см. таблицу).

При изучении показателей по шкале NIHSS выявлена положительная динамика во всех группах, начиная с 1-го визита, однако максимальный регресс неврологической симптоматики наблюдался у пациентов 2-й группы, начиная со 2-го визита (p<0,05). Больные 2-й группы лучше ориентировались в месте, времени, ситуации и собственной личности. У них в большей степени увеличился объем активных движений в паретичных конечностях, уменьшилась выраженность чувствительных расстройств.

Динамика степени тяжести инсульта по шкале NIHSS представлена на рисунке.

Средний балл по шкале NIHSS в 1-й и 3-й группах пациентов с 1-го по 3-й визиты соответствовал средней степени тяжести инсульта по критериям T. Brott и соавт. [15] (5—15 баллов), начиная с 4-го визита — легкой степени тяжести (1—4 балла по T. Broat и соавт.). Во 2-й группе пациентов, получавших усиленный курс кортексина, уже начиная с 3-го визита средний балл по шкале NIHSS соответствовал легкой степени тяжести инсульта (см. рисунок).

Положительная динамика функционального состояния по модифицированной шкале Рэнкина отмечалась во всех группах. Начиная со 2-го визита наблюдалось улучшение состояния до уровня легкого нарушения жизнедеятельности — пациенты могли принимать пищу без посторонней помощи, самостоятельно выполнять гигиенические процедуры, однако не были способны выполнять свои прежние обязанности и/или повседневную работу по дому (уборка квартиры, стирка белья), полноценно участвовать в социальной жизни. При 4-м и 5-м визитах во 2-й группе уровень функционального состояния был достоверно выше, чем в 3-й группе (p<0,05) — большинство больных не были ограничены в повседневной жизни: пациенты могли не только самостоятельно обслуживать себя и полноценно выполнять повседневную работу по дому, но часть из них смогли вернуться к своим профессиональным обязанностям и качественно выполнять их. В 1-й группе статистически значимые различия с 3-й группой отмечались только при 5-м визите (p<0,05).

По индексу Бартел выявлена положительная динамика во всех группах уже при 1-м визите, однако наиболее полное восстановление адаптации в повседневной жизни отмечалось во 2-й группе пациентов начиная с 3-го визита (p<0,05). У большинства больных 2-й группы отмечалось более быстрое восстановление функции самообслуживания: пациенты могли самостоятельно принимать пищу, используя все необходимые столовые предметы; умываться и принимать душ, выполнять мероприятия персональной гигиены; самостоятельно одеваться; передвигаться в пределах квартиры. В 1-й группе пациентов статистически значимые различия с 3-й группой отмечались при 5-м визите (p<0,05).

Оценена динамика адаптации больных к повседневным условиям жизнедеятельности по индексу мобильности Ривермид. У пациентов всех групп отмечалось улучшение двигательных навыков, однако наиболее значимая динамика наблюдалась во 2-й группе во время 1-го визита: большинство пациентов могли самостоятельно стоять без опоры более 10 с. Также в 1-й и 2-й группах при 4-м и 5-м визитах большинство пациентов могли самостоятельно поднимать предметы с пола и выходить за пределы квартиры.

При проведении экспресс-оценки когнитивных функций по шкале MMSE выявлена статистически значимая положительная динамика во всех группах пациентов, начиная с 1-го визита (p<0,05). Наиболее выраженное восстановление когнитивных функций по сравнению с группой, получавшей только базисную терапию, отмечалось во 2-й группе пациентов с 3-го визита, в 1-й группе — начиная с 4-го визита. К окончанию наблюдения во 2-й группе пациентов по шкале MMSE среднее значение составило 28 баллов, что свидетельствовало о значительном улучшении: полностью восстановилась ориентация во времени, месте, пространстве, собственной личности, улучшилась концентрация внимания, пациенты могли пересказать прочитанное и стали точнее выполнять письменные инструкции.

Кроме того, результаты, представленные в табл. 1, были проанализированы также в двух аспектах: сравнение значений, полученных на этапе скрининга, с результатами 5-го визита; оценка изменений между 4-м и 5-м визитами.

Так, при 1-м визите выявлено явное преимущество лечения пациентов с использованием пептидной низкодозированной нейропротекции кортексином. Например, индекс Бартел вырос в 1-й и 2-й группах на 67 и 68 баллов, а в группе сравнения лишь на 60,4 балла; по шкале MMSE в группах с применением кортексина сумма баллов увеличилась на 6,5 и 6,7, а в группе сравнения — на 4,4.

При анализе динамики между 70-м и 180-м днями исследования выявлено преимущество 2 курсов терапии кортексином на примере шкалы MMSE, так как у пациентов 2-й группы этот показатель возрос на 1,0 балла, а в других группах на 0,5 (3-я группа) и 0,6 балла (1-я группа), что в целом соответствует известным результатам [16].

Полученные результаты доказывают эффективность применения кортексина в остром периоде И.И. Об этом свидетельствуют более быстрый и полный регресс неврологического дефицита, функциональных и когнитивных нарушений у пациентов 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й группой.

Однако, наилучший эффект от проведенной терапии наблюдался все же в группе пациентов, получавших двойной курс кортексина.

Данное исследование показало, что назначение в остром периоде полушарного ИИ курса низкодозированной нейропротекции препаратом в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней с повторным аналогичным курсом через 10 дней приводит к более полному по сравнению с 1-й и 3-й группами регрессу неврологического дефицита в течение острого и всего раннего восстановительного периодов ИИ, начиная с 11—13-го дня заболевания.

Функция самообслуживания пациентов, получавших 2 курса кортексина, восстанавливалась быстрее, чем у пациентов двух других групп по всем шкалам начиная с 21—28-го дня от начала заболевания. Восстановление когнитивных функций и социальной активности у пациентов 2-й группы, получавших 2 курса кортексина, было более быстрым и эффективным по сравнению с другими группами, начиная с 35—40-го дня от начала заболевания, причем статистически значимые отличия также отмечались на 60—70-й день и через 6 мес от начала заболевания.

Подобный результат, вероятно, связан с тем, что кортексин повышает эффективность энергетического метаболизма нейронов, улучшает внутриклеточный синтез белков, регулирует процессы метаболизма нейромедиаторов и перекисного окисления липидов в коре головного мозга, стабилизирует мозговой кровоток, препятствует образованию избыточного числа свободных радикалов и ослабляет нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот [12].

Пролонгированный эффект низкодозированной нейропротекции кортексином, сохраняющийся на протяжении 6 месяцев, можно объяснить с точки зрения теории «пептидного каскада». Каждый пептид имеет спектр биологической активности, определяемый его непосредственным действием и его способностью индуцировать выход эндогенных регуляторов, в том числе и других регуляторных пептидов. В свою очередь каждый из них также может служить индуктором выхода следующей группы пептидов и др., благодаря чему формируется сложный каскадный процесс, определяющий длительный физиологический эффект короткоживущих пептидов [17, 18].

В ходе исследования кортексин показал высокую безопасность применения: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не зафиксировано ни одного летального исхода, непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных и электрофизиологических показателей. Следует отметить, что на фоне выраженного антиастенического действия кортексина не отмечено побочных эффектов его применения в виде усиления раздражительности, эпизодов психомоторного возбуждения, нарушений сна. Комплаентность к проводимой терапии у вошедших в исследование пациентов составила 100%.

Таким образом, полученные результаты позволяют рекомендовать цитопротекцию кортексином внутримышечно в дозе 10 мг 2 раза в сутки (утром и днем) в течение 10 дней, с повторным аналогичным курсом через 10 дней после первого в составе комплексной терапии в остром периоде полушарного ИИ.