Глютеновая мигрень

Целиакия — хроническое аутоиммунное генетическое заболевание, которое характеризуется иммунным ответом на потребляемый в пищу глютен, содержащийся в зернах пшеницы, ржи, ячменя, в результате чего развиваются воспаление, атрофия ворсинок и гиперплазия крипт в тонком кишечнике [1]. Частыми проявлениями классической формы целиакии являются диарея, боль в животе, потеря массы тела, общая слабость. Только у 30% взрослых встречается классическая форма целиакии, у остальных 70% наблюдается атипичная форма, для которой характерны разнообразные экстраинтестинальные проявления. Раньше целиакию считали исключительно глютеновой энтеропатией, однако сейчас имеется все больше данных о мультисистемном характере заболевания. Неврологическими проявлениями целиакии являются атаксия, полинейропатия, деменция, миопатия, эпилепсия и мигрень [2, 3].

Мигрень — одна из наиболее распространенных форм первичной головной боли, встречается у 15—18% женщин и 6% мужчин в общей популяции. Почти 90% пациентов с мигренью имеют выраженные ограничения повседневной активности как в выполнении домашней работы, так и в социальной сфере. Затраты, связанные с мигренью, в РФ достигают около 1 трлн руб/год, большая часть — непрямые [4]. Распространенность мигрени среди детей и подростков с целиакией достигает 18,6% (в общей популяции — у мальчиков 4%, у девочек 6,4%) [5, 6]. Согласно результатам исследования F. Morello и соавт. [7], в подобных случаях чаще наблюдалась мигрень с аурой, половых различий не было. Описана больная [7] с целиакией, мигренью и транзиторной корковой слепотой, у которой на фоне 5 лет аглютеновой диеты мигренозные приступы исчезли. По данным однофотонной эмиссионной томографии, у пациентов с целиакией и мигренью, не получавших аглютеновую диету, выявлялись изменения регионарного церебрального кровотока в виде локальной корковой гипоперфузии [8]. В 2008 г. в Турции была предпринята попытка оценить распространенность целиакии среди детей с мигренью [9]. Пациентам было проведено определение IgA к тканевой трансглютаминазе (тТГ). Больным, у которых имелся положительный результат теста, проводили биопсию слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Высокие титры антител к тТГ были отмечены у 5,5% больных из группы мигрени и 0,6% — из контрольной группы, однако целиакия выявилась только у 1,4% пациентов с мигренью. Учитывая, что у больных с мигренью достоверно чаще наблюдался высокий титр антител к тТГ, это было расценено как следствие ассоциации мигрени с целиакией. В Иране подобное исследование позволило выявить 2% больных целиакией среди всех детей с мигренью [10]. В ходе проведенного в США исследования [11] была установлена высокая распространенность мигрени у взрослых пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, глютеновой чувствительностью и целиакией, однако не была дана подробная характеристика синдрома мигрени у больных целиакией. Одновременно был предложен термин «генетически сенситивная нервная система», в соответствии с которым высказано предположение о том, что мигрень, синдром раздраженного кишечника и целиакия — заболевания-модели этого состояния [12]. В 2012 г. был описан случай мигрени, явившейся дебютом целиакии [13]. Также приведено описание [14] пациента с сочетанием целиакии, мигрени и наличием кальцификатов в головном мозге.

Одной из наиболее распространенных теорий патогенеза мигрени является серотонинергическая, однако в последнее время накоплена значительная информация о связи между заболеваниями желудочно-кишечного тракта и нарушениями обмена серотонина. В секреторных гранулах энтерохромаффинных клеток кишечника находится 95% всего серотонина организма [15]. Эти клетки треугольной формы происходят из мультипотентных клеток кишечника около основания крипт и мигрируют к верхушке ворсинок. Атрофия ворсинок и гиперплазия крипт при целиакии ассоциированы с увеличением числа энтерохромаффинных клеток, содержащих серотонин, количество которого увеличено в слизистой и плазме. При соблюдении аглютеновой диеты содержание серотонина уменьшается. У нелеченных диетой больных целиакией уменьшается также количество транспортера серотонина. Тромбоциты активно захватывают серотонин у транспортера, число мест прикрепления транспортера серотонина на мембранах тромбоцитов снижено [16].

Имеются данные, что IgA-антитела пациентов с целиакией напрямую реагируют со структурами сосудов головного мозга. Более того, продемонстрировано, что активация иммунного процесса как в образце биопсии кишки, так и клетках периферической крови у пациентов с типичной формой целиакии приводит к выраженному хроническому высвобождению различных цитокинов и других молекул с вазоактивным действием, таких как γ-интерферон и интерлейкины 2, 4 и 10 [17]. Аутоиммунный ответ на тТГ в эндотелии сосудов головного мозга может быть одним из возможных механизмов развития приступа мигрени при целиакии. Нормализация содержания антител к тТГ у пациентов с мигренью через 6 мес лечения свидетельствует, что аглютеновая диета может уменьшать симптомы мигрени в результате супрессии аутоиммунных и воспалительных процессов. Имеется ассоциация между целиакией и мигренью в результате нарушения тонуса стенки артерий твердой мозговой оболочки. Именно это лежит в основе патофизиологии мигрени, особенно с аурой. Известно, что феномен ауры четко связан со снижением регионарного коркового кровотока и обусловлен ишемией вследствие церебрального вазоспазма [18].

Диетотерапия часто недооценивается в качестве профилактического лечения мигрени. Сыр, шоколад, цитрусовые, хот-доги, жирная пища, избыток кофеина, алкогольные напитки, особенно красное вино и пиво, продукты с содержанием глютамата и аспартама являются триггерами мигрени [19]. В эти продукты входят такие химические вещества, как тирамин, фенилэтиламин, гистамин, нитриты и сульфиты. Известно, что диетические триггеры мигрени влияют на одну из фаз мигренозного приступа и высвобождение серотонина и норадреналина (что приводит к вазоконстрикции и последующей вазодилатации) или напрямую стимулируют тригеминальные ганглии, ствол мозга, корковые нейроны.

Цель исследования — изучение распространенности мигрени среди больных целиакией, клинических особенностей синдрома «глютеновой мигрени» и оценка эффективности аглютеновой диеты в ее лечении.

Из 389 пациентов с учетом гендерного соотношения при целиакии выбрали 200 больных, составивших основную группу с целиакией, находившихся на амбулаторном лечении в 2005—2013 гг., 30% мужчин и 70% женщин [2, 20, 21]. Эти больные были выбраны путем рандомизации с помощью функции «случайная подвыборка» программы SPSS 17.0.

На основании клинических данных, пациенты основной группы были разделены на две подгруппы — с типичной — 127 (63,5%) пациентов и атипичной — 73 (36,5%) пациента на основании формами целиакии. Такое распределение по формам соответствует данным ряда авторов [2, 20, 21]. Распределение мужчин и женщин основной группы по форме целиакии не отличалось.

Группу сравнения составили 100 больных с рефлюкс-эзофагитом без целиакии, что было подтверждено с помощью гистологического исследования биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки. Группа сравнения была уравновешена относительно основной группы по полу и возрасту с помощью метода «копия—пара». Доли мужчин и женщин (30 и 70%) не отличались в сравниваемых группах.

Средний возраст в основной группе — 50,5 (39,0; 64,0) года, в группе сравнения — 51,5 (40,5; 63,0) года (р=0,732). Сравнение распределения частот наблюдений в сравниваемых группах в зависимости от возраста не имело статистической значимости: критерий χ² с поправкой правдоподобия составил 0,425; df=2; р=0,809.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше с целиакией, подтвержденной положительными тестами на IgA-, IgG-антитела к глиадину, тТГ, деамидированному пептиду глиадина, гистологическим исследованием биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки, не соблюдающие аглютеновую диету, подписавшие форму информированного согласия. Критерии исключения: возраст моложе 18 лет, перенесенные черепно-мозговая травма, транзиторная ишемическая атака или инсульт, операции на голове и шее, опухоли головного мозга, хроническая боль в шейном отделе позвоночника, сахарный диабет, патология щитовидной железы, наличие злокачественных новообразований, когнитивные расстройства, затрудняющие заполнение анкеты исследования, алкогольная и кофеиновая зависимости.

Диагноз мигрени у пациентов обеих групп был поставлен на основании критериев Международного общества головной боли второго пересмотра — IHS-II [22]. После установления диагноза мигрени пациентам обеих групп был выдан для заполнения в течение 3 мес дневник головной боли, где отражались интенсивность (по визуальной аналоговой шкале, ВАШ), продолжительность (ч), частота (дни в месяц) мигренозных приступов, локализация боли, наличие сопутствующих симптомов (тошнота, рвота, фото- и фонофобия), наличие и тип ауры [23, 24]. Через 3 мес заполнения дневника больные с целиакией и мигренью переводились на аглютеновую диету на 6 мес, в течение которых продолжали заполнять дневник головной боли. Во время визитов оценивали комплаенс больного к диете. Отсутствие комплаенса предполагали при наличии положительного теста на антитела к тТГ за 6 мес соблюдения диеты и/или при информации о ее нарушении.

Статистическую обработку осуществляли с помощью специализированного пакета прикладных программ SPSS 17.0. Для описательной статистики рассчитывали средние значения (Ме — медиана) в виде Mе (Q25; Q75), где Q25 и Q75 — нижний и верхний квартили, и относительные показатели (Р, в %) в виде Р±m, где m — ошибка относительного показателя, при нулевой частоте изучаемого показателя — в виде Р (нижний уровень; верхний уровень 95% доверительного интервала на основе точного метода Клоппера—Пирсона). Определение соответствия типа распределения признаку нормальности осуществляли с помощью критериев Шапиро—Уилса и Колмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса.

В случаях сравнения групп по значениям отдельных признаков при несвязанных выборках для сравнения качественных данных использовали критерий χ² Пирсона или точный тест Фишера (для четырехпольных таблиц), для количественных данных — U-тест Манна—Уитни. Непараметрические методы применяли из-за ограничений использования их параметрических аналогов. Критический порог статистической значимости определяли на уровне р≤0,05. Для учета эффекта множественных сравнений использовали поправку Бонферрони.

Мигрень была диагностирована у 97 (48,5%) пациентов основной группы с целиакией (см. таблицу) и у 11 (11%) — из группы сравнения без целиакии (p<0,001). Не отмечалось разницы по полу и возрасту. В основной группе мигрень встречалась в 4 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,001), при этом статистически значимое преобладание отмечалось во всех возрастных подгруппах.

В основной группе доля мужчин с мигренью была выше, чем женщин (р=0,001) — 66,7 и 40,7% соответственно, в группе сравнения соотношение долей мужчин и женщин с мигренью статистически значимо не различалось. Как у мужчин, так и у женщин с целиакией мигрень регистрировалась чаще (р<0,001).

Длительность мигрени при типичной форме целиакии составила 24 (14,5; 32) года, при атипичной — 6 (1; 23,5) лет (р<0,001). В основной группе частота приступов мигрени в 1 мес была в 2,5 раза выше, чем в группе сравнения — 5 и 2 приступов в 1 мес соответственно (р=0,004). Частые приступы (5—14 в 1 мес) у больных с целиакией отмечались в 5 раз чаще: 48,5% в основной группе и 9,1% в группе сравнения (р=0,021). В обеих группах частота приступов мигрени в 1 мес в зависимости от пола статистически значимо не различалась (р>0,05).

У больных с целиакией отмечался более поздний дебют мигрени, в среднем на 6 лет. В основной группе средний возраст начала мигрени составил 24 (18; 32) года, в группе сравнения — 18 (15; 21) лет (р=0,004). По возрасту начала мигрени статистически значимые различия в зависимости от пола отсутствовали (р=0,182).

В основной группе и группе сравнения частота мигрени с аурой статистически значимо не различалась (р>0,05), 21,6 и 18,2% соответственно, и была близка среднепопуляционному уровню — 20%, гендерные различия также отсутствовали (р>0,05). Распределение пациентов обеих групп по наличию ауры в зависимости от возраста не имело статистически значимых различий: доля мигрени с аурой в возрасте менее 40 лет составляла 20,7% в основной группе и 50% в группе сравнения (р=0,406), в возрасте 40—59 лет — 36,6 и 33,35% соответственно (р=1,000).

Мигрень преобладала у пациентов с целиакией независимо от семейного положения, исключая группу вдов и вдовцов: доля мигрени у не состоящих в браке составляла 58,3% в основной группе, в группе сравнения больных с мигренью не было (р=0,019); у состоящих в браке — 53,3 и 10,2% соответственно (р<0,001); у находящихся в разводе — 33,3 и 4,3% соответственно (р=0,007) и у вдов и вдовцов — 47,8 и 33,3% (р=0,489).

По локализации головной боли (лоб, висок, надбровье, глаз, темя, затылок), а также ее латерализации, характеру приступа (пульсирующая, распирающая, ломящая, стягивающая, давящая), наличию сопутствующих симптомов при приступе мигрени, его предвестников и постдромы статистически значимых различий между группами выявлено не было (р>0,05).

Пациенты основной группы и группы сравнения значимо различались по типу мигрени в зависимости от возраста: в возрасте от 18 до 49 лет в основной группе она была у 47,4% и в группе сравнения — у 36,4% (р<0,05), мигрень пожилых в возрасте старше 50 лет — у 38,1 и 9,1% соответственно (р<0,05). Таким образом, мигрень наблюдалась у больных целиакией в возрасте старше 50 лет более чем в 4 раза чаще, чем в группе сравнения. Пациенты обеих групп статистически значимо различались по продолжительности и интенсивности приступов мигрени: средняя продолжительность в основной группе составляла 8 ч, в группе сравнения — 16 ч (р<0,05), средняя интенсивность приступов по ВАШ — 55 и 81% соответственно (р<0,05).

Для 83 из 97 пациентов основной группы с мигренью была предложена аглютеновая диета как способ лечения приступов мигрени (для 14 пациентов такой подход был неприменим, так как мигрень у них была только в анамнезе), в результате 58 (69,9%) из них придерживались диеты; 7,2% — от нее отказались; 22,9% — ее нарушали. У 16 из 58 больных основной группы с мигренью, использовавших диету, наблюдалось отсутствие приступов мигрени.

Таким образом, у пациентов с целиакией мигрень встречалась значительно чаще, чем в группе сравнения. Нами выявлены следующие клинические особенности мигренозных приступов у пациентов с целиакией.

1. У ½ больных приступы глютеновой мигрени были частыми (в среднем 5 приступов в 1 мес).

2. Средняя продолжительность приступов у больных целиакией была короче, чем в группе сравнения, — 8 ч.

3. Большинство приступов имело умеренную интенсивность, средняя интенсивность по ВАШ составила 55%.

4. Глютеновая мигрень одинаково часто встречалась как при типичной, так и атипичной формах целиакии.

5. У пациентов с целиакией отмечался более поздний дебют мигренозных атак.

6. Часто встречалась мигрень пожилых в возрасте старше 50 лет.

7. Глютеновая мигрень чаще наблюдалась у мужчин.

8. На фоне аглютеновой диеты у ¼ пациентов с целиакией наблюдалось исчезновение приступов мигрени на диете, у 38 — уменьшение интенсивности и/или частоты приступов.

Исследование показало четкую ассоциацию мигрени и целиакии и то, что аглютеновая диета приводит к исчезновению или уменьшению симптомов мигрени. Полученные результаты свидетельствуют о роли пищевого глютена в развитии синдрома вторичной мигрени. Практикующим врачам необходимо помнить, что одним из экстраинтестинальных проявлений целиакии может быть мигрень. Пациентам с мигренью рекомендованы исследования на антитела к тТГ и деамидированным пептидам. Длительную медикаментозную профилактическую терапию мигрени необходимо начинать только в случае исключения вызывающих головную боль триггерных факторов, включая диетические. Аглютеновая диета должна быть терапией первой линии в группе пациентов с глютеновой мигренью.