Мигрень — распространенное заболевание, характеризующееся приступами сильной головной боли с тошнотой, рвотой, гиперсенситивностью к звукам, свету и запахам, в 25% случаев сопровождающееся развитием неврологической симптоматики в период ауры [1—4]. ВОЗ относит мигрень к наиболее распространенным хроническим заболеваниям нервной системы [5]. При наличии семейного анамнеза риск заболеть значительно возрастает [6, 7]. Генетические и эпидемиологические исследования свидетельствуют, что мигрень без (МБА) и с аурой (МА) наследуется по-разному [8]. Риск развития МБА среди родственников первой линии пробанда с МБА повышен в 1,9 раза, МА — в 1,4 раза. В то же время у родственников первой линии пробанда с МА почти в 4 раза повышен риск развития МА и очень низок риск заболевания МБА. Близнецовый метод исследования позволил выявить для мигрени большую конкордантность среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными [9, 10]. Больший риск наследования мигрени отмечается у родственников пациентов с ранним началом мигрени и тяжелым течением приступов [11—13].
Подходы для идентификации генов мигрени. Идентификация генов, ответственных за развитие мигрени, является весьма сложной задачей, поскольку наследование заболевания описывается многофакторной моделью, в которой множество причинных генов взаимодействует с многочисленными внешними факторами [14—18]. Для идентификации принято несколько подходов. Наиболее успешный — выявление генных мутаций при семейной гемиплегической мигрени (СГМ). Для этого используют технику позиционного клонирования и метод анализа мутаций, в ходе которых тестируются несколько сотен или тысяч генетических маркеров в геноме и определяются области в хромосомах, с которыми прослеживается связь с данным заболеванием. Эта стратегия основывается на предположении о том, что редкие моногенные варианты мигрени имеют схожие гены и генетически связанные с общими типами мигрени патофизиологические механизмы [19—21]. Вторым подходом является наиболее часто применяющийся в сибс-парах анализ связи, при котором исследуются участки хромосом больных братьев и сестер, что повышает вероятность обнаружения дефектного гена по сравнению со случайным выявлением. Этот метод часто применяется в случай-контроль-ассоциированных исследованиях одиночного нуклеотидного полиморфизма в изучаемых генах одной области хромосомы. Идентификация одиночного нуклеотидного полиморфизма может свидетельствовать о повышенной восприимчивости к болезни. Третий подход — целенаправленное изучение предполагаемых генов. Его перспективным продолжением является возможность тестирования геномной ассоциации путем сканирования тысяч нуклеозидных полиморфизмов в большой и клинически гомогенной популяции. Дальнейший этап предполагает углубленный анализ полученных результатов [22—24].
Семейная гемиплегическая мигрень. Наиболее изученными являются мутации в ответственных за СГМ генах редкого аутосомно-доминантного подтипа МА. СГМ может быть как семейной, так и спорадической, 2/3 приступов протекают без гемипареза. Также известно, что типичная мигрень с аурой не имеет моторного компонента [25, 26]. Проведенное в Дании эпидемиологическое исследование [27] показало, что распространенность спорадической формы СГМ (возможно, это пациенты с мутацией СГМ de novo или те, у которых один из родителей является асимптомным носителем мутации гена СГМ) — 2 на 100 000 человек, а семейной — 3 на 100 000.
Клинически СГМ делится на две подгруппы. В первую из них входят больные с изолированной СГМ, во вторую — с мигренозными приступами с гемиплегией и другими неврологическими симптомами, например хронической мозжечковой атаксией. Частота приступов низкая: в среднем три в год (однако возможны варианты), их частота и степень тяжести снижаются с возрастом. Головная боль может быть би- или уни-, ипси- или контрлатеральной [28].
В ходе исследований были обнаружены три гена СГМ. Ген CACNA1A, ассоциированный с СГМ 1-го типа, расположен на 19-й хромосоме (19p13) и определяет состояние Сav2.1 — субъединицы P/Q-подтипа кальциевых каналов пресинаптических мембран нейронов, расположенных в коре головного мозга, а также стволе, в том числе тригеминоваскулярной системе. В норме при деполяризации мембраны пресинаптического нейрона происходит открытие кальциевых каналов, и ионы кальция из межклеточного вещества попадают внутрь клетки, вызывая выброс нейромедиатора в синаптическую щель. Нарушение структуры Сav2.1 субъединицы P/Q-подтипа кальциевых каналов приводит к тому, что они становятся проницаемыми для ионов кальция, и усиливает нейротрансмиссию. У трансгенных мышей, несущих ген CACNA1A человека, в структурах головного мозга выявлялось увеличение выброса глутамата, основного активирующего нейротрансмиттера, и снижение порога возникновения распространяющейся корковой депрессии — ключевого механизма мигренозной ауры. Мутации в гене CACNA1A встречаются наиболее часто. Не существует прямой корреляции между гено- и фенотипическими проявлениями. Разные мутации гена CACNA1A приводят к развитию самого широкого спектра клинических проявлений, основными из которых являются приступы гемиплегической мигрени, мозжечковая атаксия и эпилепсия. Эпилептические приступы могут возникать как во время тяжелой атаки СГМ, так и независимо от нее. Фенотип носителей мутации S218L может быть ассоциирован с повышенной чувствительностью головного мозга к внешним воздействиям [29].
Второй ген, ATP1A2, ассоциированный с СГМ 2-го типа, расположен на хромосоме 1q21−23. Его дефект вызывает мутацию α-2-субъединицы Na/K-помпы нейронов, приводящую к нарушению ее функции с изменением обратного захвата нейротрансмиттеров из синаптической щели, что в свою очередь ведет к гипервозбудимости нейронов. Наиболее частым фенотипическим проявлением мутаций в гене ATP1A2 являются мигренозные приступы, более редкими — мозжечковая атаксия, доброкачественные семейные инфантильные судороги, альтернирующая гемиплегия детского возраста, эпилепсия, задержка умственного развития [30].
Третий ген, SCN1A, ассоциированный с СГМ 3-го типа, расположен на хромосоме 2q24 и кодирует α-1-субъединицу потенциалзависимых Nа-каналов нейронов. Миссенс-мутация в этом гене, Gln1489Lys, приводит к более быстрому восстановлению после деполяризации натриевых каналов, ответственных за генерирование и проведение потенциала действия, что также нарушает нейрональную возбудимость. Фенотип при наличии более 100 миссенс-мутаций в гене SCN1A проявляется генерализованной эпилепсией с фебрильными судорогами и тяжелой миоклонус-эпилепсией раннего возраста [31].
Имеется информация о роли новых генов-кандидатов. Мутация в гене SLC1A3, ответственном за глиальный глутаматный транспортер EAAT1, удаляющий глутамат из синаптической щели, обнаружена у пациента с эпилептическими приступами, гемиплегией и эпизодической атаксией. Гомозиготная делеция в гене SLC4A4, содержащем котранспортер NBCe1 бикарбонат натрия, оказалась связанной с СГМ у 2 сестер, страдающих также почечным тубулярным ацидозом и зрительными нарушениями. Гены SLC1A3 и SLC4A4 могут быть четвертым и пятым генами, причастными к развитию СГМ [32]. То, что заболевание не во всех семьях с СГМ связано с одиним из трех известных генов, позволяет предполагать существование дополнительных генов данного вида мигрени. Клинические различия между тремя типами СГМ нечеткие, хотя для пациентов с СГМ 1-го типа более характерны мозжечковая атаксия и мигренозные приступы, индуцированные травмой. Все типы СГМ связаны с эпилепсией, для всех характерны мигренозные приступы, заканчивающиеся коматозным состоянием (у 1/3 пациентов с СГМ 1-го типа и 15% — с СГМ 2-го типа) [33].
Синдром мигрени при целиакии. Серотонинергическая система выполняет ингибирующую функцию в головном мозге и играет ключевую роль в патогенезе мигрени. При мигрени изменяется уровень серотонина в крови: в межприступном периоде он ниже, а во время приступа — выше, чем у здоровых. Во время приступа снижается концентрация серотонина в тромбоцитах, при этом его распад ускоряется [34, 35]. Одним из связанных с нарушением обмена серотонина заболеваний является целиакия (нетропическая спру, целиакия-спру, глютеинчувствительная или глютеновая энтеропатия, идиопатическая стеаторея, болезнь Ги—Гертнера—Гейберна, интестинальный инфантилизм, чревная болезнь, непереносимость злаковых) — хроническое полисиндромное заболевание с иммуноопосредованным повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, вызванным употреблением в пищу пшеничного глютена и/или родственных белков овса, ржи и ячменя, развивающееся у генетически предрасположенных людей [36]. Целиакия — одно из самых распространенных генетических заболеваний, поражающее от 0,5 до 2,0% европейской популяции, высокая распространенность также отмечена в Южной Америке и США. Сравнительно недавно ее считали редкой болезнью, выявляя первоначально лишь у детей. Активная скрининговая стратегия с применением серологических тестов и морфологического исследования в группах повышенного риска (родственники больных целиакией и ассоциированными с целиакией заболеваниями и внекишечными проявлениями) позволила чаще выявлять целиакию у взрослых [37]. Этиологическим фактором развития болезни является глютен — белок эндосперма зерна злаковых культур (рожь, пшеница, ячмень, овес). Целиакия относится к заболеваниям с генетической предрасположенностью и аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью. Гены, ответственные за непереносимость глютена, локализованы на 5-й и 11-й хромосомах. Заболевание развивается у 10% родственников первой степени родства больных целиакией и 70% однояйцевых близнецов.
Заболевание обычно начинается в детском возрасте 4—6 мес: в период включения в рацион питания продуктов, содержащих глютен. Между введением глютенсодержащей пищи и появлением клинических признаков болезни проходит от 4 до 8 мес, но в течение длительного времени болезнь может протекать без четких клинических проявлений. Второй пик заболеваемости приходится на 2—3-е десятилетие жизни, страдают преимущественно женщины. В возрасте 50 лет и старше целиакия возникает сравнительно редко, у таких больных преобладает бессимптомное течение [36]. Различают пять клинических форм целиакии: классическая, атипичная, бессимптомная, латентная и потенциальная. Типичная (классическая) форма целиакии характеризуется развернутой глютенчувствительной энтеропатией, классическими признаками мальабсорбции: тошнота, рвота, сильные боли в животе различной локализации, поносы (реже запоры), метеоризм, вздутие живота, снижение аппетита, потеря веса, гепатостеатоз, ангулярный (В-авитаминоз) и рецидивирующий афтозный стоматит, глоссит, деформация пальцев в виде «барабанных палочек», койлонихия (вогнутость ногтей), низкорослость. Атипичная форма — глютенчувствительная энтеропатия с внекишечными проявлениями. Бессимптомная форма целиакии — глютенчувствительная энтеропатия, выявленная серологическим скринингом у бессимптомных больных или в популяции с высоким риском заболевания. Латентная форма характерна для лиц, страдавших целиакией с детства, но в дальнейшем, при соблюдении безглютеновой диеты, с нормализацией слизистой оболочки тонкой кишки, а затем ее атрофией, несмотря на диету и лечение. Особенностью является волнообразное течение с возможностью перехода к классической форме. Потенциальная форма выявляется у людей, генетически предрасположенных к целиакии, с 50% вероятностью развития болезни. Пациенты с типичной формой составляют только малую часть из общего числа больных целиакией. По частоте заболеваемости преобладает атипичная форма с поражением многих систем и органов.
К неврологическим проявлениям целиакии относятся полинейропатия, мозжечковая атаксия, мигрень, эпилепсия, миопатия, синдром беспокойных ног, фибромиалгия [38, 39]. Нами мигренозная головная боль диагностирована у 40% пациентов с целиакией. Мигрень с аурой у пациентов с целиакией наблюдалась в 2 раза реже, чем у пациентов с рефлюкс-эзофагитом без целиакии [40]. При наличии целиакии приступы мигрени были более частыми, чем у пациентов без нее. Возможно, в патогенезе мигрени лежит снижение уровня серотонина в плазме крови, что наблюдается при обоих состояниях. Целиакию следует рассматривать как фактор риска развития мигрени, поэтому ее необходимо диагностировать в случаях мигрени даже без наличия гастроинтестинальных симптомов [41]. Диагностика целиакии включает определение антител к тканевой трансглютаминазе и деамидированным пептидам, а также гистологическое исследование биоптата двенадцатиперстной кишки. Аглютеновая диета является немедикаментозным видом терапии у пациентов с целиакией и мигренью. Раннее выявление целиакии позволяет предотвратить развитие мигренозной головной боли [42—45].
Мигрень при артериопатиях. Важный аспект генетики мигрени — изучение наследственных цереброваскулярных заболеваний, одним из проявлений которых она является (особенно — МА). К ним относятся артериальная диссекция, ишемический инсульт и кардиоваскулярные заболевания. Предполагается, что мигрень и инсульт запускаются локальной гипоперфузией, с этим же механизмом связаны сосудистые поражения мозга у пациентов с наследственной или приобретенной системной сосудистой патологией. У лиц с определенными мутациями генов мигрени инсульты протекают с большей зоной повреждения вследствие ишемической деполяризации. Механизмы, лежащие в основе связи мигрени и артериопатий, до конца не ясны, но фактор, предрасполагающий к транзиторным ишемическим атакам или гипоперфузии, лежит в основе каскада событий, приводящих в кульминации к мигренозному приступу. Экспериментальные исследования выявили фокальную транзиторную гипоперфузию (ишемия без инфаркта), служащую триггером распространяющейся корковой депрессии [46, 47]. МА и МБА связаны с заболеваниями малых сосудов, к которым относятся церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (синдром CADASIL), ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией (RVCL), наследственная системная ангиопатия (HAS), митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS). Идентификация этих генов представляется сложной задачей в силу задействованности множества генов, в основном с низкой пенетрантностью, обусловливающих восприимчивость к заболеванию [48].
Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) — редкое системное неамилоидное неатеросклеротическое заболевание сосудов, связанное с мутацией в гене Notch3 на хромосоме 19p13.2-p13.1. Является наиболее распространенной моногенной причиной наследственного инсульта и сосудистой деменции во взрослом возрасте [49]. МА, как правило, — первое проявление CADASIL [50, 51]. Зрительные и сенсорные ауры наиболее часто проявляются при CADASIL, хотя 50% пациентов также отмечают атипичные приступы с базилярной, гемиплегической или длительной аурой. Продукт гена Notch3 — трансмембранный белок, участвующий в передаче сигналов, контролирующих клетки в процессе развития. Нейровизуализационные методики помогают выявить диффузные изменения субкортикального белого вещества, преимущественно в затылочной перивентрикулярной области, переднем отделе височной доли, наружной капсуле. Известно, что мутации гена Notch3 проявляются внеклеточным накоплением в гладких мышцах вещества, подобного ростовому фактору эпидермиса. Осмофильные гранулы можно обнаружить при помощи электронной микроскопии в коже, мышцах, периферических нервах. Изменения МРТ и электронной микроскопии выявляются и у асимптомных носителей патологического гена. Генетическое тестирование наиболее распространенных мутаций на экзонах 3, 4, 11 и 18 выявляет положительные результаты у 80% пациентов [52].
Митохондриальные болезни и мигрень. Вероятную роль дефекта митохондрий в патогенезе мигрени интенсивно изучают с момента описания синдрома MELAS. Приступы мигрени отмечают 73% пациентов с MELAS (мутация A3243G). Его клиническую картину составляют выраженная мигренозная головная боль с рвотой, инсульты молодого возраста, эпилептические приступы и сосудистая деменция. Родственники по материнской линии пациентов с MELAS часто страдают головной болью. Другие митохондриальные заболевания также сопровождаются мигренозной головной болью. Миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами (MERRF) включает прогрессирующую миоклоническую эпилепсию, атаксию, полимиоклонус, головную боль (часто мигренозного характера) [53]. Болезнь Лебера характеризуется постепенной билатеральной потерей зрения, иногда с экстрапирамидной патологией или дизавтономией. Описана высокая распространенность случаев мигрени в семьях пациентов с болезнью Лебера с мутацией Т14484С в митохондриальной ДНК. Мигрень также часто встречается при синдроме нейропатии, атаксии и пигментного ретинита (NARP-синдром)[54].
Ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией (синдром RVCL) — нейроваскулярный синдром, характеризующийся сосудистой ретинопатией, когнитивными нарушениями, депрессией, мигренозными приступами (как правило, без ауры), очаговыми неврологическими нарушениями, в поздней стадии характерными контрастчувствительными внутримозговыми очагами. Также описаны поражение почек и печени, синдром Рейно, желудочно-кишечные кровотечения. Эти разные по фенотипу заболевания имеют в основе патологию гена TREX1 на хромосоме 3p21.1-p21.3 [55].
Наследственная системная ангиопатия (HAS) манифестирует с церебральных кальцификатов, ретино-, прогрессирующей нефро- и гепатопатии. На МРТ выявляется лейкоареоз вследствие поражения малых сосудов головного мозга. Заболевание начинается с нарушения зрения, мигренозной головной боли, кожной сыпи, припадков, парезов и когнитивных нарушений. На поздних стадиях выявляются печеночная и почечная недостаточность, хроническая анемия [56].
Было описано аутосомно-доминантное заболевание с мутациями в гене коллагена IV типа, COL4A1 на хромосоме 13q34 [57]. Коллаген IV типа относится к нефибриллярному коллагену, представленному в базальной мембране. Кроме мигренозной головной боли, описаны такие фенотипы, как перинатальные геморрагические инсульты с порэнцефалией, заболевания мелких сосудов головного мозга с геморрагическими инсультами у взрослых, наследственная ангио-, нефропатия, аневризмы и мышечные крампи. У пациентов с геморрагическими инсультами отмечаются извитость артериол сетчатки, катаракта, глаукома и дисгенезия переднего отрезка глаза. Единичные или повторные внутримозговые геморрагии возникают у взрослых старше 50 лет, не страдающих артериальной гипертензией. Эти геморрагии возникают спонтанно либо вследствие травмы или приема антикоагулянтов. Инсульты часто возникают в дебюте заболевания, в среднем в 36 лет. На МРТ имеются также другие признаки болезни малых сосудов: лейкоареоз, субкортикальные инфаркты, микрокровоизлияния [58].
Таким образом, мигрень является синдромом многих генетических заболеваний. Более глубокое их изучение позволяет более точно понять генетическую природу мигрени: необходимо тщательно собирать семейный анамнез. Наследственная мигрень считается моделью для изучения механизмов запуска патологического процесса. Одним из факторов развития мигренозной головной боли является целиакия.