Мышечная дистония — клинически и генетически гетерогенное двигательное расстройство, проявляющееся повторяющимися насильственными мышечными сокращениями, вовлекающими один или более участков тела и часто приводящее к формированию патологических поз [1]. Цервикальная дистония (ЦД) — наиболее часто встречающаяся форма фокальной дистонии, характеризуется устойчивыми насильственными сокращениями мышц шеи c болезненными и инвалидизирующими спазмами и патологическими позами головы [2]. Распространенность Ц.Д. в Европе оценивается как 5,7 (5,1—6,3) случаев на 100 000 населения [3]. Большинство Ц.Д. представлены ротационным тортиколлисом и латероколлисом [4]. Согласно современной классификации, ЦД может быть первичной (идиопатическая) или вторичной [5]. При первичной ЦД дистонические спазмы мышц шеи являются единственным клиническим симптомом заболевания с отсутствием идентифицируемых экзогенных причин и/или других заболеваний.

Ботулинический токсин типа, А (БТА) — нейротоксин, продуцируемый анаэробной бактерией Clostridium botulinum, используется в качестве метода выбора при лечении ЦД [6]. В настоящее время существуют несколько коммерчески доступных препаратов БТА: abobotulinumtoxin A (диспорт), onabotulinumtoxin A (ботокс) и incobotulinumtoxin A (ксеомин). Согласно результатам исследований ботулинотерапии ЦД, соответствующих требованиям качественной клинической практики, эффективность и безопасность БТА широко признана [5]. В то же время оценка эффективности терапии БТА, главным образом с помощью валидизированных шкал (TWSTRS и Tsui), не отражает ситуацию в повседневной практике. Часто схемы введения препарата определяются врачом индивидуально для конкретного пациента. Кроме того, отсутствуют стандарты введения БТА при различных фенотипах ЦД с учетом первичных и вторичных компонентов дистонического синдрома, а исследований, отражающих безопасность и эффективность БТА в практике невролога, до настоящего времени не проводилось. Последнее определяет необходимость описания фенотипов ЦД с учетом удовлетворенности пациента и разработкой четкого определения ответа на лечение БТА для терапии ЦД.

В 2008 г. с целью достижения консенсуса в дефиниции «ответа» на инъекции БТА была проведена конференция с участием неврологов Франции, Германии, Италии, России, Испании, Таиланда и Великобритании, специализирующихся в лечении дистонии. Группа экспертов определила наиболее характерные доминирующие и вторичные компоненты подтипов ЦД и предложила новую многофакторную оценку ответа, основанную на характеристиках эффективности и переносимости терапии, а также общего улучшения состояния пациента. Результаты применения данной дефиниции ответа на лечение БТА в международном многоцентровом наблюдательном исследовании ЦД на пике эффекта после одного курса инъекций в условиях повседневной практики были опубликованы в 2012 г. [7]. Дополнительно в международном исследовании были проанализированы прогностические факторы эффекта. Цель исследования — анализа результатов лечения пациентов российской популяции с ЦД в рамках международного наблюдательного исследования.

В международное многоцентровое неинтервенционное проспективное исследование включались пациенты 18 лет и старше, страдающие идиопатической ЦД, с тяжестью по шкале TWSTRS ≥15 баллов и более чем 12-недельным интервалом от момента последней инъекции БТА или ботулинического токсина типа В-БТВ (для России только БТА). Для создания однородной группы пациенты со вторичной ЦД из исследования были исключены.

При наборе пациентов исследователи должны были не выбирать, а последовательно включать в исследование всех, приходящих на консультацию по поводу лечения Ц.Д. Пациенты получали один цикл инъекций. Назначение БТА проводили в соответствии с общепринятой клинической практикой, и исследователи были свободны в выборе мышц-мишеней, препарата БТА, дозы, количества точек и объема препарата в точку введения. Сопутствующая терапия разрешалась на протяжении всего периода исследования.

Состояние пациентов оценивали во время визита включения (визит 1; нед 0), визита последующего наблюдения (визит 2; 3—6-я неделя после инъекции) и визита окончания исследования (визит 3; 12—16-я неделя после инъекции). В оценку эффективности входили клинический осмотр, показатели ЦД по шкале TWSTRS, оценка тремора по шкале Tsui, оценка общего клинического улучшения (CGI — Clinical Global Improvement) исследователем и пациентом (визит 2). Первичной конечной точкой исследования было определение процентной доли пациентов, ответивших на терапию после 1-го цикла инъекций БТА. Эффект определяли, используя гипотезу многофакторной дефиниции ответа. Пациентов классифицировали как респондеров, если они соответствовали всем критериям: 1) выраженность эффекта: улучшение на ≥25% по шкале тяжести ЦД TWSTRS при визите 2 (пик—эффект) или визите 3 (если не был выполнен визит 2) в сравнении с визитом 1 [8]; 2) длительность эффекта: ≥12-недельный интервал между инъекцией БТА и днем, когда пациент сообщал о клиническом снижении эффекта, предполагающем необходимость повторного курса лечения [9]; 3) хорошая переносимость лечения: отсутствие связанных с лечением тяжелых нежелательных явлений (НЯ) в период исследования; 4) значимое улучшение (балл равен +2) или очень значимое улучшение (балл равен +3), по мнению пациента, при 2 или 3-м визитах по шкале CGI.

Вторичные конечные точки включали уменьшение количества баллов по шкале TWSTRS и ее подшкалам (тяжесть, инвалидизация, боль); оценку изменения степени выраженности тремора (шкала Tsui).

В период исследования регистрировали НЯ, которые, по мнению врача, были связаны с исследуемым препаратом (заполнялась специальная форма для сообщения о спонтанном НЯ, которая направлялась в отдел безопасности компании—производителя БТА). Во время визитов 2 и 3 документировали частоту и интенсивность дисфонии, дисфагии, слабости мышц шеи и др.

В России в 4 центрах были включены и завершили участие в исследовании 60 пациентов, получившие лечение БТА и составившие популяцию для оценки эффективности и безопасности терапии. Большинство из них (63,3%) были женщины в возрасте 41—60 лет, из них работающие — 58,3%, пенсионеры — 18,3%. Практически все— 93,3% пациенты были правшами (табл. 1).

У всех наблюдавшихся пациентов, за исключением одного, отмечалась спорадическая ЦД, у 54 — фокальный фенотип, у 1 — мультифокальная дистония, у 4 — сегментарная, и у 1 — генерализованная Ц.Д. Почти у половины больных длительность ЦД колебалась от 1 до 5 лет. Преобладающим компонентом ЦД была ротация (у 70% пациентов), вторичными компонентами — подъем плеча и тремор, среднее число вторичных компонентов составило 2,0 на одного пациента. Связи между длительностью ЦД и локализацией дистонии установлено не было.

Большинство пациентов (78,3%) ранее получали инъекции БТА, у 21,7% больных лечение БТА проводилось впервые. Диспорт применялся чаще, чем ботокс и ксеомин (83,0; 10,6 и 6,4% соответственно). Период с момента 1-й инъекции в среднем составил 30 мес, последней — 4,5 мес. Предшествующее и сопутствующее лечение происходило с применением бензодиазепинов. На момент включения в исследование сопутствующую терапию принимали 58,3% пациентов, 3 больным была выполнена хирургическая операция.

Согласно локальной клинической практике, пациенты получили инъекции трех препаратов — диспорт был назначен 90,0% пациентов, ксеомин — 6,7% и ботокс — 3,3%. Дозы препаратов в среднем составили: диспорт — 500 ЕД, ботокс — 200 ЕД, ксеомин — 100 ЕД. В 90% случаев дозы диспорта были < 1000 ЕД, ботокса и ксеомина — <300 Е.Д. Среднее число инъецированных мышц составило — 4. Наиболее часто БТА вводили в ременную мышцу головы, кивательную и трапециевидную мышцы. Электромиографию (ЭМГ) использовали для введения БТА по крайней мере в одну мышцу в 5% случаев.

У большинства пациентов, участвовавших в исследовании, ответ на терапию соответствовал трем из четырех критериев: пациенты с улучшением ≥25% по шкале TWSTRS при визите 2 (пик эффекта) составили 88,3%. Большая часть (81,6%) больных и (81,7%) врачей оценили эффективность терапии по шкале CGI как «значимое улучшение» или «очень значимое улучшение». Критерий длительности эффекта был достигнут в 50% случаев. Терапия БТА характеризовалась хорошей переносимостью (отсутствие тяжелых НЯ, связанных с лечением) у 98,3% больных. В целом 40% пациентов соответствовали всем критериям оценки «ответа» на лечение БТА.

Без учета критерия длительности эффекта доля пациентов, ответивших на терапию в соответствии со шкалами TWSTRS, CGI и переносимостью лечения, в российской группе составила — 78,3%. Из 33,3% больных с исходным тремором на момент включения в исследование у 23,3% к моменту визита 2 тремор отсутствовал, а один пациент без тремора на визите включения отметил его на визите 3. Анализ критериев ответа у больных с разными вариантами ЦД не выявил статистически значимых различий, однако эффект чаще отмечался в случаях с латероколлисом (64,7%), чем с ротацией (31,1%), с исходным тремором (45,2%), чем при его отсутствии (37,5%), и у больных, не получавших сопутствующей терапии на момент включения в исследование (44,2%), по сравнению с пациентами, получавшими сопутствующую терапию (37,1%) (табл. 2).

У наблюдавшихся больных российской популяции НЯ, связанные с лечением, были зарегистрированы в 16,6% случаев с преобладанием дисфагии (9,3%). Слабость мышц шеи тяжелой степени выраженности отмечалась только у 1 больного после введения 100 ЕД ксеомина.

Представлены результаты анализа российской группы пациентов неинтервенционного исследования, проведенного с 19 февраля 2009 г. по 12 февраля 2010 г. В международное исследование были включены 404 пациента из 38 центров в 9 странах (Австралия, Бельгия, Чехия, Франция, Германия, Голландия, Португалия, Великобритания и Россия), участие в исследовании завершили 379 (93,8%) пациентов. Результаты анализа российской популяции в целом согласуются с данными международного исследования: большинство пациентов были женщины среднего возраста, что соответствует демографическим данным типичной популяции пациентов с ЦД [10], длительность заболевания более 1 года отмечалась у 91,7% больных в российской популяции и у 90,9% в общей; почти все пациенты страдали спорадической ЦД с преобладанием фокального фенотипа (98,3% в российской популяции и 94,8% в популяции исследования); большинство пациентов ранее получали лечение БТА (78,3 и 84,9% соответственно). Более чем у половины из них предшествующая терапия ЦД была представлена бензодиазепинами. У 21,7% пациентов российской группы лечение БТА проводилось впервые по сравнению с 15,1% в международной группе.

Согласно локальной клинической практике при визите включения как в российской группе пациентов, так и в общей популяции диспорт был назначен большинству наблюдаемых пациентов — 90 и 69% соответственно, ботокс — 3,3 и 28,2% и ксеомин — 6,7 и 3,2% (вследствие малочисленности пациентов, получивших ботокс и ксеомин, данные результаты трудно интерпретировать). Средняя доза препарата диспорт составила 500 ЕД как в российской так и в международной популяции. Средние дозы препаратов ботокс и ксеомин в российской популяции составили — 200 и 100 ЕД соответственно, в общей популяции 160 и 200 ЕД соответственно. В 90% случаев дозы диспорта были <1000 ЕД, ботокса и ксеомина — <300 Е.Д. Среднее число инъецированных мышц в российской и международной популяции было одинаковым — 4. ЭМГ в международной группе больных использовали для введения БТА по крайней мере в одну мышцу в 46,0% случаев, в российской — только в 5% (низкий процент использования миографии в российской группе пациентов можно отнести к отсутствию возмещения дополнительных расходов).

У большинства пациентов, участвовавших в исследовании, ответ на терапию соответствовал трем из четырех критериев: хорошая переносимость лечения, выраженность эффекта и общее клиническое улучшение. Критерий длительности эффекта был достигнут в 50,2% случаев — в российской популяции и в 49,3% — в общей группе больных, включенных в многоцентровое исследование. В целом 40,2% пациентов российской популяции соответствовали всем критериям оценки ответа на лечение БТА и 28,6% — в общей группе больных. Последнее показывает существенное преимущество в достижении основной цели исследования у большего числа пациентов российской популяции. Анализ критериев ответа у пациентов как российской, так и общей популяции с разными подгруппами ЦД, не выявил статистически значимых различий, однако эффект чаще отмечался в случаях с латероколлисом, чем с ротацией, и у больных, не получавших сопутствующей терапии на момент включения в исследование, чем у пациентов, получавших сопутствующую терапию.

Полученные результаты БТА подтверждают его роль в качестве метода лечения симптомов Ц.Д. Отмечалось заметное улучшение состояния пациентов по шкале TWSTRS, а также уменьшение тремора по шкале Tsui. Терапия БТА характеризовалась хорошей переносимостью с небольшим числом тяжелых Н.Я. Наблюдавшиеся Н.Я. соответствовали известному профилю безопасности БТА [5].

Главной целью исследования являлось определение частоты достижения ответа на терапию БТА после одного курса инъекций, проведенного в условиях реальной повседневной практики, используя многомерную дефиницию, разработанную группой неврологов-экспертов. Как правило, в клинических исследованиях используют одну первичную или комбинированную конечную точку [4, 5]. Следовательно, достижение одновременно четырех конечных точек в многомерном определении ответа, предложенном в данном исследовании, являлось достаточно сложной задачей. Ответ на лечение был достигнут почти у трети из 404 пациентов, принимавших участие в международном исследовании, и более чем у трети больных в российской популяции — 24 (40%) из 60. Несмотря на высокие показатели эффективности инъекций БТА, положительную оценку самими пациентами проведенного лечения и низкую частоту тяжелых НЯ, число больных с длительностью эффекта более 12 нед было относительно невысоким, что отличается от опубликованных ранее результатов контролируемых исследований диспорта и ботокса [11, 12].

Анализ полученных данных относительно длительности эффекта, основанных на однократном сообщении пациентов о клинически значимом уменьшении лечебного эффекта и необходимости повторной инъекции, позволяет предположить, что последовательная оценка ослабления длительности эффекта по шкале CGI является более приемлемой, т. е. следует принимать во внимание разницу в восприятии и ожиданиях результатов лечения врачом и пациентом. Убывание эффекта — процесс постепенный, и при завышенных ожиданиях пациентов сообщение о быстром его наступлении может быть связано с субъективным восприятием своего состояния и влиять на результаты исследования. В то же время, если учитывать только три критерия, исключая критерий длительности эффекта, то измерение его величины, удовлетворенность пациентов и профиль безопасности, согласно практике, продемонстрировали хороший клинический ответ на терапию БТА.

Таким образом, исследование, в котором использовались многофакторные критерии ответа на лечение и полученные результаты, указывают на высокую клиническую значимость предложенного подхода к оценке терапии БТА в реальной практике врача, подтверждают ценность лечения БТА с целью коррекции симптомов ЦД и определяют возможные прогностические факторы эффективности лечения, требующие подтверждения в дальнейших исследованиях.