Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — ведущая причина смерти не только в Российской Федерации, но и многих странах мира [1]. По прогнозу экспертов ВОЗ, к 2020 г. депрессивные расстройства и сердечно-сосудистая патология займут первые места среди причин инвалидизации населения [2]. Сочетание данных нозологических форм является прогностически неблагоприятным [3], поэтому в настоящее время ведется поиск причин, лежащих в основе коморбидности ИБС и депрессии. Единой точки зрения по этому вопросу не существует, обсуждается роль различных факторов, лежащих в основе и ИБС, и депрессии, в частности роль холестерина липопротеинов, компонентов тромбоцитарного звена, серотонина, провоспалительных факторов [4].

Дислипидемия является общеизвестным фактором риска ИБС. В то же время обсуждается значимость общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов разной плотности для развития депрессии. В определенный период времени были актуальны исследования по негативному влиянию гиполипидемической терапии на аффективный статус [5]. В дальнейшем было высказано предположение, что не низкий, а, напротив, высокий уровень холестерина может поддерживать депрессивные расстройства, характеризуясь резистентностью к антидепрессивной терапии, склонностью к рецидивам и сочетанием с тревогой [6].

Отдельного внимания заслуживает такой фактор риска ИБС, как нарушение системы гемостаза. С точки зрения коморбидности с депрессией, особенно актуальна роль тромбоцитов, которые содержат серотонин, участвующий в процессах тромбообразования. Большая депрессия ассоциируется с дисфункцией серотонинергической нейротрансмиссии, при этом серотонин и серотониновые рецепторы вовлечены в биологическую базу депрессивных нарушений [7]. Однако полученные в научных исследованиях результаты о cодержании серотонина в крови при депрессивных расстройствах достаточно противоречивы. Ряд исследователей [8] сообщали о снижении уровня серотонина тромбоцитов у лиц с депрессией по сравнению со здоровыми лицами. Некоторые авторы [9], напротив, обнаружили повышенное содержание серотонина у депрессивных пациентов или не выявили достоверных различий [10]. В то же время в ряде работ показано, что серотонин опосредованно способствует пролиферации эндотелиоцитов, возможно, через серотониновые 5-НТ2A-рецепторы [11] и с участием этих же рецепторов может вызывать вазоконстрикцию [12]. В результате сходства физиологических и биохимических свойств 5-НТ2A-рецепторов тромбоцитов и рецепторов серотонинергических нейронов тромбоциты являются периферической моделью нейрональных синапсов мозга [13]. При этом изменения в 5-НТ2А-рецепторном аппарате могут опосредовать атерогенные и протромботические механизмы на периферии [14].

Для оценки тромбообразования широко используется изучение спонтанной и индуцированной тромбоцитарной агрегации, в том числе у больных, страдающих депрессивными расстройствами. Однако обращает на себя внимание противоречивость результатов, полученных разными авторами. В единичных исследованиях получены данные об усилении индуцированной агрегации тромбоцитов у депрессивных лиц по сравнению с контролем [15].

Одним из важных возможных аспектов коморбидности ИБС и депрессии считается иммунное воспаление. Существует цитокиновая гипотеза [16], в основе которой лежит предположение, что депрессия может возникать вследствие секреции провоспалительных цитокинов, ассоциированных с активацией иммунной системы. Популярной версией этой гипотезы стала идея о развитии цитокиновой активации непосредственно в мозге: иммунное воздействие на периферии вызывает синтез или появление цитокинов и их рецепторов в паренхиме мозга, что может приводить к хроническому локальному воспалительному процессу в областях мозга, ответственных за депрессивные симптомы [17]. При этом преимущественно обсуждается участие монокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Цитокиновая теория депрессии имеет точки соприкосновения с серотониновой: некоторые инфекции могут индуцировать депрессию вследствие снижения уровня триптофана — предшественника серотонина. Вирусные инфекции способствуют тому, что интерлейкин-2, интерфероны γ и α индуцируют активацию фермента индоламин-2,3-диоксигеназы, который разрушает триптофан [18].

Цель настоящей работы — изучение содержания холестерина липопротеинов, серотонина тромбоцитов и плазмы крови, агрегационной способности тромбоцитов, а также активности провоспалительных маркеров у больных ИБС с коморбидными депрессивными расстройствами и без нарушений настроения.

Были обследованы 76 больных ИБС, 53 мужчины и 23 женщины в возрасте от 35 до 75 лет (средний — 62,57±0,75 года). Все они страдали хронической ИБС: стенокардией напряжения I—III функциональных классов и/или постинфарктным кардиосклерозом. Пациенты на начальном этапе исследования тестировались с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии [19]. На основании этих результатов больным, у которых была выявлена клиническая или субклиническая депрессия, проводилось клинико-психологическое обследование с использованием шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D-17) [20]: в исследование включались пациенты, набравшие 18 баллов и более.

Диагноз депрессивного расстройства устанавливался по критериям МКБ-10.

В исследование не включались пациенты с нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью II—IV функционального класса, нарушением мозгового кровообращения в прошлом, инфарктом миокарда, перенесенным менее чем за 6 мес до начала исследования, и другими тяжелыми соматическими заболеваниями. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

По результатам обследования больные ИБС были разделены на две группы: 14 пациентов с ИБС и коморбидными депрессивными расстройствами (больные с депрессивным эпизодом легкой степени (F32.0) и рекуррентным депрессивным расстройством легкой степени (F33.0)) составили первую группу, а 62 пациента с ИБС без аффективных расстройств — вторую группу. Клиническая характеристика этих групп больных представлена в табл. 1. Пациенты были сопоставимы по основным демографическим и клиническим признакам. Больные ИБС с коморбидной депрессией в достоверно меньшем проценте случаев принимали дезагреганты и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Взятие образцов крови проводилось из локтевой вены утром, с 8.00 до 11.00 натощак, после 14-часового голода. Лабораторное обследование включало в себя определение показателей липидного спектра: концентрации ОХС, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — после осаждения из сыворотки липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) — определяли ферментативным методом на автоанализаторе ФП-901 (Россия). Фракции ЛПНП и ЛПОНП определяли на основании расчетных формул; ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α сыворотки — методом мультиплексного анализа белков на приборе BioPlex («BioRad», США) с использованием соответствующих коммерческих тест-систем («BioRad», США); серотонина тромбоцитов и плазмы крови — методом твердофазного конкурентного иммуноферментного анализа на микропланшетах с использованием коммерческих наборов Labor Diagnostika Nord (Германия), анализаторе Uniplan (Россия). Также у всех больных исследовалась индуцированная агрегация тромбоцитов (степень, время и скорость АДФ-индуцированной агрегации) по методу светорассеивания [21] c использованием фотооптического анализатора агрегации тромбоцитов (агрегометр) АР 2110 (SOLAR, Беларусь). В качестве индуктора использовали АДФ («Технология-стандарт», Россия) в концентрациях 0,6, 1,25, 2,5 и 5 мкг/мл.

При анализе липидного профиля различий между группами больных не было выявлено. При этом показатели липидного спектра в обеих группах были повышены, так как не соответствовали рекомендуемым для этой когорты пациентов величинам. Соответствующие данные представлены в табл. 2.

Корреляционный анализ параметров липидного спектра и показатель HAM-D-17 показал, что холестерин ЛПОНП прямо связан с тяжестью депрессии (r=0,4; p=0,04).

Содержание серотонина тромбоцитов было высоким в группе больных ИБС с сопутствующими депрессивными расстройствами, но в силу большой вариабельности результатов по сравнению с пациентами без депрессии достоверных различий выявить не удалось. Показатели серотонина плазмы также достоверно не различались. Эти данные представлены в табл. 3.

Больные ИБС с коморбидной депрессией были дополнительно разделены на две подгруппы — пациенты с низким и высоким содержанием серотонина тромбоцитов (<215 нг/10⁹ и ≥215 нг/10⁹). В дальнейшем группы сравнивались по показателям липидного спектра, и было установлено достоверное различие по уровню общего холестерина — в группе больных с высоким содержанием серотонина тромбоцитов уровень общего холестерина был выше: 5,4±0,1 и 4,6±0,3 ммоль/л соответственно (р=0,03).

Выявлена тенденция к более низкой степени агрегации тромбоцитов у больных ИБС с коморбидной депрессией по сравнению с группой ИБС без нарушений настроения. При анализе времени и скорости агрегации тромбоцитов установлено, что эти показатели достоверно не различаются. Соответствующие данные представлены в табл. 4.

При изучении содержания провоспалительных цитокинов (табл. 5) было установлено, что у больных ИБС с депрессией был достоверно выше уровень ИЛ-6 и ФНО-α по сравнению с пациентами с ИБС без депрессии (р<0,05).

Результаты проведенного исследования показали отсутствие достоверной статистической разницы между показателями липидного спектра у больных ИБС и пациентов с ИБС с коморбидными депрессивными расстройствами. При этом обращает на себя внимание то, что показатели холестерина ЛПНП во всех группах выше целевых значений для пациентов, перенесших инфаркт миокарда [22]. Результаты корреляционного анализа параметров липидного спектра и показателей HAM-D-17 подтверждают прямую связь холестерина ЛПОНП с тяжестью депрессивных проявлений. Холестерин входит в нейрональный фосфолипидный слой мембран, влияя на текучесть последних [23]. Избыток холестерина может изменять структуру и функцию связанных c мембраной белков и рецепторов, снижая текучесть нейрональной мембраны [24]. G. Papakostas и соавт. [25] предположили, что в условиях гиперхолестеринемии уменьшается транспорт серотонина и/или ухудшается чувствительность серотониновых рецепторов. Они сделали это предположение на основании результатов исследований влияния гиперхолестеринемии на тонус периферических сосудов посредством серотонина. В экспериментальных работах с моделями на животных было показано, что в условиях гиперхолестеринемии ухудшается серотонинопосредованная дилатация коронарных артерий [26]. Следовательно, можно предполагать, что гиперхолестеринемия негативно влияет на функцию рецепторов серотонина в ЦНС, также как и в периферических сосудах.

Тромбоциты, содержащие серотонин, также вовлечены в развитие атеросклероза [27], активированные тромбоциты высвобождают серотонин, способствующий вазоконстрикции. Показано, что серотонин выступает в качестве фактора роста, стимулируя митогенез и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток [28]. Поэтому нами была предпринята попытка изучения влияния уровня серотонина тромбоцитов и плазмы крови, а также функциональной активности тромбоцитов на коморбидность ИБС и депрессивных нарушений.

Установлено, что уровень серотонина тромбоцитов у всех больных ИБС, вне зависимости от наличия или отсутствия депрессии, значительно варьировал и достоверно не различался в обследованных группах. Работ по изучению содержания серотонина тромбоцитов у лиц с аффективными расстройствами довольно много, но их результаты весьма противоречивы. Существует немало работ, в которых показано, что низкий уровень серотонина тромбоцитов ассоциируется с суицидальными намерениями у лиц с депрессией [29]. В то же время известно, что невысокая концентрация серотонина тромбоцитов, выявленная у депрессивных больных, может быть связана с нарушением работы серотонинового транспортера — низким обратным захватом серотонина тромбоцитами [30]. Высокий уровень серотонина тромбоцитов у больных ИБС по сравнению с лицами без ИБС был выявлен в ряде работ [31]. Исследований, в которых изучалось содержание серотонина тромбоцитов у больных ИБС с коморбидными аффективными нарушениями, было крайне мало. Одно из них [15] касалось лиц с недавно перенесенным инфарктом миокарда и этим, вероятно, можно объяснить гиперсеротонинемию у этой категории больных. Второе исследование, выполненное в США в период с 2000 по 2002 г. — Heart and Soul Study [32], проводилось с участием лиц с хронической ИБС. Результаты, полученные в рамках этого исследования, также свидетельствуют в пользу повышенного уровня серотонина у лиц с ИБС и сопутствующей депрессией по сравнению с группой контроля. Полученные в этом исследовании данные, касающиеся серотонина, достаточно близки к нашим результатам. Известно, что на значение серотонина могут оказывать влияние самые разные факторы: возраст — есть данные, что серотонин может снижаться с возрастом [33], пол — у женщин серотонин несколько выше [34], время суток [35], сезонность, предшествующая терапия, стресс, коморбидный диагноз, фаза менструального цикла у женщин [36]. В нашем исследовании участвовали лица преимущественно пожилого возраста, преобладали мужчины, взятие крови проводилось в разное время года, за исключением лета, в утренние часы. Женщины, участвующие в нашем исследовании, находились в менопаузе. Возможно, на уровень серотонина может оказывать влияние терапия сердечно-сосудистыми препаратами, в частности дезагрегантами и статинами. В ходе проведенного исследования было установлено, что у больных ИБС с коморбидными аффективными нарушениями с высоким содержанием серотонина тромбоцитов ОХС был выше, чем у лиц из той же когорты, но с низким содержанием серотонина. В дальнейшем это может сказаться на наших больных. Так, в работе K. Vikenes и соавт. [31] с помощью анализа Каплан—Мейера было выявлено, что у больных ИБС с высоким уровнем серотонина тромбоцитов прогноз в плане сердечно-сосудистых катастроф достоверно хуже.

Результаты настоящего исследования показали, что степень, скорость и время АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у лиц с ИБС в сочетании с депрессивными нарушениями были меньше, чем у больных ИБС без депрессивных расстройств, но достоверно не различались. И если уменьшение времени агрегации у больных в основной группе соотносится с исследуемой гипотезой о более быстром тромбообразовании у этой категории пациентов, то уменьшение более важных показателей — степени и скорости агрегации — этому постулату не соответствует.

В литературе по этому вопросу обращает на себя внимание противоречивость результатов, полученных различными исследователями. Так, по данным обзора R. Von Kanel [37], изучившего 11 исследований за период с 1983 по 2003 г., в 9 из этих работ тромбоцитарная агрегация с АДФ в качестве индуктора у больных ИБС с депрессией была снижена или не изменена. В исследовании D. Nugent и соавт. [38] в качестве индуктора тромбоцитарной агрегации также использовали АДФ в разных концентрациях. Результаты показали, что в группе больных с депрессией показатели агрегации были достоверно ниже, чем в группе здоровых. Авторы предположили существование в сыворотке депрессивных пациентов фактора, тормозящего агрегацию на уровне активации протеинкиназы С. В качестве такого агента рассматривался [39] α1-ацид-гликопротеин — острофазовый белок, который ингибирует агрегацию, индуцированную АДФ. Это предположение имеет право на существование, поскольку хорошо известна цитокиновая или воспалительная теория депрессии и в ряде исследований было показано преобладание провоспалительных цитокинов у больных с депрессивными нарушениями [40]. Также обсуждается возможное влияние на показатели агрегации уровня липопротеинов. В частности, есть работы [41], в которых выявлено, что ЛПНП в физиологической концентрации усиливают серотонининдуцированную агрегацию у человека. Некоторые авторы сообщают об уменьшении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на фоне лечения статинами [42], а также, возможно, и другими препаратами, такими как β-блокаторы [43]. В нашем исследовании уровень липидов у пациентов был различным и большинство получали указанные выше препараты. Еще одним возможным фактором, влияющим на агрегацию, может выступать изменяющийся уровень серотонина тромбоцитов. Снижение серотонина плазмы, а значит и изменение серотонина тромбоцитов у здоровых весной и осенью может быть признаком предрасположенности к депрессии в это время года [44]. Уровень серотонина в свою очередь может быть связан с особенностями функционирования 5НТ2А-рецепторов тромбоцитов. Ряд авторов [45] полагают, что 5НТ2А-рецепторы тромбоцитов у больных депрессией функционально субнормальны в активной фазе болезни и этим также можно объяснить снижение агрегационной способности тромбоцитов у больных с ИБС и аффективными расстройствами.

В ходе исследования было установлено, что содержание ИЛ-6 и ФНО-α достоверно выше у больных ИБС с сопутствующими депрессивными расстройствами, чем без аффективных нарушений. Несмотря на то что идеи о существовании активности цитокинов в головном мозге постулируются уже более 10 лет, их влияние на физиологию мозговых функций остается неясным. В ряде работ [46] было показано, что повышенный уровень провоспалительных цитокинов обнаружен у лиц с депрессивными нарушениями [46]. Также есть данные, свидетельствующие, что центральная экспрессия ФНО-α и ИЛ-1 играет определенную роль в регуляции синаптической пластичности, влияя на баланс между физиологическим и патологическим уровнем этих цитокинов [47]. ФНО-a и ИЛ-6 способны активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось [48]. В то же время есть работы [49], в которых показано снижение активности мононуклеарных фагоцитов и уменьшение продукции IL-1 стимулированными моноцитами при эндогенной депрессии. В полученных нами данных также нет достоверных различий по уровню этого цитокина у больных ИБС в зависимости от наличия депрессии.

В литературе практически нет работ, посвященных анализу проблемы ассоциации депрессии с развитием воспаления у лиц с ИБС. Известны результаты уже упомянутого исследования Heart and Soul Study [50], в котором не выявлено ассоциации ИЛ-6 и фибриногена с симптомами депрессии. Полученные данные противоречили первоначальной гипотезе исследователей и объяснялись бо́льшим возрастом обследуемых больных, достоверно различавшимся в сравниваемых группах, и большой коморбидной патологией пациентов. Результаты нашего исследования, напротив, поддерживают «цитокиновую» гипотезу депрессии; и тот факт, что в группе больных ИБС с коморбидной депрессией пациенты в меньшем проценте случаев принимали дезагреганты и ИАПФ, обладающие определенными противовоспалительными свойствами, делает эту гипотезу еще более актуальной.

Таким образом, применительно к когорте больных ИБС с коморбидными депрессивными нарушениями можно сделать предположение об «интегративной модели» — каких-то общих механизмах, лежащих в основе и ИБС, и депрессии. В качестве индуктора «патологической цепочки» можно рассмотреть стресс, который запускает каскад локальных и системных событий, опосредованных иммунными клеточными мессенджерами, ведущими к развитию нейротоксичности и снижению продукции серотонина [51]. В качестве стресса может выступить любой фактор внешней или внутренней среды, а одним из вариантов защиты — реакция макрофагов, циркулирующих как в сосудистом русле, так и глиальных клетках мозга. В условиях повышенного уровня цитокинов и глюкокортикоидов, которые также повышаются в условиях стресса, нарушается метаболизм триптофана, что может вести к образованию квинолиниковой кислоты, оказывающей нейротоксический эффект на синаптические щели [52].

В то же время известно, какую роль играют цитокины в развитии эндотелиальной дисфункции и атеросклероза, стимулируя активность циклооксигеназы, ведя к синтезу тромбоксана А2, который оказывает вазоконстрикторное действие, способствуя агрегации тромбоцитов [53]. При этом низкие концентрации серотонина плазмы могут повышать регуляцию рецепторов тромбоцитов и увеличивать за счет этого тромбоцитарную реактивность и агрегационный ответ [54]. Цитокины способны также негативно влиять на концентрации атерогенных липопротеидов и все эти патологические изменения в комплексе могут вести к развитию атеросклероза и ИБС.

Таким образом, результаты настоящей работы показывают, что депрессивные расстройства у больных ИБС ассоциируются с повышением активности провоспалительных маркеров: ИЛ-6 и ФНО-α, а также высоким уровнем ЛПОНП, что объединяет ИБС и депрессию в плане общности аспектов патогенеза. У пациентов с ИБС и депрессивными нарушениями с высоким содержанием серотонина тромбоцитов общий холестерин выше, чем у лиц из той же когорты, но с низким содержанием серотонина, что может иметь значение для неблагоприятного прогноза таких больных. У пациентов с ИБС и коморбидной депрессией не выявлены достоверные отличия функциональной активности тромбоцитов по сравнению с аналогичными показателями у больных без депрессии. Возможно, это связано с влиянием каких-то других факторов, что делает необходимым продолжение исследований в этой области.