Консенсус по определениям, терминологии, классификации дистонии и рекомендациям для клинической практики. Часть 2. Этиология и патогенез (Ось II). Новая генетическая маркировка

Существует тесная взаимосвязь между причиной дистонии (этиология) и биологическими механизмами, приводящими к ее клиническому проявлению (патогенез), что делает их разделение в значительной степени условным. Новый пересмотр классификации отражает углубление и расширение общего понимания биологии дистонии и включает соответствующие аспекты этиологии и патогенеза. Ось II не следует рассматривать как биологическую систему стадирования, а скорее как сводку соответствующих причин и механизмов заболевания [1]. Ось II призвана ответить на два основных вопроса: каковы доказательства наследственной или приобретенной природы заболевания и каковы анатомические доказательства патологии нервной системы.

Инициативная группа включает 10 экспертов-неврологов, специализирующихся на расстройствах движения и имеющих многолетний опыт научной и клинической работы с пациентами с дистонией. Был проведен систематизированный анализ литературы в базах данных PubMed и Web of Science за период с 2013 по 2026 г. по ключевым словам «dystonia», «classification», «phenomenology», «pathophysiology», «etiology». Основными документами для анализа послужили международные консенсусы 2013 и 2025 гг., а также ключевые обзоры по генетике и патофизиологии дистонии. В процессе нескольких онлайн-встреч и очных заседаний были выработаны согласованные позиции по спорным вопросам, проведены консультации с профессиональными медицинскими переводчиками. Проект рукописи последовательно уточнялся до достижения полного консенсуса.

Часть 1 посвящена историческому контексту, определениям, терминологии и клиническим характеристикам дистонии (Ось I классификации). Часть 2 содержит разбор этиологии с акцентом на современную генетическую классификацию, наиболее частые причины приобретенной дистонии, анатомическую основу и значимые механизмы патогенеза (Ось II). Таким образом, Ось II включает широкий спектр биологических механизмов, приводящих к определенному клиническому исходу, включая возраст дебюта, течение, прогнозы и методы лечения. Самостоятельный раздел касается представлений о патогенетических механизмах генетически обусловленной дистонии и новой генетической маркировке.

Новый пересмотр классификации отражает совершенствование нашего понимания этиологии и патогенеза дистонии (Д) [1]. Этиология и патогенез — два тесно связанных понятия, которые не всегда можно разделить. Ось II не следует рассматривать как биологическую систему стадирования дистонии, она скорее представляет собой обобщение причин и механизмов заболевания (табл. 1).

Таблица 1.Классификация дистонии. Ось II

В предыдущей классификации дистонии Ось II сосредотачивалась на решении двух основных вопросов: определении наследственной либо приобретенной природы заболевания и выявлении анатомического субстрата поражения нервной системы [2]. В новой классификации подгруппа «наследственная или приобретенная дистония» была разделена на отдельные элементы, поскольку эти понятия не всегда являются взаимоисключающими. Известны гены, которые предрасполагают к Д, но требуют воздействия окружающей среды для проявления двигательного расстройства. К ним относятся дистония-паркинсонизм с быстрым началом, связанный с дефектами в гене ATP1A3, а также некоторые митохондриальные заболевания. Еще одним изменением является замена термина «наследственный» термином «генетический», отражающая наблюдения, что генетические заболевания не всегда передаются по наследству и могут быть спорадическими [3]. Подразделы категории генетической Д включают закономерности наследования, общие для всех генетических заболеваний. Категория приобретенной Д объединяет общепризнанные факторы окружающей среды, вызывающие Д, и предусматривает возможность существования дополнительных приобретенных причин.

Подгруппа дистонии с анатомическими изменениями была сохранена и уточнена. Ее задача — классифицировать характер анатомического дефекта: очаговое поражение, диффузный или мультифокальный процесс. Все эти варианты имеют клиническое значение для планирования дальнейшего поиска возможных причин заболевания и важны с научной точки зрения для понимания многообразия механизмов патогенеза дистонии [4]. При многих Д, например при идиопатической изолированной фокальной Д, нейровизуализация не обнаруживает каких-либо явных отклонений [5]. Дистонии, ассоциированные с метаболическими нарушениями или нейродегенерацией, могут сопровождаться диффузным поражением мозга, часто вовлекающим базальные ганглии; другие Д могут быть связаны с очаговыми поражениями различных областей нервной системы [6, 7]. Различные виды повреждений сенсомоторной сети головного мозга, включая базальные ганглии, таламус, ствол мозга и белое вещество, могут приводить к развитию Д [8]. Остается неясным, может ли Д возникать вследствие дефектов спинного мозга, поскольку о такой возможности сообщалось на основании экспериментальных моделей [9]. Было высказано предположение, что поражение периферической нервной системы также может вызывать Д, хотя окончательный консенсус по этому вопросу не достигнут [10].

Новая категория патогенеза включила клинически и научно значимые биологические процессы, такие как нарушения развития, дегенеративные, метаболические, иммунные/воспалительные процессы. Этот перечень охватывает наиболее распространенные и изученные механизмы, важные для клинической диагностики, которые могут свидетельствовать о наличии общих патогенетических путей при всем многообразии биологических процессов [11].

Со времени публикации консенсуса A. Albanese и соавт. в генетике и молекулярной биологии Д был сделан ряд значимых открытий [2, 3, 12]. Стало очевидно, что дистония является следствием дисфункции нейронной сети, включающей базальные ганглии, мозжечок, таламус и кору. Несмотря на генетическую гетерогенность Д, многие гены сходятся на определенных, нередко взаимосвязанных клеточных и молекулярных путях. Среди них можно выделить дисрегуляцию транскрипции генов и нейрогенеза, нарушение дофаминовой сигнализации в стриатуме (или шире — дефекты передачи сигналов нейромедиаторов и пластичности), внутриклеточный транспорт (например, нуклеоцитоплазматический транспорт или аксональный транспорт), нарушения ионного гомеостаза (например, кальциевые или натриевые каналы, накопление металлов), регуляцию клеточного ответа на стресс (эндоплазматический ретикулум и ядерная оболочка), энергетический метаболизм (митохондриальная дисфункция), клеточную деградацию (аутофагия, функция лизосом) и другие [13]. В текущую классификацию данные механизмы не включены по нескольким причинам. Во-первых, пока нет четкого консенсуса относительно того, какие из них наиболее значимы для патогенеза Д. Во-вторых, многие из предположительно патогенных путей перекрываются, поэтому неясно, следует ли их группировать или разделять. В то же время группировка дистонии на молекулярном уровне открывает перспективы и способствует облегчению разработки таргетных методов лечения в будущем [14].

С ростом числа открытых генов, ассоциированных с развитием Д, стала очевидной несостоятельность старой номенклатуры DYT, присваивавшей номера локусам хромосом. Некоторые из этих локусов впоследствии оказались ошибочными или относились к заболеваниям, при которых дистония не является ведущим симптомом. В связи с этим Международным обществом по изучению болезни Паркинсона и двигательных расстройств (MDS) была предложена новая система, основанная на фенотипе и гене [15]. Согласно этой классификации, форма двигательного расстройства обозначается префиксом, указывающим на ведущий синдром (DYT — для дистонии, MYC — для миоклонуса, PARK — для паркинсонизма, CHOR — для хореи, ATX — для атаксии, HSP — для наследственной спастической параплегии), и названием причинного гена. Например, DYT-TOR1A обозначает Д, вызванную мутациями в гене TOR1A, а DYT/PARK-ATP1A3 — синдром, при котором у пациентов могут сочетаться дистония и паркинсонизм. Такой подход обеспечивает унификацию в диагностике и научных исследованиях.

Благодаря секвенированию нового поколения (NGS) список генов, ассоциированных с Д, постоянно растет. На 2024 г. описано более 400 генов, связанных с дистоническими симптомами [3], а международной группой по номенклатуре MDS подтверждены 52 моногенные формы, где дистония является частым или преобладающим симптомом. Этот список включает 9 генов, вызывающих изолированные формы дистонии, 10 генов, вызывающих комбинированные формы дистонии, и 33 гена, вызывающих комплексные формы дистонии [15—17]. В табл. 2 представлены основные гены, ответственные за развитие моногенных Д. Понимание генетической природы Д у конкретного пациента открывает путь к персонализированной терапии заболевания [14, 18—20]. Основные генетические причины изолированной и комбинированной Д (молекулярные и клинические характеристики) представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные генетические причины изолированной и комбинированной дистонии: молекулярные и клинические характеристики

Лекарственно-индуцированная дистония (ЛИД) остается наиболее частой формой приобретенной дистонии. ЛИД возникает вследствие блокады D2-рецепторов (D2R) в нигростриарном пути и традиционно разделяется на острую дистоническую реакцию и тардивную (позднюю) Д — два клинически и патогенетически различных синдрома. Острая ЛИД возникает вследствие острого дисбаланса между блокадой тормозного влияния D2R и сохранным возбуждающим влиянием D1R (через D1-рецепторы и глутаматергические кортикальные входы) [21, 22]. Сила связи препарата с D2R (особенно у типичных нейролептиков) прямо коррелирует с риском развития ЛИД. Помимо этого, возникает нейромедиаторный сдвиг с гиперактивностью холинергических интернейронов стриатума (стриарных TANs). Поэтому острая ЛИД часто эффективно купируется центральными холинолитиками (бипериден, тригексифенидил). В патогенезе ЛИД немаловажную роль играет и низкая активность CYP2D6 (генетически детерминированная или фенотипическая, как у беременных), что замедляет инактивацию препарата, блокирующего D2R, на фоне изначально высокой дофаминергической чувствительности, вызывая драматическую реакцию даже на малую дозу метоклопрамида или галоперидола у некоторых пациентов [22, 23].

При формировании поздней (тардивной) ЛИД (возникает отсроченно и часто необратима) хроническая блокада D2-пресинаптических ауторецепторов ведет к компенсаторному усилению синтеза и выброса дофамина [24, 25]. Избыток дофамина в синаптической щели подвергается автоокислению и ферментативному распаду (МАО-В), генерируя активные формы кислорода (супероксид, хиноны). Полиморфизм генов DRD2, DRD3, VMAT2, CYP2D6, MnSOD здесь становится критическим фильтром выживаемости нейронов. Постепенно возникает синаптическая гиперчувствительность, при которой образуются патологические перфорированные синапсы с увеличенной зоной контакта, хаотично реагирующие на нормальный или даже сниженный уровень дофамина (после отмены препарата) [26, 27]. Немаловажная роль при тардивной ЛИД отводится серотонину. Например, антипсихотики блокируют 5-HT2A-рецепторы, что усиливает высвобождение дофамина в стриатуме и может парадоксально усугублять оксидативный стресс и провоцировать тардивные расстройства.

Аутоиммунные и паранеопластические дистонии. В структуре аутоиммунных и паранеопластических заболеваний нервной системы дистонический синдром чаще встречается в сочетании с другими двигательными, когнитивными, психическими и общеневрологическими нарушениями. Универсальные клинические критерии пока не разработаны, а доказательная база представлена отдельными клиническими случаями и небольшими сериями [28]. Современные представления рассматривают аутоиммунную Д не как отдельное заболевание, а как иммуноопосредованную дисфункцию сенсомоторной сети, объединяющей базальные ганглии, таламус, кору больших полушарий и мозжечок, где первичным фактором являются воспалительные и антителоопосредованные нарушения межнейронального взаимодействия [2]. Предполагается, что нейрональные аутоантитела, а также Т-клеточноопосредованное воспаление способны изменять функцию синапсов, нарушать баланс возбуждающих и тормозных влияний, изменять активность дофаминергической, ГАМКергической и глутаматергической передачи. Следствием этого является нарушение процессов сенсомоторной интеграции, снижение работы тормозных механизмов, патологическая коактивация мышц-агонистов и антагонистов и формирование устойчивых патологических двигательных программ, лежащих в основе дистонии [28]. В настоящее время накоплены данные, что при иммуноопосредованных Д может играть роль нарушение взаимодействия между мозжечком и базальными ганглиями [29].

Дистония при нейродегенеративных заболеваниях. В основе патогенеза дистонии при нейродегенерациях также лежит структурное и функциональное разобщение двигательной сети, связывающей базальные ганглии, мозжечок, таламус и сенсомоторную кору. В отличие от генетических или приобретенных форм Д при нейродегенеративных заболеваниях дистония развивается из-за прогрессирующей гибели конкретных пулов нейронов и накопления патологических белков [30—34]. Однако в конечном счете также возникает сетевая дисфункция. Из-за дегенерации стриатума и бледного шара снижается уровень ГАМКергического торможения, что приводит к утрате торможения (surround inhibition) в коре. Поврежденные синапсы начинают демонстрировать избыточную, хаотичную пластичность (аберрантная пластичность) с закреплением ошибочной моторной программы [32, 33]. Дегенерация путей мозжечка (например, при спиноцеребеллярных атаксиях) искажает сенсомоторную интеграцию. Мозжечок посылает ошибочные корректирующие сигналы в базальные ганглии через таламус, провоцируя дистонический гиперкинез [35]. На клеточном уровне при дегенерациях запускается каскад процессов, нарушающих работу двигательных контуров. Нарушение дофаминергической трансмиссии приводит к дистонии как из-за прямой гибели дофаминовых нейронов (болезнь Паркинсона, ювенильный паркинсонизм), так и из-за повреждения постсинаптических рецепторов в стриатуме (мультисистемная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич) [30, 36]. При таких нейродегенерациях, как болезнь Вильсона—Коновалова или NBIA (нейродегенерация с накоплением железа), токсичные металлы откладываются в базальных ганглиях, вызывая локальное окислительное повреждение, митохондриальную дисфункцию и селективную гибель ГАМКергических нейронов [33—35]. Накопление мутантных белков (например, альфа-синуклеина или тау-протеина) перегружает эндоплазматический ретикулум, нарушая утилизацию белков (аутофагию), и запускает программируемую клеточную гибель (апоптоз) интернейронов, контролирующих мышечный тонус [35].

Основной целью нового пересмотра и двухосевой концепции понимания Д является разработка этиопатогенетического лечения, включающего устранение причинного агента (отмену или замену препарата, прекращение токсического воздействия, хелатирование металла, иммуносупрессию) и симптоматическую фармакокоррекцию и нейрохирургическую коррекцию, когда причинный фактор устранить невозможно либо повреждение уже необратимо [36].

Лечение лекарственно-индуцированных дистоний. При острой ЛИД препаратами первой линии остаются антихолинергические средства (бипериден, тригексифенидил) либо антигистаминные препараты с центральным антихолинергическим действием (дифенгидрамин), в качестве препаратов второй линии используют бензодиазепины (диазепам, лоразепам). Тардивная Д требует принципиально иной стратегии. Первым шагом является по возможности отмена или снижение дозы препарата, блокирующего дофаминовые рецепторы; когда антипсихотическая терапия не может быть прекращена по психиатрическим показаниям, целесообразен перевод на клозапин, обладающий в отличие от других нейролептиков собственным антидистоническим эффектом. При недостаточном ответе к терапии последовательно добавляют ингибиторы везикулярного транспортера моноаминов (VMAT2), антихолинергические препараты, клоназепам и баклофен, хотя доказательная база этих опций ограничена сериями случаев [37—39].

Терапия дистоний, связанных с накоплением металлов. При токсическом накоплении металлов или нейродегенерациях с накоплением металлов решающим становится назначение хелатной терапии: хелатирующая терапия динатриевой кальциевой солью ЭДТА при хронической марганцевой интоксикации, в том числе ее наследственных формах (гипермарганеземия с дистонией 1-го и 2-го типа, обусловленная патогенными вариантами генов SLC30A10 и SLC39A14) [40]; D-пеницилламин или триентин на инициальном этапе с последующим переходом на препараты цинка при гепатолентикулярной дегенерации [41]. В качестве потенциально болезнь-модифицирующего подхода исследован пероральный железохелатор дефериприон для наиболее частой формы нейродегенерации с накоплением железа в мозге (NBIA) — PANK2-ассоциированной нейродегенерации (PKAN). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании TIRCON он достоверно снижал накопление железа в базальных ганглиях по данным МРТ [42].

Иммунотерапия аутоиммунных дистоний. При Д, обусловленной аутоиммунным энцефалитом (в первую очередь анти-NMDAR-энцефалитом, наиболее частой формой аутоиммунного энцефалита), патогенетическая терапия первой линии включает высокие дозы глюкокортикостероидов, внутривенный иммуноглобулин и/или плазмаферез; при недостаточном ответе переходят ко второй линии — ритуксимабу и/или циклофосфамиду [43]. Паранеопластическая дистония вне анти-NMDAR-энцефалита (при антителах к CASPR2, LGI1 и другим поверхностным нейрональным антигенам) требует поиска и лечения основного онкологического процесса наряду с иммунотерапией по общим принципам ведения антителоопосредованных энцефалитов [43].

Отдельного упоминания в контексте симптоматической терапии приобретенных Д заслуживает инкоботулотоксин А — единственный из зарегистрированных препаратов ботулинического токсина типа А, полностью свободный от комплексообразующих (гемагглютининовых) белков клостридиального комплекса. Поскольку именно комплексообразующие белки, по имеющимся данным, обладают существенно более выраженной иммуногенностью по сравнению с самой нейротоксической молекулой, эта особенность теоретически снижает риск образования нейтрализующих антител и вторичной резистентности к терапии — клинически значимая проблема при длительном, часто пожизненном лечении приобретенных Д, требующих повторных инъекций на протяжении многих лет [44, 45].

Эффективность и безопасность препарата при повторных инъекциях подтверждены в рандомизированном двойном слепом исследовании при цервикальной Д, где стойкое клинически значимое улучшение по шкале TWSTRS сохранялось на протяжении серии из пяти инъекционных сессий без признаков кумулятивной токсичности [46]. Практически значимым свойством препарата является гибкость межинъекционного интервала (от 6 нед, по потребности пациента, в отличие от традиционно фиксированных 12-недельных интервалов), что подтверждено данными того же исследования об отсутствии повышения частоты нежелательных явлений при более коротких интервалах между инъекциями [46]. Это особенно актуально при приобретенных Д с волнообразным или прогрессирующим течением (тардивная, посттравматическая, постинсультная формы), где потребность в повторной коррекции дозы и сроков инъекции нередко отличается от стандартной практики, принятой для идиопатической Д [47, 48]. Стабильность молекулы при хранении и отсутствие необходимости в разведении непосредственно перед инъекцией дополнительно упрощают практическое применение препарата в рутинной клинической работе.

На сегодняшний день стимуляция глубоких структур головного мозга (DBS) является «золотым стандартом» хирургического лечения генерализованных и сегментарных форм Д начиная с 7-летнего возраста, а также цервикальной Д, резистентных к консервативному лечению и сопровождающихся инвалидизацией [49, 50]. Наиболее изученной мишенью для стимуляции является внутренний сегмент бледного шара (GPi). В последние годы появляется все больше работ, посвященных DBS субталамического ядра (STN), результаты которых показывают эффективность, сравнимую с эффективностью GPi-DBS [51].

GPi-DBS демонстрирует высокую эффективность у пациентов с изолированными формами Д, особенно при DYT-TOR1A (DYT1), сохраняющуюся при длительном наблюдении [52]. Положительный эффект предсказуемо может быть получен при DYT-THAP1 (DYT6), DYT-KMT2B (DYT28), DYT-VPS16 (DYT30), миоклонической дистонии DYT-SGCE (DYT11) и некоторых других редких генетических формах Д, объем знаний о которых неуклонно увеличивается [19, 20, 53]. Все чаще DBS рассматривается как средство купирования рефрактерного дистонического статуса у пациентов с генетическим профилем, потенциально курабельным с помощью DBS, в том числе у детей в возрасте до 7 лет [54]. В то же время пациенты с комбинированной Д, структурными поражениями головного мозга (детский церебральный паралич) обычно хуже отвечают на DBS.

Радиочастотные деструкции глубоких структур мозга сохраняют значение как резервный вариант у ограниченных групп пациентов. MRgFUS (фокусированный ультразвук под контролем МРТ) представляет собой перспективную неинвазивную альтернативу для лечения фокальных форм Д (Д конечностей, цервикальной Д) [55]. Селективная периферическая денервация мышц шеи может использоваться для лечения цервикальной Д при отказе от DBS либо в дополнение к DBS. Интратекальная инфузия баклофена может рассматриваться у пациентов с тяжелой комбинированной генерализованной Д, сочетающейся с выраженной спастичностью.

Таким образом, современная нейрохирургия предлагает достаточно широкий арсенал методов лечения Д [56]. В то же время ведение таких пациентов должно осуществляться в рамках мультидисциплинарного подхода с участием нейрохирургов, неврологов и специалистов по реабилитации.

Нами представлена адаптированная русскоязычная версия международного консенсуса 2025 г. с формированием согласованного мнения по определениям, терминологии, классификации дистонии и рекомендациям для клинической практики, которое учитывает новейшие опубликованные наблюдения и исследования, а также непосредственный собственный опыт. Двойная осевая структура, на наш взгляд, является удачной, так как она значительно способствует логической систематизации разнообразных клинических проявлений не только дистонии, но и в классификациях других двигательных расстройств. Особое место занимает новая номенклатура генетически обусловленных форм дистонии, основанная на знаниях о молекулярных процессах их возникновения.

Основная цель двухосевой системы заключается в том, чтобы сделать классификацию полезной не только для опытных неврологов, но и для неспециалистов-неврологов, включая неклинических специалистов и врачей других специальностей. Новый пересмотр вводит несколько изменений в первоначально предложенные клинические характеристики (Ось I) и этиопатогенез (Ось II) с намерением облегчить и улучшить сбор клинически значимых данных и признать гетерогенность биологических процессов, связанных с Д.

По сравнению с предыдущей классификацией Ось I теперь содержит больше информации. Временные измерения являются ключевой особенностью для правильной систематической группировки клинических характеристик дистонии. Эта категория Оси I теперь описана более подробно, включая начало дистонии. Феноменология была добавлена как новая категория Оси I для описания соответствующих феноменологических особенностей, особенно отношения к произвольному действию. Наконец, сопутствующие особенности четче разделяют изолированную дистонию и комбинированные формы.

Ось II предоставляет уточнение современных знаний о сложной этиологии и патогенезе дистонии. Хотя общая структура сохранена, все дефиниции были подробно пересмотрены и определены точнее. Описанные клинические примеры показывают, что многие характеристики Оси I могут дать подсказку к этиологическим вариантам, представленным в Оси II. Например, ранний возраст начала может указывать на генетическое происхождение, в то время как фокальное или сегментарное распределение с взрослым началом указывает на идиопатическую этиологию, например краниально-цервикальную дистонию. Связывание характеристик Оси I и II должно направлять диагностический поиск с определением адекватных методов обследования. Этот пересмотр также более явно рассматривает феноменологические отношения между дистонией, тремором и миоклонией. Определение и Ось I признают дистонию с тремором и дистонию с рывками, а также необходимость различать, когда миоклония и тремор представляют собой отдельные сущности.

Новый консенсус приближает нас к гармонизации представлений о дистонии.

Мы надеемся, что наша совместная работа будет использована врачами и исследователями в их практике и для будущих научных достижений в диагностике и лечении дистонии.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Залялова З.А., Захаров Д.В., Толмачева В.А.; сбор и обработка материала — Залялова З.А., Захаров Д.В., Толмачева В.А., Антипенко Е.А., Жукова Н.Г., Орлова О.Р., Иллариошкин С.Н., Томский А.А., Гамалея А.А., Голубев В.Л.; написание текста — Залялова З.А., Захаров Д.В., Толмачева В.А.; научное редактирование — Залялова З.А.

Authors contribution: study design and concept — Zalyalova Z.A., Zakharov D.V., Tolmacheva V.A.; data collection and processing — Zalyalova Z.A., Zakharov D.V., Tolmacheva V.A., , Antipenko E.A., Zhukova N.G., Orlova O.R., Illarioshkin S.N., Tomsky A.A., Gamaleya A.A., Golubev V.L.; text writing — Zalyalova Z.A., Zakharov D.V., Tolmacheva V.A.; scientific editing — Zalyalova Z.A.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.