У больных с депрессивными расстройствами наряду с особенностями мышления (так называемые дисфункциональные нарушения) выявлен дефицит базовых когнитивных процессов [1—7]. У них отмечается замедление скорости психических процессов, снижение эпизодической вербальной памяти и аномалии регуляторных (executive) функций, включая управление вниманием, рабочую память и планирование. Обобщенные данные свидетельствуют о снижении при большом депрессивном расстройстве показателей регуляторных функций на одно стандартное отклонение от нормы [8]. Нарушения более выражены при обработке эмоциогенной информации по сравнению с нейтральной и проявляются в виде усиленного внимания к эмоционально-негативным стимулам. Было установлено [2, 9, 10], что когнитивные нарушения наблюдаются как в острой фазе, так и интермиссии, при разных формах депрессии, у принимавших и не принимавших антидепрессанты пациентов, а также у больных с первым эпизодом заболевания. При этом когнитивный дефицит встречается не у каждого больного и не у всех больных одинаков. Среди факторов, оказывающих влияние на гетерогенность когнитивных нарушений при депрессии, — наличие психотической симптоматики, возраст пациентов к периоду начала заболевания, наличие коморбидных, особенно тревожных расстройств и тяжесть нарушений [2, 7]. Однако эти факторы не объясняют вариативность когнитивных функций полностью.

Когнитивный дефицит при депрессии нередко рассматривается как выводимый из нарушений аффективной сферы. Так, он может быть следствием 1) сниженной мотивации выполнения задач, требующих усилий; 2) «катастрофизации» ошибки; 3) отвлечения внимания на личные переживания и мысли [2, 4, 6]. Не исключается и нейробиологическая основа рассматриваемых расстройств [2, 11]. В частности, L. Clark и соавт. [11] связывают мнестические нарушения при депрессиях с поражением гиппокампальных структур. Последнее, по их мнению, может быть результатом гормональных сдвигов, в частности действия кортизола, уровень которого при депрессиях часто повышен.

Установление механизмов возникновения и причин гетерогенности когнитивных нарушений при депрессиях важно как с теоретической, так и практической точек зрения. Анализ когнитивных процессов необходим, в частности, для уточнения патогенеза аффективных расстройств, а также выявления причинно-следственных связей между когнитивными и эмоциональными процессами [12]. Практическая значимость вопроса определяется тем, что когнитивный дефицит, являясь прогностическим фактором течения болезни и реакции на лечение [13], может быть главным барьером на пути успешной реабилитации страдающих депрессией пациентов [2].

Цель данного обзора — анализ возможностей молекулярно-генетического подхода относительно раскрытия механизмов нейрокогнитивного дефицита при депрессиях, а также потенциала электрофизиологических показателей для прогресса в поиске генов, связанных с когнитивными функциями у депрессивных больных.

Молекулярно-генетический подход — один из современных путей раскрытия биологических механизмов психических явлений, широко применяющийся в психиатрии, в том числе для изучения депрессивных расстройств. Следует отметить, что развитие депрессии в немалой степени обусловлено действием генетических факторов. Коэффициент наследуемости заболевания составляет около 40% [14]. В пользу гипотезы о том, что когнитивные нарушения связаны с генетической основой депрессии, свидетельствует факт их наличия у биологических родственников больных [15, 16]. Более того, показано, что изменение ряда когнитивных функций у больных, включая устойчивость внимания, вербальную и рабочую память, память на лица и распознавание мимически выраженных эмоций, имеет высокую генетическую общность^​1​᠎ с развитием депрессивного расстройства [17].

Масштабные полногеномные исследования депрессивных расстройств с привлечением тысяч испытуемых и от полумиллиона до нескольких миллионов генетических маркеров не привели к обнаружению генов предрасположения к депрессии со средними и большими эффектами [18]. Результаты исследований с использованием генов-кандидатов, выбор которых основывается на представлениях об этиопатогенезе депрессии, оказались плохо воспроизводимыми. Однако выявленные в этих работах наиболее перспективные генетические маркеры могут быть применены для анализа вариативности отдельных проявлений заболевания, включая нарушения когнитивной сферы. Такой анализ проведен в отношении нескольких генов, ассоциация которых с депрессией была выявлена в ходе полногеномного сканирования. Так, M. Rietschel и соавт. [19] установили роль гена HOMER1 (полиморфизм rs7713917) в активации префронтальной коры по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время выполнения задачи на регуляторные функции и ожидания вознаграждения. Авторы отмечают, что, поскольку на нокаутных мышах показана роль HOMER1 в кортико-лимбических связях, влияние гена на развитие депрессии может осуществляться как через когнитивные, так и мотивационные процессы. В работе S. Woudstra и соавт. [20] обследованные должны были определять пол по лицам, выражающим эмоции, и решать задачу, требующую использования регуляторных функций. В центре внимания этих авторов был ген PCLO, который кодирует пресинаптический белок, участвующий в построении активной зоны синапса, и, таким образом, играет важную роль в моноаминергической нейротрансмиссии. Аллель, связанный с риском развития депрессии (аллель С, полиморфизм rs2522833), независимо от диагноза, оказался ассоциирован с повышением активации миндалины при восприятии лиц, выражавших гнев и печаль, но не влиял на продуктивность выполнения задачи и активность правой префронтальной и теменной областей (субстрат этой задачи). Авторы предположили, что ген PCLO может влиять на восприятие эмоциогенной информации, но не регуляторные функции. В следующей работе они подтвердили гипотезу, показав ассоциацию PCLO с активацией ряда регионов мозга у больных и здоровых при запоминании эмоционально-негативных слов [21]. A. Schuhmacher и соавт. [22] обнаружили у больных с депрессией связь функционального (влияющий на транскрипцию) полиморфизма rs1545843 гена SLC6A15, кодирующего нейрональный транспортер аминокислот, как с вниманием и памятью, так и секрецией адренокортикотропного гормона и кортизола в объединенном дексаметазоновом/кортиколибериновом тесте. Пациенты с генотипом АА (именно он был ранее связан с риском депрессии) имели более выраженную секрецию обоих гормонов и худшие оценки памяти и устойчивости внимания, чем больные, в генотипе которых присутствовал аллель G.

Функциональными (т.е. выбранными на основе представлений об этиопатогенезе заболевания) кандидатами для депрессии являются гены, вовлеченные в особенности реагирования на стрессовые факторы, такие как ген переносчика серотонина (SLC6A4), мозгового нейротрофического фактора (BDNF), катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), глюкокортикоидного рецептора (NR3C1) и др. Имеются предварительные данные о связи гена глюкокортикоидного рецептора с когнитивными, в частности регуляторными, функциями у больных с депрессией [23]. Однако наибольшее внимание в связи с когнитивными процессами при депрессиях привлечено к гену SLC6A4, кодирующему переносчик серотонина. Этот белок отвечает за обратный захват нейротрансмиттера из синаптической щели в пресинаптический нейрон для последующего использования или метаболизма. В промоторной части гена SLC6A4 присутствует инсерционно-делеционный полиморфизм (5-HTTLPR). Короткий аллель ведет к снижению экспрессии и ассоциирован с формированием черт тревожного ряда и симптомов депрессии [24]. H. Kalska и соавт. [25] показали, что среди больных с рекуррентной депрессией носители короткого аллеля имели более низкие когнитивные показатели, чем контрольные испытуемые и больные с двумя длинными аллелями, особенно в области невербального мышления и декларативной вербальной памяти. В то же время гомозиготы по длинному аллелю практически не отличались от нормы по когнитивным признакам. A. Sarosi и соавт. [26] исследовали у больных с депрессией другой полиморфизм в этом гене — STin2, представленный вариабельным числом тандемных повторов во втором интроне гена. Они обнаружили, что присутствие в генотипе хотя бы одного аллеля с 10 повторами было связано со снижением показателей декларативной вербальной и рабочей памяти, а также влияло на торможение нерелевантных реакций (т.е. на регуляторные функции). У лиц, перенесших депрессивный эпизод, показана роль полиморфизма 5-HTTLPR в вариативности активации ряда регионов мозга в ответ на эмоциогенные стимулы [27, 28]. Так, в работе L. Wang и соавт. [28] в небольших выборках пожилых людей (здоровые и перенесшие депрессивный эпизод) авторы определяли влияние гена переносчика серотонина и гена BDNF на состояние мозговых структур по МРТ во время выполнения задачи на избирательное внимание. Была использована трехстимульная зрительная парадигма oddball, в которой дистракторами служили «печальные» картины. Задача состояла в различной реакции на фигуру-мишень и стандартную фигуру. Короткий аллель 5-HTTLPR оказался связан с повышенной активацией миндалины на дистракторы. Аллель Met (полиморфизм Val66Met) гена BDNF был ассоциирован с повышенной активацией в ответ на дистракторы и пониженной реакцией на целевые стимулы в дорсолатеральной и дорсомедиальной префронтальной коре. Носители и короткого, и Met аллелей, помимо этого, показали повышенную активацию в подколенном и заднем регионах поясной коры. Таким образом, эти аллели повышали реактивность на «печальные» стимулы, что может лежать в основе предрасположенности к депрессии, а в случае гена BDNF и нарушений избирательного внимания. M. Molendijk и соавт. [29] в группе больных с депрессивными и тревожными расстройствами и у здоровых выявили у носителей аллеля Met, независимо от диагноза, повышение активации гиппокампа в ответ на эмоционально-отрицательные слова и снижение его объема.

Следует отметить, что BDNF играет важную роль не только в реакции на стресс, что позволяет связать его с риском развития депрессии, но и в процессах нейропластичности, что указывает на возможную связь с мнестическими процессами, опосредованными гиппокампом. Однако пока нет данных о влиянии полиморфизма BDNF на эти процессы у больных с депрессиями в отличие от здоровых, у которых такая связь была установлена [30].

Ген СОМТ вносит вклад в регуляцию эмоций при стрессе и играет важную роль в вариативности интеллекта и регуляторных функций. G. Lelli-Chiesa и соавт. [31] обнаружили гиперактивацию миндалины у носителей аллеля Val (полиморфизм Val158Met) гена СОМТ и гиперактивацию вентральной префронтальной коры у носителей аллеля Met при предъявлении печальных лиц в группах больных с биполярными, депрессивными и тревожными расстройствами независимо от диагноза.

В норме носители аллеля Val менее эффективно справляются с обработкой нейтральных стимулов (по данным активации мозга), а носители аллеля Met, кодирующего нестабильную форму фермента, — эмоционально окрашенных. E. Opmeer и соавт. [32] проверяли, сохраняются ли эти закономерности при депрессии. Авторы использовали те же задачи на обработку эмоциональных лиц и регуляторные функции, что и в описанной выше работе S. Woudstra и соавт. [20]. Они обнаружили, что депрессия нивелировала влияние генотипа на активацию мозга при просмотре эмоционально-негативных лиц, не нарушая закономерностей активации, связанной с регуляторными функциями.

В целом результаты изучения генов-кандидатов для депрессии указывают на их вклад в обработку эмоциональных стимулов, а также вариативность нарушений вербальной памяти и в меньшей степени регуляторных функций. Интересно, что ранее Z. Mannie и соавт. [15] не нашли связи между воспроизведением вербального материала и полиморфизмом 5-HTTLPR в группе риска (у дочерей больных депрессиями). Нарушения памяти оказались связаны с уровнем кортизола, что перекликается с упомянутой выше гипотезой L. Clark и соавт. [11].

Таким образом, полученные данные указывают на связь генов-кандидатов для депрессии с аффективными аспектами обработки информации и не позволяют отвергнуть гипотезу о вторичности когнитивных нарушений, по меньшей мере нарушений вербальной памяти, по отношению к аффективным функциям.

Для ответа на вопрос, имеют ли когнитивные нарушения при депрессиях также самостоятельный субстрат, перспективным представляется изучение генов, роль которых в когнитивных процессах установлена для здоровой популяции и у больных с самыми различными психическими и неврологическими расстройствами. Подобное исследование было предпринято J. Guo и соавт. [33]. Эти авторы у больных с большой депрессией изучали ген CREB1, который играет важную роль в нарушениях памяти при нейродегенеративных заболеваниях. При этом были использованы пробы на мнестические и регуляторные функции. Полиморфные маркеры в этом гене оказались связаны с регуляторными функциями — вербальной беглостью и торможением нерелевантных реакций, но не процессами кратковременной вербальной и зрительной памяти.

Как видно из представленных данных, в рассматриваемых исследованиях изучение когнитивных процессов часто сочеталось с использованием МРТ. Еще одним методом, позволяющим приблизиться к пониманию мозговой организации когнитивных процессов и их нарушений при депрессиях, является электроэнцефалография. Ряд авторов [34—36] указывают на преимущества ее использования для поиска молекулярно-генетических основ психических нарушений в связи с наличием характерных изменений спектральных характеристик ЭЭГ и вызванных потенциалов, связанных с событиями (ВПСС). Есть основания полагать, что использование ЭЭГ может оказаться продуктивным и для поиска генетических механизмов когнитивного дефицита при депрессиях. Известно, что особенности ЭЭГ покоя и ее реактивные изменения отражают определенные когнитивные процессы и могут служить предикторами успешности выполнения человеком различного рода когнитивных задач [37—39]. Как отмечает E. de Geus [34], использование характеристик ЭЭГ в молекулярно-генетических исследованиях должно помочь понять, где в мозге и на какой стадии обработки информации работают определенные генетические варианты.

Ряд спектральных характеристик ЭЭГ покоя можно рассматривать в качестве маркеров депрессии. К ним относятся возрастание мощности β- и γ-волн, высокая представленность медленных ритмов в задних регионах правого полушария, изменение числа и силы меж- и внутриполушарных когерентных связей во всех частотных диапазонах, правосторонняя фронтальная и левосторонняя задняя межполушарная асимметрия [38, 40—43]. Многие из этих характеристик имеют высокую наследуемость. Так, коэффициенты генетической детерминации для мощности θ- и β-ритмов превышают 70% [34], а для фронтальной асимметрии и показателей когерентности находятся в диапазоне 27—37 и 22—63% соответственно [44—46]. Имеются данные о генетических вариантах, влияющих как на общие ЭЭГ-паттерны [47, 48], так и вариативность мощности и когерентности различных ритмов ЭЭГ покоя, в норме [49—52] и при депрессии [53]. В нескольких работах [54, 55] были предприняты попытки найти гены, влияющие на фронтальную и заднюю α-асимметрию, в том числе при депрессиях [56, 57]. Генетические предпосылки реактивности ЭЭГ при когнитивной деятельности, так же как и особенности такой реактивности у больных с депрессиями, изучены недостаточно. При решении арифметических задач у депрессивных больных выявлено увеличение количества зон с повышенной мощностью γ-активности относительно покоя [43]. Во время решения вербальных и пространственных задач (адресованных соответственно левому и правому полушариям мозга) у больных отмечаются изменения соотношений активации полушарий мозга, особенно задней асимметрии, преимущественно в виде недостаточной правополушарной активации при решении пространственной задачи [58—61]. Когнитивная деятельность может также нивелировать особенности ЭЭГ, связанные с депрессией. Так, решение арифметических задач ведет к росту количества когерентных связей в быстроволновом диапазоне, уменьшая тем самым отличия больных от здоровых [43, 62].

Наибольший интерес для молекулярно-генетических исследований когнитивных нарушений при депрессиях представляют характеристики ВПСС. Эти признаки, как и количественные характеристики ЭЭГ покоя, генетически детерминированы. Коэффициенты наследуемости для амплитуды таких компонентов ВПСС, как Р300, MMN, ERN и Pe, составляют соответственно 50—80, 58, 47 и 52% [34]. Есть также данные о влиянии конкретных генов на особенности ВПСС [63]. Среди компонентов ВПСС в качестве потенциальных маркеров депрессии R. Mossner и соавт. [64] рассматривают волну Р300, зависимость соотношения амплитуды волн N1/P2 от громкости стимулов, отклонение потенциала, связанное с ошибкой (ERN) и NGA^​2​᠎. Некоторые из этих показателей могут быть использованы для проверки существующих гипотез о происхождении когнитивного дефицита при депрессиях. Так, с помощью метода ВПСС можно сопоставить автоматические, не требующие усилий и связанные с произвольными усилиями механизмы решения когнитивных задач. Многие исследования, хотя и не все, указывают на снижение амплитуды и увеличение латентности теменного компонента Р300 при депрессиях [64, 65], что можно трактовать в пользу нарушения процессов активного, требующего усилий внимания. Об особенностях пассивного внимания обычно судят по параметрам негативной волны рассогласования (mismatch negativity, MMN). MMN отражает автоматическую детекцию отклонений физических характеристик стимула от ожидаемых в условиях отвлечения внимания. X. Pang и соавт. [66] на основе анализа данных собственных и литературы относительно изменений MMN при депрессиях предполагают, что изменение параметров этой волны у больных наблюдается только при определенных условиях, что указывает на отсутствие у них общей дисфункции непроизвольного внимания. Интересно отметить, что компонент N270 в задаче на сравнение фигур по цвету, так же как и MMN, связанный с несовпадением физических характеристик стимулов, но в условиях произвольного внимания, у больных с депрессией снижен и имеет увеличенную латентность [67]. Это может служить дополнительным аргументом в пользу гипотезы о преимущественном дефекте мотивационной, связанной с усилиями составляющей когнитивной деятельности в противоположность ее операциональной стороне.

Изучение компонентов, связанных с ошибкой, позволяет получить аргументы за и против теории катастрофизации ошибки как основы нарушения когнитивной деятельности при депрессиях. В этих работах используют такие показатели ВПСС, как амплитуда негативности, связанной с ошибкой (Ne, ERN), возникающей на отрезке 100 мс после ошибки, и амплитуда волны Pe с латентностью 200—300 мс. ERN считают показателем автоматической детекции неправильного ответа, в результате которой подключается опосредованный префронтальной корой когнитивный контроль. Волна Pe предположительно соответствует осознанию ошибки и ее эмоциональной оценке. Во многих, хотя и не во всех работах, у больных с депрессиями обнаружено увеличение амплитуды ERN [68—74]. Причем такая гиперчувствительность к ошибке не приводила к улучшению деятельности больных в отличие от нормы и даже могла сопровождаться снижением точности выполнения задачи [69] за исключением некоторых случаев, когда усиленная реакция на ошибку оказывалась связанной с более успешным обучением реакциям на аверсивный сигнал, т. е. избегающим научением [72]. Относительно волны Ре есть данные о ее повышении [75], сохранности [69] и уменьшении при депрессии [73], хотя A. Holmes и D. Pizzagalli [70] отмечают, что амплитуда волны Pe у больных ниже, чем в контроле, только в вознаграждаемых пробах и негативно коррелирует с остротой депрессии.

Несмотря на большое количество работ, в которых оценивалась связь параметров количественной ЭЭГ и вызванных потенциалов ВПСС в норме и при ряде психических расстройств с генами, в том числе являющимися кандидатами для депрессии, данные относительно больных депрессиями пока единичны. J. Gatt и соавт. [76], рассматривая депрессию как популяционную количественную характеристику, показали, что гомозиготность по Met аллелю гена BDNF предсказывала как нарушения рабочей памяти, так и особенности ЭЭГ покоя в виде усиления мощности медленных волн и снижения мощности α-ритма. При этом снижение α-мощности оказалось фактором, опосредующим связь между генотипом и выраженностью депрессии.

T. Chen и соавт. [77] проанализировали у больных с депрессиями связь компонента Р300 с геном рецептора дофамина второго типа (DRD2) и ассоциации не нашли. S. Liu и соавт. [78] нашли связь параметров волны Р300 с геном GSK3b у больных с депрессиями и здоровых. Поскольку ген GSK3b вовлечен не только в обмен глюкозы, но и нейропластичность, авторы полагают, что носители определенных вариантов GSK3b демонстрируют снижение амплитуды и увеличение латентности Р300 вследствие влияния неких нейродегенеративных процессов, к которым носители этих вариантов имеют пониженную сопротивляемость. Y. Xu и соавт. [79] выявили связь между вариативностью латентности Р300 у больных с депрессиями и геном microRNA-30e, кодирующим предшественник микроРНК, участвующей в регуляции экспрессии генов. Также есть данные о влиянии полиморфизма гена транспортера серотонина на латентность компонентов волн N1 и P2 вызванных слуховых потенциалов и гена рецептора серотонина 1а на латентность волн N1 у больных с депрессией [80, 81]. Однако эти компоненты изучались в основном не в связи с вопросами о когнитивном дефиците больных, а как предикторы ответа на лечение ингибиторами обратного захвата серотонина.

Приведенные в настоящем обзоре данные показывают, что молекулярно-генетический метод представляется перспективным для поиска механизмов когнитивных нарушений и изучения этиологии и гетерогенности когнитивного дефицита при депрессиях. Полученные к настоящему времени данные указывают на то, что гены-кандидаты для депрессии могут вносить вклад в вариативность памяти и регуляторных функций у больных, поскольку влияют на активность регионов мозга, являющихся ключевым субстратом этих когнитивных процессов. Вместе с тем эти гены тесно связаны с обработкой аффективной информации и уровнем кортизола, отражающими степень напряжения стресса. Таким образом, нельзя исключить, что влияние изученных генов на когниции опосредовано аффективными процессами. Более точно определить этапы обработки информации, на которые влияет тот или иной генетический вариант, возможно с помощью электроэнцефалографического метода. Растущий массив данных о молекулярно-генетических коррелятах электроэнцефалографических показателей в норме может служить источником для выбора новых генов-кандидатов для когнитивных нарушений при депрессиях.