Нарушения когнитивных функций и деменция — одни из ведущих причин инвалидизации населения. Достижения клинической неврологии и психиатрии последних десятилетий в диагностике и лечении нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний предопределяют растущий интерес к проблеме когнитивных нарушений. Этот интерес базируется на увеличивающейся распространенности как цереброваскулярной патологии, так и нейродегенеративных болезней. По данным ВОЗ, на март 2015 г. в мире насчитывались 47,5 млн больных деменцией, а к 2030 г. предполагается увеличение числа таких пациентов почти в 2 раза (до 75,6 млн). При этом ежегодно регистрируется до 7,7 млн новых случаев заболевания [1].Не вызывает сомнений, что наиболее перспективным для лечения когнитивных нарушений является их выявление на додементных стадиях. Это обусловлено не только хорошим ответом на раннее начало терапии, но и замедлением перехода таких нарушений в деменцию, а значит и более длительным сохранением социальной, бытовой и трудовой адаптации [2]. В настоящее время принято выделять умеренные когнитивные нарушения (УКН), т. е. нарушения интеллектуально-мнестических функций различной модальности, не достигающие степени деменции. Исследование проблемы УКН позволяет утверждать, что большинство из них гетерогенны [3]. К основным вариантам УКН относятся: амнестический моно- и полифункциональный, неамнестический (нейродинамический) моно- и полифункциональный [4, 5]. Каждый клинический вариант характеризуется особенностями прогрессирования: амнестический вариант почти всегда трансформируется в болезнь Альцгеймера (БА), а неамнестический наиболее часто переходит в сосудистую деменцию (СД) [6]. В новых диагностических критериях БА предлагается выделение доклинической стадии болезни в связи с верификацией необратимых патофизиологических изменений задолго до клинической манифестации заболевания [7]. Представление об УКН как продромальной стадии БА было подтверждено исследованиями, которые показали, что когнитивная недостаточность может предшествовать и другим типам деменции, в частности СД, особенно связанной с патологией малых сосудов [8, 9].
В патогенезе БА ведущая роль отводится отложению внеклеточного β-амилоида и развитию внутриклеточных нейрофибриллярных клубков. В большом числе исследований показано, что уровень β-амилоида 1−42 (Аβ-42) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) значительно снижен у пациентов с БА и достигает 50% по сравнению со здоровыми, что делает этот биомаркер наиболее специфичным в диагностике заболевания [10, 11]. Концентрация в ЦСЖ Аβ-42 отрицательно коррелирует с числом и объемом бляшек в головном мозге при патоморфологических исследованиях, а при прижизненной диагностике — с интенсивностью захвата амилоида питтсбургской субстанцией «В» при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [12, 13]. Вторым механизмом в патогенезе нейродегенеративных когнитивных нарушений является образование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, состоящих из гиперфосфорилированного тау-протеина. В многочисленных исследованиях подтверждено повышение уровня общего и фосфорилированного тау-белка при БА [14, 15]. На сегодняшний день уровень амилоидных белков Аβ-40, Аβ-42, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ — самые чувствительные биомаркеры в диагностике БА [16].
С появлением современных методов инструментальной диагностики открываются широкие перспективы для детального изучения различных видов церебральной патологии, сопровождающейся когнитивными нарушениями [17, 18]. Наиболее важное значение имеет функциональная нейровизуализация, проведенная на додементной стадии заболевания [19]. При применении ПЭТ с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ) снижение метаболизма глюкозы в теменно-височных, лобных отделах и задней части поясной извилины является высокоспецифичным признаком БА [20, 21]. В последние годы исследования, проведенные в России [22, 23] и за рубежом [24], позволили выявить наиболее характерные дисметаболические ПЭТ-паттерны различных форм деменций. Однако исследования, посвященные изучению состояния церебрального метаболизма при УКН, в нашей стране до сих пор не проводились. В целом ряде исследований показано, что ПЭТ с 18-ФДГ позволяет диагностировать гипометаболизм в определенных отделах коры головного мозга за 10—15 лет до появления первых симптомов болезни [21].
Важная роль в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений отводится спектроскопическим методам, способным выявлять специфические нейромедиаторные изменения [25, 26]. В некоторых исследованиях показано повышение холина (Cho) или соотношения холина/креатина (Cho/Cr) [27, 28], в других — отсутствие каких-либо изменений в концентрации Cho или соотношении Cho/Cr [29]. Сниженные уровни глутамата и глутамина (Glx) при БА были показаны в нескольких работах [30]. Снижение N-ацетиласпартата (NAA) или NAA/Cr коррелирует с тяжестью деменции, когнитивными нарушениями, поведенческими и психиатрическими симптомами [31, 32].
С появлением новых технологий постпроцессинговой обработки данных магнитно-резонансной томографии одним из приоритетных направлений научных разработок при нейродегенеративных болезнях стало определение возможностей воксель-базированной морфометрии и диффузионно-тензорной магнитно-резонансной трактографии — методов, способных сыграть ключевую роль в установлении особенностей патогенеза БА и других деменций [33, 34]. К настоящему времени в большинстве исследований с постпроцессинговой морфометрией при деменции оценивались лишь изменения серого вещества и в единичных — белого [35, 36].
Одним из установленных факторов риска БА является генетическая предрасположенность, обусловленная мутацией гена ε4 на 19-й хромосоме [37]. Роль ε4-аллеля в манифестации БА весьма неоднозначна, его наличие связано в том числе и с риском развития цереброваскулярной патологии, что не исключает наличия некоторых общих механизмов в патогенезе сосудистых и нейродегенеративных когнитивных расстройств [38]. Таким образом, в связи с появлением новых диагностических критериев деменции и пересмотром подходов к диагностике когнитивных нарушений стала очевидной необходимость применения комплекса современных клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования.
Цель исследования — оценить состояние когнитивных функций, белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в ЦСЖ, церебрального метаболизма по данным ПЭТ, волюметрические изменения головного мозга и метаболический состав поясной извилины по данным магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) у пациентов с амнестическим и нейродинамическим вариантами УКН для оптимизации ранней диагностики БА и СД.
Материал и методы
Обследовали 369 пациентов, 239 мужчин и 130 женщин, в возрасте 40—85 лет (средний — 62,2±9,3 года) с когнитивными нарушениями различной выраженности. Пациенты с УКН были разделены на группы в соответствии с доминирующим паттерном интеллектуально-мнестических расстройств. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. 1-ю группу составили пациенты с УКН амнестического типа (УКНа), 2-ю — пациенты с дизрегуляторными и/или нейродинамическими нарушениями — нейродинамический тип (УКНнд). В 3-ю и 4-ю группы включались пациенты с диагностированной БА или СД соответственно. Контрольную группу составили 20 человек, сопоставимых по возрасту и полу, без изучаемой патологии.
Всем пациентам было проведено нейропсихологическое обследование с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи лобной дисфункции (FAB), монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), тестов символьно-цифрового кодирования, повторения цифр в прямом и обратном порядке, рисования часов, слежения, воспроизведения литеральных и категориальных ассоциаций, таблиц Шульте, тестов свободного и ассоциированного селективного распознавания (FCSRT) и «5 слов». Выраженность когнитивных нарушений оценивалась по клинической рейтинговой шкале деменции (CDR). Балл по шкале CDR у больных в группах с УКНа и УКНнд составлял 0,5. Группы пациентов с БА и СД были сопоставимы по тяжести когнитивных нарушений.
Люмбальная пункция с последующим определением содержания уровня Аβ-42 и тау-протеина в ЦСЖ была выполнена 125 больным с когнитивными нарушениями и 20 лицам группы контроля. Исследование осуществлялось с применением планшетов на 96 проб, содержащих моноклональные антитела к 1−42 Аβ-белку или к тау-белку человека («Инвитроген», США) при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). 92 пациентам был выполнен анализ полиморфизма гена аполипопротеина Е (АПОЕ).
Также 77 больным (27 с БА, 26 с СД, 12 с УКНа, 12 с УКНнд) была выполнена ПЭТ с 18-ФДГ на совмещенном позитронно-эмиссионном компьютерном томографе «Биограф» фирмы «Siemens» (Германия) (на кафедре рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова совместно с д.м.н. И.В. Бойковым) с расчетом интенсивности захвата 18-ФДГ в зонах интереса (лобная, теменная, височная и затылочная доли, гиппокамп, поясная извилина — передний и задний отделы, таламус и базальные ганглии). Выраженность гипометаболизма определяли в процентах с последующим кодированием по балльной шкале, в которой снижение метаболизма на каждые 10% относительно среднего значения метаболизма коры полушарий мозга конкретного пациента оценивалось в 1 балл.
В рамках комплексного исследования 92 больным (24 с БА, 13 с СД, 16 с УКНа и 39 с УКНнд) была произведена оценка уровня метаболитов (NAA, Cho, Cr, инозитола — Ins, Glx, лактата) в переднем, среднем и заднем отделах поясной извилины головного мозга по данным МРС, а также оценивались объемные показатели серого и белого вещества головного мозга, лобных, теменных, височных, затылочных долей, гиппокампов, базальных ядер и зрительных бугров по данным магнитно-резонансной морфометрии. МРС и волюметрия выполнялись на магнитно-резонансном томографе Magnetom Symphony («Siemens», Германия) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл на кафедре рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова совместно с д.м.н. проф. В.А. Фокиным. Была применена многовоксельная водородная МРС головного мозга с использованием визуализации химического сдвига со значениями время-эхо 30 мс, время повторения 1500 мс. Размер одного вокселя составлял 10×10×15 мм при объеме 1,5 см3. Исходными данными в морфометрическом исследовании являлись Т1-взвешенные изображения (MPRAGE — с толщиной среза 1 мм и изотропным вокселем) головного мозга, которые обрабатывались в программе Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8) (Department of Imaging Neuroscience, University College London, Великобритания). В последующем анализировались изображения нормализованного серого и белого вещества головного мозга каждого пациента с использованием программы MRICroN («Chris Rorden’s MRIcron», 2012, Inc., США) и применялись маски, соответствующие участкам мозга, приведенного в стандартное стереотаксическое пространство [23].
Статистический анализ проводился в программе Statistica 8.0 («StatSoft», США) с применением критериев параметрической и непараметрической оценки (критерии χ2, χ2 Пирсона, Манна—Уитни, LSD-тест, коэффициент ранговой корреляции Спирмена). Производились расчет отношений шансов (ОШ) с определением пороговых значений методом классификационных деревьев, верификация суммарного балла риска (СБР).
Результаты и обсуждение
Ранняя диагностика нарушений когнитивных функций предусматривает выявление специфических нейропсихологических, лабораторных и функционально-метаболических паттернов таких нарушений на доклинической стадии — стадии УКН. Установлено, что для пациентов с УКНа был в большей степени характерен мнестический дефицит, что подтверждалось в тестах FCSRT и «10 слов». Нейродинамические расстройства оказались высокоспецифичными для больных с УКНнд, что подтверждалось результатами теста слежения. В целом группы пациентов различались по результатам многих методик, в том числе и комплексных, однако наиболее существенными отличия были в результатах вышеуказанных тестов.
Изучены специфические белки-маркеры амилоидоза и нейродегенерации в ЦСЖ. Показано, что даже при УКНа отмечалось снижение уровня Аβ-42 белка (282,4±90,6 пг/мл) и повышение тау-протеина (238,6±159,4 пг/мл) в ЦСЖ. Такие изменения, по всей вероятности, значительно опережают клинический эквивалент нейродегенерации и позволяют предполагать существующий в течение длительного времени активный распад внутренней мембраны нейронов и агрегацию амилоидного белка. У пациентов с УКНнд содержание Аβ-42 (685,3±171,1 пг/мл) и тау-протеина (147,6±99,4 пг/мл) в ЦСЖ значимо не отличалось от контрольной группы (694,3±61,0 и 91,8±46,0 пг/мл). В этой связи можно предполагать отсутствие активного нейродегенеративного процесса при дизрегуляторных и нейродинамических когнитивных расстройствах, не достигающих тяжести деменции.
Для пациентов с БА, т. е. для пациентов на стадии деменции, было типичным еще более выраженное снижение уровня Аβ-42 в ЦСЖ (219,7±78,2 пг/мл) и значительное повышение уровня общего тау-белка (677,6±444,0 пг/мл). Несмотря на наличие отчетливых различий в данных показателях, в том числе и с группой больных с УКНа, можно утверждать, что изменения в ЦСЖ по времени возникновения опережают клинические проявления болезни (рис. 1).
Установленная закономерность, в целом, совпадает с мнением других авторов [7, 39] и свидетельствует о предманифестной агрегации амилоидного белка в виде бляшек. Концентрации тау-белка в ЦСЖ сильно коррелировали с большинством комплексных оценочных шкал для верификации интеллектуально-мнестических расстройств и деменции (CDR, MMSE, шкала деменции Маттиса). Оценки по используемой для ранней диагностики УКНа шкале FCSRT сильно коррелировали с уровнем Аβ-42 (r=0,80), что подтверждает ее специфичность.
При оценке длительности заболевания у пациентов с УКН и вплоть до развития деменции было установлено, что гипергомоцистеинемия (>14,5 мкмоль/л) достоверно ускоряет прогрессирование когнитивной недостаточности. У пациентов с БА и гипергомоцистеинемией определялись более низкие концентрации Аβ-42 в ЦСЖ. Уровень тау-белка положительно коррелировал с концентрацией гомоцистеина у всех обследованных. Взаимосвязь изменения белков ЦСЖ и гомоцистеина установлена и в других исследованиях [40]. Значение тау-патологии является определяющим в патогенезе нейродегенерации и манифестации когнитивных нарушений, а связь с гипергомоцистеинемией обосновывает прямое цитотоксическое действие последнего за счет потенциации глутамат-кальциевого каскада с развитием митохондриальной дисфункции и разрушением нейронов.
Носительство АПОЕ4 в большей степени негативно влияло на мнестическую сферу когнитивной деятельности. При Б.А. пациенты, имевшие две патологических изоформы аллеля ɛ4, характеризовались меньшими концентрациями Аβ-42 в ЦСЖ, чем носители одного ɛ4, а значит, и более интенсивным амилоидогенезом. Схожие закономерности были продемонстрированы и в недавно проведенном исследовании с оценкой 1345 образцов ЦСЖ [41]. Можно утверждать, что, хотя БА и другие деменции и являются мультифакториальными заболеваниями, генотип АПОЕ4 определяет интенсивность агрегации β-амилоидного белка в головном мозге.
Морфометрическая оценка объемных показателей головного мозга позволила выявить их изменения на додементных стадиях болезни. Наиболее выраженные и ранние изменения затрагивали поясную извилину (рис. 2).
Вне зависимости от исходного объема поясной извилины и ее объема на стадии УКН при заболеваниях различного генеза происходит быстрая ее дегенерация с уменьшением в размерах к стадии легкой деменции. В дальнейшем темп прогрессирования замедляется при всех нозологических вариантах деменции.
При обеих формах УКН выявлялись выраженные изменения уровня церебральных метаболитов в поясной извилине по данным МРС, которые в то же время имели характерные особенности. Для УКНа были в большей степени, чем для УКНнд, характерны снижение уровня NAA в переднем отделе поясной извилины (p<0,05), снижение уровней NAA и Cr в заднем отделе (p<0,05). Для УКНнд более выраженное уменьшение значений Ins (p<0,05, рис. 3,).
Наиболее ценная диагностическая информация была получена с помощью ПЭТ. Для больных с УКНа было специфично легкое нарушение метаболизма в проекции теменных долей до 0,83±0,33 балла (p<0,05), достаточно выраженное снижение накопления глюкозы в медио-базальных отделах височных долей до 2,38±0,32 балла (p<0,01) и заднем отделе поясной извилины до 0,63±0,18 балла (p<0,01). При сравнении значений в группах УКНа и БА, предположительно имеющих одинаковый исходный генез когнитивных нарушений, удалось установить вовлечение в патологический процесс одних и тех же зон головного мозга. В частности, отмечались нарушения накопления глюкозы в проекции теменных, височных долей (и их медио-базальных отделов) и поясной извилины. Прослеживалась определенная закономерность развития перфузионно-метаболических нарушений (рис. 4,).
Установлено, что еще на стадии УКН наблюдается выраженное снижение метаболизма в височных долях, а к стадии деменции эти нарушения усугубляются (p<0,05), но в то же время такие различия не столь существенны, как в других структурах. В частности, в проекции теменных долей при прогрессировании заболевания до стадии деменции отмечается выраженное нарушение накопления глюкозы, усугубляющееся с 0,83±0,33 до 2,30±0,22 балла слева (p<0,01) и с 0,33±0,21 до 2,18±0,24 балла справа (p<0,001). Ранняя вовлеченность в патологический процесс заднего отдела поясной извилины с нарушением метаболизма до 0,63±0,18 балла при УКН на стадии деменции характеризуется интенсификацией перфузионно-метаболических нарушений до 2,00±0,22 балла (p<0,01). Таким образом, метаболические нарушения при УКНа являются достаточно специфичными и отличаются от таковых как при УКНнд, так и при Б.А. Схожие метаболические расстройства при БА и УКНа подтверждают первично общую природу заболевания.
В группе пациентов с УКНнд также были обнаружены специфические изменения накопления глюкозы при сопоставлении результатов исследования таких пациентов с группой лиц с СД (рис. 5,).
В первую очередь такие нарушения затрагивали лобную кору и подкорковые образования — таламус и базальные ганглии, что не противоречило патогенезу заболевания. Совершенно ожидаемым оказалось значительное усиление нарушений метаболизма в базальных ганглиях — до 1,04±0,18 балла (p<0,01) и в проекции зрительных бугров — до 0,92±0,19 балла (p<0,01). С учетом времени появления таких нарушений можно считать вторичным нарушение метаболизма в поясной извилине: его снижение в переднем отделе до 1,27±0,24 балла (p<0,05) и заднем отделе до 0,73±0,16 балла (p<0,05). В качестве вторичных изменений можно рассматривать и нарушение накопления глюкозы в теменных долях до 1,27±0,30 балла (p<0,05). Таким образом, легкие диффузные нарушения метаболизма на стадии УКНнд значительно интенсифицируются на стадии деменции и сопровождаются расстройством метаболизма в подкорковых структурах (зрительный бугор и базальные ганглии), вторичными дисметаболическими изменениями в поясной извилине и теменных долях.
Для оценки риска развития деменции и определения возможных факторов риска прогрессирования заболевания были проанализированы результаты обследования больных с различными по своей модальности УКН и легкой деменцией. Производился расчет ОШ трансформации УКН в легкую деменцию (CDR=1 балл). Наличие артериальной гипертензии не оказывало достоверного влияния на развитие деменции у лиц с УКН (ОШ=1,56; 95% ДИ 0,94—2,59; p=0,09), тем не менее в этом случае прослеживалась тенденция к усугублению тяжести таких расстройств. Напротив, другой, традиционно считающийся значимым фактор риска цереброваскулярной патологии — атеросклероз существенно повышал риск трансформации УКН в деменцию (ОШ=3,83; 95% ДИ 2,44—6,02; p<0,001). При этом у женщин риск развития деменции был выше (ОШ=2,49; 95% ДИ 1,02—6,07), чем у мужчин (ОШ=2,07; 95% ДИ 1,11—3,88). Для наиболее значимых среди изученных количественных параметров с помощью методов построения классификационных деревьев были установлены принципиально значимые пороговые значения, преодоление которых приводило к существенному увеличению риска развития деменции. Для построения надежной прогностической модели были отобраны параметры с достаточным числом наблюдений при всех видах нарушений (не менее 30 для всех параметров одновременно, табл. 1).
С учетом определенных пороговых значений были вычислены частотные характеристики для каждого параметра, отнесенные к двум группам: УКН и легкой деменции. Были определены наиболее значимые параметры, оказывающие влияние на прогрессирование когнитивных нарушений до стадии деменции (табл. 2).
Несмотря на достаточный объем выборки и достоверность полученных результатов, не все верифицированные факторы риска было удобно определять в практической работе. С этой целью были отобраны наиболее значимые факторы, которые вошли в прогностическую модель: уровни Аβ-42 и тау-протеина в ЦСЖ, гомоцистеина в крови и длительность болезни, наличие каждого из которых в зависимости от уровня оценивалось в 1 или 2 балла для расчета СБР, определявшего прогноз развития деменции: при значениях СБР 1—2 балла риск перехода УКН в деменцию повышается на 12,5%, в то время как СБР 3 балла повышает риск деменции на 60%, а 4—6 баллов определяют 100% переход в деменцию. Соответственно на основании расчета СБР можно определить предполагаемый исход болезни: 0 баллов — благоприятный, 1—2 балла — относительно благоприятный, 3 балла — относительно неблагоприятный, 4—6 баллов — неблагоприятный.
Таким образом, на основании проведенного сопоставления результатов комплексного исследования по ранней диагностике когнитивных нарушений с целью дифференциации их основных форм можно рекомендовать к применению некоторые методики. В первую очередь, необходимо отметить важность тщательного сбора анамнеза — не только у пациента, но и у ухаживающего за ним родственника. Необходимо учитывать длительность интеллектуально-мнестических расстройств, характер их течения, наличие факторов риска (в особенности атеросклероза и артериальной гипертензии). При нейропсихологическом исследовании наиболее информативными с позиции дифференциальной диагностики УКН могут быть методики FCSRT и тест слежения, которые позволяют с высокой селективностью верифицировать амнестический либо нейродинамический типы когнитивных расстройств, но в то же время при этом должны применяться и рутинные методы оценки нарушений высших мозговых функций (шкалы MMSE, MoCA, CDR). Определяющее значение имеет и лабораторная диагностика и, в особенности, исследование ЦСЖ. Снижение уровня Аβ-42 и повышение тау-белка в ЦСЖ — ранний маркер развития нейродегенеративной деменции, а также присоединения нейродегенерации при цереброваскулярной болезни. Методика не представляет больших сложностей в исполнении и опробована в нескольких отечественных научных исследованиях, а за рубежом является практически рутинной процедурой в повседневной клинической практике. Не менее важное значение должно уделяться и выявлению гипергомоцистеинемии, которая является не только фактором риска цереброваскулярной болезни, но и собственно нарушений интеллектуально-мнестических функций. Выявление рисковых аллелей ɛ4 при генотипировании АПОЕ способно дать ценную диагностическую информацию о риске развития деменции у пациента с УКН. Среди методов инструментальной диагностики ведущая роль отводится ПЭТ с 18-ФДГ, способной за достаточно длительное время до манифестации выраженных когнитивных расстройств определять специфические зоны церебрального гипометаболизма. Спектроскопические и волюметрические методики, доступные при проведении магнитно-резонансной томографии, подтверждают значимость оценки метаболических и минимальных объемных изменений поясной извилины, лобных и височных отделов мозга. Таким образом, для качественной ранней оценки когнитивных нарушений всегда необходимо выполнение комплексного исследования с применением клинико-нейропсихологических и лабораторно-инструментальных методов.
Решение задачи ранней диагностики предопределяет пересмотр подходов к назначению терапии таким пациентам. В этой связи вызывает сомнение целесообразность применения антихолинэстеразных препаратов на додементных стадиях заболевания, как не влияющих на скорость перехода УКН в деменцию. Вместе с этим открываются широкие перспективы для назначения антагонистов NMDA-рецепторов (мемантин) на стадии УКН. Возможности применения мемантина на додементных стадиях неоднократно показаны в отечественных и зарубежных исследованиях и позволяют обоснованно использовать его при УКН.