Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и образованием внутриклеточных телец Леви. БП проявляется сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, а также широким спектром немоторных проявлений (психические, вегетативные, сенсорные и др.).
По данным разных исследователей, распространенность БП в среднем составляет 100 случаев на 100 000 населения. Заболеваемость Б.П. увеличивается с возрастом и достигает 55 человек на 100 000 у 70-летних и 220 на 100 000 в возрасте старше 85 лет [1, 2].
В последние годы для лечения БП на разных стадиях все чаще применяются агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), которые благодаря своим химическим свойствам напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы, воспроизводя эффект дофамина. С 1971 г. они сначала назначались больным БП в качестве дополнения к леводопе, однако в последующем было установлено, что на ранних стадиях БП АДР обладают сопоставимым по эффективности с леводопой действием. Кроме того, их раннее назначение приводит к уменьшению риска возникновения моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий. С их помощью эффективно контролируют основные симптомы БП, в том числе и тремор, они уменьшают выраженность депрессии и тревоги.
АДР не взаимодействует с белками пищи при транспорте через желудочно-кишечный тракт и гематоэнцефалический барьер в отличие от препаратов леводопы. Кроме того, у АДР более длительный период полужизни в плазме. Этот класс лекарственных средств обеспечивает более длительную, близкую к физиологическим условиям, избирательную стимуляцию дофаминовых рецепторов. При метаболизме АДР не образуются свободные радикалы, которые могут ускорять апоптоз нейронов при БП [3, 4].
В последние годы активно изучается возможность нейропротективного действия АДР при БП и влияния на темп прогрессирования заболевания. Возможный нейропротективный эффект АДР связывают со снижением синтеза дофамина, антиоксидантным эффектом, стимуляцией аутотрофической функции нейронов [5, 6].
АДР применяют как на ранних стадиях БП в виде монотерапии или в комбинации с амантадинами, ингибиторами МАО типа Б, холинолитиками, так и на развернутых стадиях болезни в качестве дополнения к леводопе.
В статье приведены 2 клинических наблюдения больных БП на ранней и развернутой стадиях заболевания.
Наблюдение 1. Пациентка В., 46 лет, обратилась с жалобами на дрожание в состоянии покоя и неловкость в правой руке. Впервые симптомы появились 6 мес назад, когда больная заметила, что ей стало трудно писать, изменился почерк, стала медленнее и хуже выполнять мелкие движения правой рукой, затем появился тремор в этой руке, возникающий в состоянии покоя.
В клинической картине: гипомимия, редкое мигание, брадилалия, гипокинезия, повышение тонуса по экстрапирамидному типу, выраженный тремор покоя в правых конечностях, ахейрокинез справа. Постуральной нестабильности нет.
При осмотре отмечались симптомы тревоги и депрессии в виде подавленности, снижения круга интересов, апатии, повышенной утомляемости, снижения способности к концентрации внимания, нарушений сна. Выявлены легкие когнитивные нарушения подкоркового характера в виде снижения скорости выполнения нейропсихологических тестов. При исследовании когнитивных функций с помощью краткой шкалы обследования психического статуса (ММSE) было получено 27 баллов.
Был выставлен диагноз «БП, смешанная форма, 1-я стадия по Хену и Яру. Легкие когнитивные нарушения. Аффективные расстройства (депрессивный синдром)». Была назначена терапия: пирибедил (проноран) 50 мг с постепенным увеличением дозы 1 раз в неделю до 150 мг/сут. При повторном осмотре через 3 мес пациентка отметила положительную динамику в состоянии, уменьшилась выраженность тремора, гипокинезии и ригидности в правых конечностях, улучшилась походка. Пациентка стала лучше выполнять повседневную работу, улучшился почерк, восстановилась работоспособность. Кроме того, значительно повысились настроение, концентрация внимания, нормализовался сон. Повторная оценка по шкале ММSE составила 30 баллов.
Наблюдение 2. Пациентка И., 63 года, обратилась с жалобами на замедленность движений, общую скованность, дрожание в руках, больше слева, неустойчивость при ходьбе, частые падения и застывания, насильственные движения в конечностях. Впервые симптомы появились 12 лет назад, когда возникли тремор в состоянии покоя в левой руке, затем неловкость, замедленность движений в левых руке и ноге. Через 2 года присоединились дрожание и неловкость в правых конечностях. В поликлинике был поставлен диагноз БП и назначен амантадин 300 мг/сут. На фоне терапии каких-либо изменений в самочувствии пациентка не заметила.
Через несколько месяцев появилась неустойчивость при ходьбе, в связи с чем был назначен препарат леводопа/бензеразид 300 мг/сут. Больная отметила кратковременное улучшение, она стала лучше удерживать равновесие, уменьшились скованность, замедленность движений и тремор, нарушения ходьбы. Однако болезнь продолжала неуклонно прогрессировать, симптомы стали нарастать. Доза леводопы в течение 10 лет увеличилась до 900 мг/сут. В последние 3 года стала замечать сокращение продолжительности действия однократной дозы леводопы до 2 ч и появление насильственных движений в конечностях через 1 ч после приема разовой дозы леводопы. В клинической картине: гипомимия, редкое мигание, гипофония, брадилалия, аксиальная ригидность, гипокинезия с обеих сторон, больше слева, повышение тонуса по экстрапирамидному типу с обеих сторон, больше слева, выраженный тремор покоя с обеих сторон, больше слева, лекарственные дискинезии пика дозы в виде генерализованного хореоатетоза, выраженная постуральная неустойчивость, микробазия с частыми застываниями. Был поставлен диагноз «БП смешанная форма, 4-я стадия по Хену и Яру. Феномен истощения однократной дозы препаратов леводопы. Лекарственные дискинезии пика дозы».
К терапии был добавлен пирибедил в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 150 мг/сут, параллельно постепенно уменьшена доза леводопы до 650 мг/сут. В результате коррекции терапии стали реже отмечаться застывания и падения, уменьшилась выраженность насильственных движений; увеличилась продолжительность периода включения.
В 1-м клиническом наблюдении относительно молодой пациентке с ранней стадией БП, аффективными и легкими когнитивными расстройствами пирибедил (проноран) был назначен в виде монотерапии, что обеспечило хороший контроль двигательных нарушений, регресс легких когнитивных и депрессивных нарушений.
Во 2-м наблюдении пирибедил (проноран) был назначен в комбинации с препаратом леводопы, что дало возможность постепенного снижения суточной дозы леводопы и уменьшение выраженности леводопа-индуцированных дискинезий. Кроме того, сократились и моторные флюктуации (феномен «истощения дозы»).
Пирибедил (проноран) — неэрголиновый агонист дофаминовых рецепторов. Он является единственным агонистом, повышающим активность как дофаминергической, так и норадренергической систем.
Пирибедил (проноран) стимулирует D3-подтип D2-рецепторов, а также блокирует пресинаптические α2-адренорецепторы, способствуя таким образом усилению норадренергической передачи. Обеспечивает терапевтический эффект, приближающийся к действию леводопы, и тоническую стимуляцию дофаминовых рецепторов в полосатом теле, что сопряжено с низким риском развития флюктуаций и дискинезий. Кроме того, пирибедил (проноран) блокирует альфа-2-норадренорецепторы, устраняя малочувствительные к леводопе симптомы БП — нарушения позы, походки, постуральную нестабильность. Двигательные застывания являются особым видом нарушения походки при БП, их связывают с утратой постуральных рефлексов, а также активацией мышц-антагонистов. Этот феномен может быть своеобразным эквивалентом специфической дистонии действия, возникающей при ходьбе. Считается, что застывания развиваются в результате нарушения высвобождения норадреналина во фронтальной коре [7—9]. Кроме нигростриарного дофаминергического пути, который связан с регуляцией движений, существуют мезолимбический и мезокортикальный дофаминергические пути. Мезолимбический путь связан с функциями настроения, эмоций и мотивации, мезокортикальный — обеспечивает процессы внимания, концентрации и памяти. Стимуляция D3-потипа D2-рецепторов в лимбической системе сопряжена с антидепрессивным эффектом АДР. Поскольку пирибедил является антагонистом α2-адренорецепторов, он улучшает норадренергическую передачу в коре, лимбической системе и голубом пятне. Ключевым источником восходящей норадренергической медиации является голубое пятно ствола мозга. Аксоны норадренергических нейронов голубого пятна проецируются во все отделы коры головного мозга. Посредством повышения активности норадренергической системы пирибедил стимулирует холинергическую передачу в коре головного мозга, что улучшает позу и походку у больных, страдающих БП, а также когнитивные функции и внимание. Роль в когнитивных процессах норадренергической медиации обусловлена обеспечением концентрации внимания и мнестических процессов, обработкой сенсорной информации. С недостаточностью норадренергической системы связаны замедленность психических процессов, снижение внимания, депрессия, нарушения ходьбы у больных БП. [10, 11]. Также норадренергическая активность пирибедила (проноран) способствует предотвращению вегетативных нарушений, прежде всего ортостатической гипотензии, свойственной больным БП [7].
Таким образом, 2 клинических наблюдения демонстрируют целесообразность назначения пирибедила (проноран) на ранних и развернутых стадиях БП с целью коррекции моторных, аффективных и легких когнитивных расстройств, а также коррекции моторных флюктуаций. Назначение пронорана больным с поздними стадиями БП приводит к увеличению продолжительности периода «включения», снижению продолжительности периода «выключения», нарастанию продолжительности и эффективности действия однократной дозы дофамин-содержащих средств.
Монотерапия пирибедилом (проноран) позволяет отсрочить назначение леводопы и предотвратить моторные флюктуации и дискинезии. Кроме того, возможно, при этом предотвращается гибель дофаминергических нейронов, обусловленная действием леводопы. По разным данным, АДР позволяют отложить необходимость назначения леводопы на 3—5 лет.
Пирибедил (проноран) занимает особое место среди других АДР в связи с действием на адренергическую и норадренергическую нейротрансмиссию, что позволяет влиять на аффективные, когнитивные нарушения и ряд немоторных симптомов БП.