Депрессивные расстройства - одно из наиболее частых психических заболеваний в пожилом и старческом возрасте. Показатели распространенности депрессии в популяции пожилых лиц колеблются в диапазоне от 18 до 25% [1, 2]. Частота больших депрессий убывает по мере старения, а показатели распространенности так называемых малых (субклинические) депрессий, а также дистимий и депрессивных реакций дезадаптации имеют противоположные тенденции [3]. Особенно часто у пожилых и стариков депрессивные нарушения представляют собой коморбидную патологию по отношению к хроническим соматическим заболеваниям, неврологическим расстройствам (например, при болезни Паркинсона) и при деменциях (чаще всего альцгеймеровского типа или сосудистая).

Депрессии пожилого и старческого возраста развиваются на фоне множественных неблагоприятных факторов, характерных для периодов старения. «Почву» для развития, а нередко и неблагоприятного течения депрессии в позднем возрасте создают, с одной стороны, негативные психологические и ситуационные факторы (потеря социального статуса, ухудшение материального положения, «утраты», сопровождающие старость), а с другой - специ­фические для старения биологические изменения, метаболические и дисгормональные нарушения, множественные соматические болезни и старческие «недуги», органические церебральные процессы.

В то же время депрессия у пожилого человека может становиться провоцирующим фактором обострения хронических соматических заболеваний, особенно относящихся к факторам так называемого сосудистого риска. Длительность и исход таких депрессий зависит от успешности одновременного лечения обоих заболеваний.

Депрессии позднего возраста часто представляют большие дифференциально-диагностические трудности из-за стертости или атипичности клинических проявлений или их сходства с клиникой начальных форм нейродегенеративных или сосудистых церебральных заболеваний.

Столь же велика сложность лечения депрессии в позднем возрасте. Трудности проведения антидепрессивной терапии в пожилом и особенно старческом возрасте обусловлены возрастными особенностями фармакокинетики лекарственных средств, необходимостью сочетания антидепрессантов со средствами лечения соматической патологии, частотой развития нежелательных эффектов, не позволяющих достичь эффективных терапевтических дозировок антидепрессантов, ограничениями в возможности применения ряда эффективных антидепрессантов из-за их холинолитических эффектов и т.п. Поэтому, несмотря на большой арсенал доступных антидепрессантов, введение в психогериатрическую практику новых более эффективных антидепрессантов с улучшенной переносимостью по-прежнему является весьма актуальной задачей.

Агомелатин (вальдоксан) является агонистом мелатонинергических МТ1- и МТ2- и антагонистом 5-НТ2С-рецепторов серотонина. Во всех опубликованных клинических испытаниях, в том числе крупномасштабных исследованиях III фазы, агомелатин продемонстрировал по меньшей мере равную эффективность по сравнению с другими антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Агомелатин - первый антидепрессант, не имеющий антигистаминных нежелательных эффектов, способный эффективно улучшать ночной сон без седации в дневное время. Во всех клинических исследованиях общий профиль переносимости агомелатина оказался отличным, не было выявлено никаких изменений лабораторных параметров, показателей жизненно важных функций, АД, ЧСС, а также QT-интервала на ЭКГ [4].

Цель работы - изучение терапевтической эффективности и переносимости агомелатина (вальдоксан) при легких и умеренно выраженных депрессивных состояниях у амбулаторного контингента пожилых пациентов.

Изучение клинических аспектов применения агомелатина было проведено в группе амбулаторных больных в возрасте от 60 до 75 лет с картиной депрессии. По критериям МКБ-10 она соответствовала депрессии легкой и умеренной тяжести без психотических симптомов, протекающей в рамках единичного депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного или биполярного аффективного расстройства. По шкале CGI ее тяжесть была не менее 4 баллов.

Распределение больных по диагностическим рубрикам МКБ-10: биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой депрессии (F31.3) - 1, легкий депрессивный эпизод (F32.0) - 4, умеренный депрессивный эпизод (F32.1) - 14, рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод умеренной тяжести (F33.1) - 1.

В программу терапии агомелатином не включались больные с наличием суицидального риска, психотических симптомов, резистентностью к терапии другими антидепрессантами, а также с депрессиями, связанными с другими психическими заболеваниями, исключающими основной диагноз аффективного расстройства: шизофрения, шизоаффективное расстройство, органическое поражение ЦНС (эпилепсия, деменция, новообразования, рассеянный склероз), алкоголизмом или наркоманией в анамнезе и тяжелыми или декомпенсированными соматическими или неврологическими заболеваниями, тяжелой почечной недостаточностью. Исключались больные с установленной ранее индивидуальной непереносимостью агомелатина или неудовлетворительным эффектом его применения в анамнезе при назначении препарата в адекватной дозе (не менее 25 мг/сут) и достаточной длительности терапии (не менее 4 нед) или принимавшие ингибиторы МАО в течение 2 нед до начала исследования.

Невыборочная группа пожилых пациентов (20 больных) состояла из 5 мужчин и 15 женщин, состояние которых соответствовало критериям МКБ-10 для депрессивного эпизода умеренной (15 (70%) больных) или легкой (5 (25%) больных) тяжести. Медиана возраста включенных в исследование больных составила 66 [61; 74] лет. Больные лечились агомелатином амбулаторно на протяжении 6 нед, в ходе наблюдения были предусмотрены пять визитов.

Агомелатин назначался в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Всем пациентам препарат назначали в стартовой терапевтической дозе 25 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки в 20:00 (независимо от приема пищи). В случае недостаточного эффекта препарата по оценке исследователя через 2 нед терапии доза агомелатина могла быть увеличена до 50 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки в 20:00. 50 мг являлись максимально допустимой суточной дозой.

Для оценки состояния больных, эффективности и безопасности лечения использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HDRS), шкалу оценки ангедонии Снайта-Гамильтона (SHARPS), шкалу общего клинического впечатления (CGI). Показатели по этим шкалам регистрировали до начала лечения и на 7, 14, 28 и 42-й дни терапии. Кроме того, для оценки состояния когнитивных функций пациентов использовали шкалу MMSE, а для оценки качества жизни (КЖ) опросник SF-36. Балл по шкале MMSE и опроснику SF-36 выставляли до начала и после окончания терапии. Оценку нежелательных явлений (НЯ) осуществляли по шкале оценки побочных действий препарата (UKU) до начала лечения, на 7-й и 42-й дни.

Для оценки эффективности агомелатина использовали следующие показатели: 1) выраженность общего терапевтического эффекта по CGI; 2) степень улучшения, т.е. среднее изменение суммы баллов по HDRS в выборке в процессе терапии, выраженное в процентах к первоначальной оценке; 3) срок появления терапевтического эффекта; 4) динамика состояния когнитивных функций в процессе терапии.

С учетом того, что лечение агомелатином проводилось на гериатрическом контингенте больных депрессией, специальное внимание уделяли особенностям соматического и неврологического состояния пациентов, данным лабораторных анализов и ЭКГ. Соответствующие обследования выполняли по единой программе до начала и по окончании лечения.

Статистический анализ данных проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 6. Для описания выборочного распределения количественных признаков использовали медиану (Ме) и верхний (Q1) и нижний (Q3) квартили (интерквартильный размах). Сравнение групп производили при помощи теста согласованных пар Уилкоксона. Различия считали достоверными при р<0,05.

Все 20 пациентов, включенных в терапевтическую программу, завершили курс лечения. К моменту окончания терапии 7 (35,0%) больных получали 25 мг/сут агомелатина и 13 (65,0%) - 50 мг/сут.

До начала терапии у 25% включенных в исследование больных состояние оценивалось как легкое и у 75% - средней тяжести. Отчетливая положительная динамика состояния была зафиксирована к 28-му дню терапии: у 80% больных наступило улучшение, из них выраженное - у 15 человек. По мере продолжения терапии число больных с выраженным улучшением состояния постепенно увеличивалось (рис. 1).

К моменту завершения курса лечения значимый терапевтический эффект был отмечен у 9 (45%) больных, у 9 (45%) отмечалось минимальное улучшение. Улучшение состояния проявлялось в исчезновении тревоги, улучшении настроения и нормализации сна, при этом больные не отмечали сонливости в дневное время, а наоборот, пациенты, которых до начала лечения беспокоила вялость и заторможенность днем, через 6 нед терапии перестали высказывать подобные жалобы. Только у 1 пациента не было изменения в состоянии, еще у 1 отмечалось минимальное ухудшение с незначительным усилением чувства тоски и нарастанием общей слабости.

Динамика выраженности депрессивных расстройств при терапии агомелатином характеризовалась быстрым наступлением положительного терапевтического эффекта и дальнейшим постепенным нарастанием тимолептического эффекта у подавляющего большинства больных. Динамика снижения среднего группового показателя по шкале HDRS свидетельствует о значительной редукции тревоги и депрессивных симптомов в процессе лечения агомелатином.

Степень улучшения средней групповой оценки по шкале HDRS к моменту завершения терапии составила 69,8% от исходного уровня. Выраженный терапевтический эффект, т.е. снижение показателей более чем на 50%, был выявлен через 4 нед терапии и достиг максимальных значений к окончанию курса лечения (рис. 2).

Анализ динамики симптомов тревоги показал, что начиная со 2-й недели приема агомелатина отмечались значимые позитивные сдвиги в состоянии больных (см. табл. 1, см. рис. 2). К моменту завершения терапии суммарная оценка выраженности тревоги значимо улучшилась на 91%. В наибольшей степени, более 70% по сравнению с оценками до начала терапии, улучшение касалось таких симптомов, как ощущение беспокойства, внутреннего напряжения или дрожи, страха или ожидания каких-то неприятностей и чувство паники. Также у больных исчезли ощущение неусидчивости и тревожные мысли, появилась возможность расслабиться. К моменту окончания терапии редукция таких симптомов была значимой и составила примерно 65% по отношению к исходной оценке.

Уменьшение выраженности депрессивных симптомов также отчетливо проявлялось со 2-й недели терапии (см. табл. 2, см. рис. 2).

Редукция медианы суммарного показателя по шкале ангедонии SHAPS, характеризующего выраженность ангедонии, достигла статистически значимого показателя уже к 14-му дню терапии, а выраженность ангедонии уменьшилась на 43,8%. Достигнутое значимое улучшение продолжало нарастать вплоть до окончания исследования, и к 42-му дню проявления ангедонии редуцировалось на 87,5% (рис. 3).

Одной из задач работы было изучение возможного воздействия агомелатина на когнитивные функции пациентов. С этой целью проводили тестирование больных до начала и по окончании лечения с использованием шкалы MMSE. За период лечения изменения этого показателя отмечено не было. Возможно, это связано с тем, что пролеченные пациенты не имели сколько-нибудь выраженных когнитивных нарушений (медиана суммы баллов по шкале MMSE до начала терапии - 30 [28,5; 30], после окончания исследования - 30 [29,5; 30]). Таким образом, лечение агомелатином не сопряжено с негативным воздействием на когнитивное функционирование пожилых пациентов.

SF-36 Health Status Survey (SF-36) относится к неспецифическим опросникам для оценки КЖ, тем не менее он широко распространен в США и странах Европы [5]. Перевод на русский язык и апробация методики были проведены в Институте клинико-фармакологических исследований [6].

Опросник состоит из 36 пунктов, сгруппированных в восемь шкал, позволяющих оценить физическое функционирование, ролевую деятельность, телесную боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 100 баллов, где 100 баллов соответствуют полному здоровью и более высокому уровню КЖ. Все шкалы формируют два показателя: душевное и физическое благополучие.

До начала терапии все показатели КЖ по опроснику SF-36 были снижены. В наибольшей степени это относилось к ролевому функционированию, обусловленному физическим и эмоциональным состоянием, жизненной активности и психическому здоровью.

К окончанию терапии КЖ пациентов значимо улучшилось по параметрам как физического, так и психологического компонентов здоровья (см. табл. 2). У больных значимо возросла физическая, социальная и жизненная активность, улучшились повседневное функционирование и эмоциональное состояние, а также психическое и общее состояние здоровья (см. табл. 2, рис. 4).

НЯ регистрировались по шкале UKU. Серьезных НЯ при приеме агомелатина не наблюдалось. Выраженность большинства симптомов, определявшихся по шкале UKU, к моменту окончания терапии уменьшилась или они полностью редуцировались. Было отмечено только увеличение продолжительности сна (на 2 ч и более) у 7 пациентов.

Адекватная терапия депрессии существенно улучшает как состояние, так и КЖ пожилого пациента. При лечении депрессии в пожилом возрасте желательно применение антидепрессанта с наименьшим спектром побочных явлений и минимальным негативным влиянием на когнитивные функции. Различные клинические исследования свидетельствуют, что при лечении депрессии в пожилом и старческом возрасте хорошо себя зарекомендовали антидепрессанты последних поколений: СИОЗС, СИОЗСиН. Проведенные нами ранее исследования [7, 8] являются первым российским опытом применения эсциталопрама и миртазапина для лечения депрессивных расстройств умеренной и легкой степени выраженности у пожилых больных в амбулаторных условиях. Была показана несомненная эффективность этих антидепрессантов при лечении непсихотических форм депрессивных расстройств в позднем возрасте. Удобство применения, отсутствие необходимости в титровании дозы, однократный в течение суток прием внутрь наряду с высокой эффективностью и незначительными НЯ отвечают требованиям к антидепрессивной терапии для пожилых пациентов.

Агомелатин обладает сбалансированным спектром действия, оказывая терапевтическое влияние на разнородные депрессивные расстройства: собственно депрессивное настроение, тревожные проявления и ажитацию, заторможенность и усталость, а также положительно воздействует на нарушение цикла сон-бодрствование, относящееся к наиболее типичным проявлениям депрессивных расстройств у пожилых пациентов. Следует отметить, что по данным всех опубликованных на сегодняшний день клинических испытаний, агомелатин продемонстрировал статистически сопоставимый антидепрессивный эффект с СИОЗС [9-11], но при этом у него установлен лучший профиль безопасности и переносимости. При сопоставлении с антидепрессантами со свойствами антагонистов 5-НТ2-рецепторов, таких как миансерин и миртазапин, улучшающих сон, но порой вызывающих вялость и сонливость в дневное время, агомелатин, напротив, не только не вызывал дневную сонливость, но даже редуцировал эти симптомы, что было подтверждено в нашей работе, а также в сравнительном исследовании P. Lemoine и соавт. [12].

На основании 6-недельного опыта применения агомелатина при лечении депрессии у пожилых больных в амбулаторных условиях можно сделать следующие выводы.

1. Установлена высокая антидепрессивная активность агомелатина при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств у пожилых пациентов в амбулаторной практике по шкалам CGI, HDRS и SHARPS.

2. Терапевтический эффект агомелатина в отношении основных аффективных симптомов отчетливо проявляется уже на самом раннем этапе лечения - в течение первых 2 нед терапии. В последующем симптомы депрессии продолжают редуцироваться вплоть до окончания лечения.

3. Установлено, что агомелатин обладает сбалансированным спектром действия в отношении симптомов как тревоги, так и депрессии.

4. В процессе лечения агомелатином значимо улучшаются показатели КЖ по параметрам как физического, так и психологического компонентов здоровья.

5. Агомелатин не обладает негативным воздействием на когнитивные функции. Не отмечено выраженных и серьезных нежелательных эффектов.

Быстрота наступления сбалансированного терапевтического эффекта с последующим нарастанием на протяжении всего курса лечения, а также хорошая переносимость агомелатина (вальдоксан), позволяют эффективно использовать этот препарат в амбулаторной практике для лечения пожилых пациентов с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами.