По данным ВОЗ и ряда авторов [1-3], в настоящее время во всем мире отмечается рост распространенности аффективных расстройств - до 9,5-11,3%. К группе аффективных нарушений можно отнести и шизоаффективные расстройства (ШАР), доля которых среди эндогенных психических заболеваний составляет от 11,4 до 30% [4, 5]. Такой разброс в показателях связан с различными подходами к диагностике этих нарушений. В отечественной психиатрии до начала 80-х годов аффективные приступы рассматривались в качестве предикторов благоприятного течения приступообразно-прогредиентной шизофрении [2]. Однако некоторые исследователи [6, 7] склонны рассматривать такие нарушения в рамках аффективных психозов. Реже они трактуются [8, 9] как проявления органических или соматогенных психозов. Для уточнения диагностической принадлежности ШАР психопатологической характеристики приступов оказалось недостаточно. В связи с этим были предприняты генетические и катамнестические исследования шизоаффективного психоза. Однако в результате соответствующих исследований [6, 8, 9] также были получены достаточно противоречивые данные: одни авторы пришли к заключению, что подобные нарушения являются самостоятельной формой психической патологии, генетически связанной не только с аффективными психозами, но и с шизофренией, в то время как другие стали относить ШАР или исключительно к аффективным нарушениям, или шизофрении. Существует также точка зрения [6], что ШАР может быть переходной формой между биполярным аффективным расстройством I типа с психотическими проявлениями и шизофренией.

Для ШАР характерно благоприятное течение без признаков прогредиентности и заметного личностного сдвига, а также нарастания негативных расстройств и тем более признаков дефекта.

В МКБ-10 ШАР выделены в отдельную диагностическую рубрику (F25), хотя она включена в раздел «Шизо­френия, шизотипические и бредовые расстройства» (F2) [10].

При изучении ШАР преимущественно исследуются особенности приступов, однако недостаточно внимания уделяется изучению ремиссий. Между тем хронически протекающие психические заболевания, к которым относятся и ШАР, подвержены лекарственному патоморфозу [11].

Изменение клиники и течения психических заболеваний отмечалось врачами еще в середине прошлого столетия. Особенно активно это явление стало изучаться в 60-70-е годы [12-16], когда в психиатрическую практику были широко введены нейролептики. В настоящее время эта проблема вновь начала привлекать внимание специалистов. Ряд авторов [12, 17] сообщают о снижении остроты психопатологических проявлений при различных заболеваниях. Из многообразия факторов, меняющих клинические проявления и течение болезни, по мнению большинства исследователей [13, 14], ведущая роль принадлежит психофармактерапии. Однако в соответствующих работах, в том числе при изучении ремиссий, ШАР часто рассматриваются вместе с шизофренией [18, 19]. Поэтому данных об особенностях патоморфоза ремиссий у пациентов с ШАР недостаточно.

В связи с приведенными выше фактами возникла необходимость исследования лекарственного патоморфоза ремиссий у больных с ШАР. Необходимо кратко остановиться на особенностях лечения ШАР.

Несмотря на доказанную целесообразность использования в качестве противорецидивной терапии у больных с ШАР различных классов психотропных средств, наиболее предпочтительными являются антипсихотики (нейролептики) [20-32]. Современные публикации, посвященные продолжительности и методике назначения антипсихотиков при противорецидивной терапии, единичны [21]. В ряде работ [29, 30] рекомендуется ее прием в течение 2 лет после первого приступа и не менее 5 лет - после второго. Другие авторы [5, 33], предлагающие назначать длительную терапию, ее срок не определяют. Необходимо отметить, что данных о длительности поддерживающей терапии исключительно при ШАР в доступной литературе мы не нашли.

Цель настоящего исследования - изучение влияния различных видов психофармакотерапии на изменение длительности ремиссии у больных с ШАР за 30 лет (1980-2013), рассмотрение изменений в соотношении остаточной симптоматики у больных с ШАР на фоне различных схем противорецидивной терапии, исследование динамики суицидальной активности в течение изучаемого периода и выявление изменений в социальной адаптации больных с ШАР, а также анализ основных факторов, влияющих на изменение клинической картины и качества ремиссии с учетом влияния фармакогенетики.

Конечной задачей такого исследования было улучшение качества ремиссий при ШАР к разработке рекомендаций по длительности противорецидивной терапии.

Исследование проводилось в Университетской клинической больнице №3 - клинике им. С.С. Корсакова, являющейся базой кафедры психиатрии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, а также Московском психоневрологическом диспансере №7, где больные наблюдались амбулаторно.

В исследование включались больные с ШАР, отвечающие критериям МКБ-10. Критерием исключения являлось наличие выраженных соматических нарушений, экзогенно-органических расстройств, зависимости от психоактивных веществ.

Были обследованы 103 амбулаторных больных с диагнозом «шизоаффективное расстройство (F25)», в числе которых был 51 (49,39%) мужчина и 52 (50,61%) женщины.

Больные были разделены на три группы: 1-я группа из 30 пациентов получала поддерживающее лечение с 1980 по 1992 г., 2-я - из 47 больных - с 1993 по 1999 г., 3-я - из 65 больных - с 2000 по 2013 г. Группы были сопоставимы по основным социально-демографическим показателям.

Все больные получали лечение типичными нейролептиками из групп бутирофенонов (галоперидол), пиперазиновых фенотиазинов (трифлуперазин), атипичными антипсихотиками из групп производных бензодиазепина (клозапин, оланзапин), производных бензизоксазола (рисперидон) и пролонгированными формами производных бутирофенонов (галоперидол), производных пиперазиновых фенотиазинов (флуфеназин), тиоксантенов (зуклопентиксол) и бензизоксазола (рисперидон). В случае необходимости назначались трициклические (амитриптилин и кломипрамин), гетероциклические (миртазапин) антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флувоксамин) и корректоры (тригексифенидил).

Результаты исследования подвергались статистической обработке с применением непараметрических критериев Манна-Уитни и Колмогрова-Смирнова, метода АNOVA, критерия Уилкоксона, коэффициента корреляции Спирмена.

При анализе клинических особенностей течения ШАР было установлено, что в 1-й группе отмечено 8 (27,7%) случаев моно- и 22 (73,3%) - биполярного типа; во 2-й - 15 (31,9%) и 32 (68,1%) соответственно; в 3-й - 20 (30,8%) и 45 (69,2%) соответственно. Результаты, полученные во всех группах, оказались сопоставимыми и статистически достоверно не различались.

Наиболее часто встречающаяся длительность ремиссии (мода) на протяжении изучаемого периода (1980-2013) составила 92 дня, т.е. около 3 мес. Для установления причины такой длительности ремиссии было выделено 58 случаев с длительностью ремиссии от 85 до 105 дней и проведен анализ факторов, влияющих не только на длительность, но и качество ремиссии.

Несмотря на отмеченную длительность ремиссии, общим для 86% случаев являлся отказ от приема поддерживающей терапии через 32-47 дней после выписки из стационара; в остальных случаях был нерегулярный прием терапии или самостоятельное уменьшение доз лекарственных препаратов. Причинами отказа от терапии были, во-первых, прекращение приема лекарств вследствие анозогнозии. Наиболее часто больные самостоятельно прерывают противорецидивную терапию через полгода, на таком сроке это связано с недостаточной информированностью больных и их родственников. На более ранних сроках (до 1 мес) это может быть связано с несформированной критикой к заболеванию. Во-вторых, прерывание противорецидивного лечения было связано с побочными эффектами (наиболее тягостными оказались дневная сонливость, повышение массы тела, экстрапирамидные нарушения, половые расстройства). В-третьих, больные отказывались от приема поддерживающей терапии по рекомендации родственников.

Максимальная длительность в наших наблюдениях составила 2628 дней (более 7 лет), наименьшая - 11 дней. В последнем случае это был больной, у которого поддерживающая терапия практически не проводилась, и он был выписан из стационара с остаточной симптоматикой (сохранились аффективные нарушения и резидуальный бред).

Средняя длительность ремиссии у больных с ШАР с 1980 по 2013 г. имела тенденцию к уменьшению. Такая тенденция сохраняется, несмотря на появление новых препаратов, дающих возможность индивидуального подбора поддерживающей терапии. При исследовании распределения средней продолжительности ремиссии в этом временном промежутке по годам выявлена статистически значимая средней силы отрицательная корреляция (коэффициент корреляции Спирмена R=–0,301200, при р=0,0007), что можно объяснить не изменением терапии, а уменьшением контроля за приемом поддерживающей терапии.

Приводят к уменьшению длительности ремиссии и изменившиеся социально-экономические условия жизни. С 1980 по 1993 г. отмечался высокий уровень трудовой занятости, и впервые заболевший пациент должен был оформить отсутствие на работе листком нетрудоспособности, т.е. в этот период пациент или его родственники были вынуждены обратиться за помощью в лечебное учреждение, оказывающее психиатрическую помощь. Что касается периодов с 1993 по 1999 г. и с 2000 по 2013 г., то возрастание уровня безработицы отразилось и на пациентах с психической патологией. Сами больные и их родственники стали часто обращаться за помощью к «специалистам нетрадиционной медицины», где не получали необходимого лечения. Ощутимое влияние на отказ пациентов от обращения в специализированные лечебные учреждения и снижение их комплаентности в определенной степени были связаны с негативным мнением населения о психиатрической службе. С появлением частных психиатрических клиник, не сообщающих данных о пролеченных больных, был нарушен принцип преемственности в оказании психиатрической помощи.

Поскольку это исследование было ориентировано на влияние фармакотерапии, то большое внимание в нем было уделено рассмотрению нейролептиков, которые в качестве основных антипсихотических средств использовались в течение изучаемого периода. В 47% случаев использовались типичные нейролептики, в 30% - атипичные (включая клозапин). Клозапин был выделен в отдельную категорию, поскольку отличается по действию от других атипичных нейролептиков. Необходимо отметить, что примерно в 4% случаев поддерживающая терапия при выписке из стационара не назначалась. Из исследования были исключены случаи назначения трех нейролептиков и более из-за возможной трудности оценки взаимного влияния антипсихотиков.

Можно выделить три основных периода в поддерживающей терапии ШАР. До 1993 г. назначали исключительно типичные нейролептики, с 1993 по 2000 г. - типичные нейролептики и клозапин, а также их сочетание, с 2000 г. - типичные нейролептики и все виды атипичных, а также их комбинации. Обобщенные данные приведены в табл. 1.

С 1993 г. были отмечены случаи, когда больным, перенесшим шизоаффективный психоз, при выписке из стационара противорецидивная терапия не назначалась (заметим, что такая тенденция сохраняется до настоящего времени). К числу этих пациентов были отнесены 28 больных, впервые перенесших шизоаффективный приступ и 19 - проходивших стационарное лечение повторно. Средняя длительность ремиссии у больных в первом случае составила 1240,27 дня, что в 6 раз дольше, чем во второй подгруппе (189,6 дня; р=0,02).

Средняя длительность ремиссии у первичных больных, принимавших поддерживающую терапию, составила 1495 дней, что в 2 раза больше, чем у не принимавших терапию (764 дня). Таким образом, прием поддерживающей терапии значительно увеличивает среднюю продолжительность ремиссии.

С целью более детального изучения влияния поддерживающей терапии на длительность ремиссии при ШАР среди пациентов выделялись впервые проходившие лечение и наблюдавшиеся повторно. В этих случаях была проведена оценка рисков возникновения обострения у больных с ШАР через 6 мес, 1 и 3 года (табл. 2).

Из табл. 2 видно, что поддерживающая терапия значительно снижает риск развития рецидива у больных с ШАР. С течением времени противорецидивное действие нейролептиков снижается, и через 3 года непрерывного приема поддерживающей терапии больными с повторными шизоаффективными приступами абсолютный риск развития обострения у принимавших ее значительно не отличается от такового у не принимавших. Снижение абсолютного риска также незначительное. Следовательно, после перенесенного приступа ШАР необходим прием поддерживающей терапии в течение 3 лет. У больных с первым приступом снижение абсолютного риска становится незначительным после 1 года приема поддерживающей терапии.

Отмена поддерживающей терапии зависит от клинических особенностей ремиссии, особенностей течения заболевания, комплаентности больного. В случае наличия остаточной симптоматики, склонности к частым обострениям (рецидивы) и низкой комплаентности отмена противорецидивной терапии может значительно ухудшить состояние больного с ШАР.

Различия между средними длительностями ремиссии во всех трех временных периодах достоверны (р<0,05).

В первом периоде с 1980 по 1992 г. средняя длительность ремиссии составляла 480 дней (более 1 года) и была более продолжительной, чем в других двух периодах, с 1993 по 2000 г. она составила 394 дня. Самая короткая (363 дня) средняя длительность ремиссии отмечена с 2000 по 2013 г., несмотря на наибольшее разнообразие назначаемых нейролептиков и их сочетаний.

При изучении влияния различных видов нейролептиков и их сочетаний на среднюю длительность ремиссии статистически значимых различий выявлено не было (табл. 3).

Средняя длительность госпитализации у проходивших лечение до 1993 г. больных составила 41,75±8,64 дня, с 1993 по 2000 г. - 68,72±6,21 дня. С 2001 г. и по настоящее время - 82,0±3,8 дня. Результаты достоверны (р<0,01). Средняя продолжительность госпитализации у пациентов 1-й группы в 2 раза меньше, чем 3-й, и в 1,5 раза - чем 2-й. Описанные изменения средней длительности ремиссии и длительности госпитализации указывают на снижение качества противорецидивной терапии с течением времени.

Изучалось также распределение остаточной симптоматики в трех описанных выше периодах. Эти данные приведены в табл. 4.

Отметим, что остаточной аффективной симптоматики (депрессия и субдепрессия) было значительно больше в случае использования только типичных нейролептиков (1-я группа больных). Это требовало дополнительного назначения антидепрессантов (амитриптилин, анафранил). В последующем увеличилось число больных с бредовой и аффективно-бредовой остаточной симптоматикой. Можно предположить, что большее количество депрессивных нарушений в первом периоде по сравнению со вторым и третьим связано с недостаточным воздействием типичных нейролептиков на перечисленные расстройства, в то время как атипичные антипсихотики обладают некоторым антидепрессивным действием. С другой стороны, увеличение количества бредовых и аффективно-бредовых нарушений может развиваться в результате несоблюдения больными режима терапии, в том числе из-за преждевременного отказа от поддерживающей терапии.

Было изучено влияние различных видов нейролептиков на остаточную симптоматику у больных шизоаффективными расстройствами в состоянии ремиссии. Статистически значимым оказалось только наличие аффективных нарушений у больных, принимающих монотерапию типичными нейролептиками (р=0,04). В случае остаточной депрессивной симптоматики антидепрессивная терапия в 44% случаев не назначалась и продолжалась монотерапия типичным нейролептиком. Монотерапия типичными нейролептиками может самостоятельно приводить к появлению депрессивных нарушений. Трициклические антидепрессанты добавлялись к терапии у 27,6% больных, остальные пациенты принимали СИОЗС и гетероциклические антидепрессанты.

В случае развития депрессивных нарушений в подав­ляющем большинстве наблюдений продолжалась монотерапия антипсихотиками, при нарушениях сна добавлялись транквилизаторы. В 1-й группе антидепрессанты назначались только 12% больных с подобными нарушениями, во 2-й - 33%, в 3-й - 40%.

Различий в длительности ремиссии у больных, получавших терапию антидепрессантами (а также не принимавшие антидепрессанты в ремиссии) на фоне лечения типичными нейролептиками, не выявлено (р=0,4).

Остановимся на некоторых социально-демографических показателях.

Семейное положение у пациентов 1-й группы было следующим: 42% находились в браке, 20% - в разводе или были вдовыми, 32% никогда не состояли в браке. Во 2-й группе эти цифры составили 38, 29 и 33%, а в 3-й - 41, 22 и 37% соответственно. Статистически значимых различий между группами обнаружено не было. Однако можно отметить уменьшение заинтересованности родственников в терапии больного и его социальной адаптации, что могло привести к снижению комплаентности больных и увеличению среди них числа инвалидов.

Разницы в профилактическом действии терапии в отношении суицидов у различных видов нейролептиков не обнаружено (р=0,4). Необходимо отметить, что прием нейролептиков оказывает выраженное противосуицидальное действие.

Суицидальные действия совершали в 1-й группе 8% больных, во 2-й - 12%, в 3-й - 14%. Достоверных различий между выраженностью суицидального поведения во 2-й и 3-й группах выявлено не было. При этом отчетливо выражена тенденция к увеличению числа суицидов. Случаев завершенного суицида в обследованных группах выявлено не было. Увеличение доли больных, совершавших суицидальные действия, можно связать с общим увеличением числа суицидов в России и уменьшением контроля за амбулаторными больными со стороны участковых психиатров. Контроль за суицидальным поведением больных, в том числе наличием суицидальных мыслей, особенно важен в период ремиссии, так как в это время значительно повышается риск совершения суицидальных действий.

Был сравнен уровень инвалидности (у всех обследованных она была только 2-й группы). В 1-й группе она составила 20% случаев, во 2-й - 25%, в 3-й - 33% (р<0,05). Можно отметить увеличение числа больных с ШАР, оформивших 2-ю группу инвалидности, что говорит о снижении социальной адаптации.

При сравнении регулярности приема лекарств в группах (табл. 5) статистически достоверных различий выявлено не было.

В табл. 6 представлены результаты изучения суммарной нейролептической нагрузки по хлорпромазиновому эквиваленту, полученной во время поддерживающей терапии в каждой группе. 2-я и 3-я группы существенно не различались по средним показателям нейролептической нагрузки.

Основные изменения в качестве ремиссии при ШАР связаны с уменьшением приверженности больных противорецидивной терапии из-за снижения контроля за ее своевременным приемом и активного наблюдения за их психическим состоянием. Для поддержания качественной ремиссии, кроме биологических факторов (непосредственно фармакотерапия) важную роль играют и социальные, обеспечивающие не только улучшение комплаентности пациентов, но и повышение их социальной адаптации. Можно рекомендовать прием поддерживающей терапии в течение 1 года после первого приступа ШАР и 3 лет после повторных. Больным с остаточной симптоматикой или низкой комплаентностью рекомендуется прием противорецидивного лечения неопределенно долго.

Обобщая представленные данные, можно сделать следующие выводы.

С течением времени средняя длительность ремиссии сокращается, что связано с уменьшением активного контроля за изменением психического состояния больных и приемом противорецидивной терапии. Выявлены случаи, когда после выписки из стационара больным не назначалась противорецидивная терапия, что приводило к значительному сокращению длительности ремиссии. Также уменьшению контроля способствуют обращение больных к «специалистам в области нетрадиционной медицины» и прохождение стационарного лечения в частных психиатрических клиниках без последующего амбулаторного наблюдения. Уменьшение средней длительности ремиссии, увеличение средней длительности госпитализации и средних доз в хлорпромазиновом эквиваленте может говорить о снижении качества ремиссии у больных с ШАР.

Уменьшение доли остаточной депрессивной симптоматики связано с внедрением в практику атипичных нейролептиков, обладающих некоторым антидепрессивным действием, и более частым назначением антидепрессантов больным с ШАР. Увеличение удельного веса бредовых и аффективно-бредовых нарушений можно объяснить снижением комплаентности больных вследствие уменьшения контроля со стороны врачей амбулаторного звена.

Увеличение суицидальной активности у больных с ШАР можно связать как с общей тенденцией по России, так и снижением комплаентности.

Можно отметить увеличение числа больных, стойко утративших работоспособность, что говорит о значительном снижении их социальной адаптации.

Выявлено снижение комплаентности больных, что приводит к снижению качества ремиссии.

Среди больных, впервые перенесших шизоаффективный психоз, в группах принимающих и не принимающих лечение более 1 года не выявляется статистически значимой разницы в риске обострения. У пациентов, повторно перенесших приступ, различия в риске обострения уравниваются после 3-го года терапии.

Исходя из изложенного, после первого приступа целесообразно рекомендовать прием поддерживающей терапии в течение года, после второго и последующих - 3 лет. Так как эти показатели зависят от клинических и индивидуальных особенностей пациента, срок необходимо определять индивидуально.