Коломеец Н.С.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Уранова Н.А.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Современные представления о реактивности астроцитов при шизофрении

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(5): 92-99

Просмотров : 8

Загрузок :

Как цитировать

Коломеец Н. С., Уранова Н. А. Современные представления о реактивности астроцитов при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(5):92-99.

Авторы:

Коломеец Н.С.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Все авторы (2)

История исследований роли глии в нейроморфологии психозов насчитывает уже более 100 лет. Во времена, когда E. Kraepelin описал синдром, называемый шизо­френией, качественные гистологические методы были практически единственным методом научного изучения природы этого заболевания, и астроциты наряду с нейронами - объектом пристального внимания нейроморфологов. С тех пор представления о роли астроцитов в патологии мозга при шизофрении изменялись в соответствии с изменениями самой концепции патологического процесса и патоморфозом заболевания и в силу эволюции общебиологических представлений о роли этих клеток в морфофункциональной организации мозга. Однако и сегодня проблема реактивности астроцитов, в частности отсутствия или наличия астроглиоза при этом заболевании, привлекает внимание исследователей. В настоящем обзоре по этой проблеме обобщены данные литературы последних 20 лет.

Структура, функция и реактивность астроцитов

Первоначальные представления об астроцитах и их роли в патологии ЦНС можно сформулировать следующим образом: астроциты - опорный (поддерживающий) элемент нервной ткани, реактивный астроглиоз - достоверный и чувствительный маркер дегенеративных и воспалительных изменений в ткани мозга. Однако к концу XX века сформировалось предположение, что астроциты выполняют в мозговой ткани значительно бо`льшую роль. Стали обращать внимание на то, что астроциты и их отростки занимают значительную часть объема мозга и их число значительно превышает число нейронов. Было установлено, что соотношение между числом астроцитов и нейронов в различных областях мозга составляет от 5:1 до 10:1 [1, 2].

Напомним, что существуют два основных типа астроцитов - протоплазматические и фиброзные. Протоплазматические астроциты локализуются в сером веществе мозга, от них отходят несколько крупных отростков, дающих начало множеству более тонких ветвящихся отростков, образующих правильную сферическую структуру. Для белого вещества мозга характерны фиброзные астроциты с многочисленными длинными волокнистыми отростками. Ультраструктурные исследования [3, 4] показали, что отростки протоплазматических астроцитов плотно покрывают синапсы, а фиброзных - контактируют с перехватами Ранвье миелиновых волокон. Кроме того, поскольку около 40% перинейрональных сателлитов в мозге представлено астроцитами, эти клетки контактируют со всей поверхностью нейронов, свободной от отростков олигодендроглии [3-5]. Сами астроциты соединены между собой посредством контактов типа gap junction в единую сеть, пронизывающую все вещество мозга [2, 4]. Их концевые ножки (отростки с терминальными расширениями) плотно покрывают поверхность сосудов, что обеспечивает стратегическое положение астроцитов между нейронами и сосудистой сетью мозга [4, 5].

Описанная организация сети астроцитов является морфологической основой для реализации их важнейших функций, включая участие в нейромедиаторных процессах, энергетическом обеспечении специфических функций нейронов и др. Расположенные в непосредственной близости к синаптическим контактам астроцитарные отростки не только изолируют их, но и активно модулируют синаптическую передачу. Они являются, например, неотъемлемым компонентом глутаматергического синапса [4].

Непосредственные контакты астроцитов с нейронами, синапсами и сосудами определяют их роль поставщика в мозг из крови глюкозы, основного энергетического субстрата для нейронов, что обеспечивается высоким содержанием переносчиков глюкозы в концевых ножках астроцитов, окружающих сосуды [6]. Двунаправленные связи астроцитов с сосудами и синаптическими контактами лежат в основе феномена neurovascular coupling - изменений регионального кровотока в соответствии с функциональной активностью нейронов [4-6].

По мере развития представлений о роли астроцитов в функционировании мозга возникло понимание того, что эта популяция клеток намного более гетерогенна, чем предполагалось ранее, и что первоначальные представления о существовании только двух типов астроцитов не отражают истинного многообразия этих клеток. Современная классификация астроцитов [7] основана на определении их молекулярных антигенных фенотипов, определяемых наличием глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ), белка S100B, аквапорин-4, глутаматного транспортера GLT-1 и др.

Рядом исследователей [8, 9] были предприняты попытки обоснования роли астроцитов в феноменах, регистрируемых методами функциональной нейровизуализации, которые, как известно, основаны на регистрации изменений кровотока и параметров энергетического метаболизма, связанных с функционированием специфических нейрональных цепей. Были получены доказательства того, что связь между синаптической активностью и интенсивностью кровотока в зрительной коре по данным нейровизуализации зависит от функций астроцитов [10, 11]. В целом имеющиеся данные позволяют заключить, что, когда речь идет об изменении активности каких-либо структур мозга, вклад астроцитов в регистрируемые феномены может быть весьма существенным.

Астроциты, являясь наряду с микроглией резидентными иммунокомпетентными клетками в мозге, могут выполнять функции антигенпрезентирующих клеток в условиях патологии и инициировать развитие врожденного и приобретенного иммунного ответа [13, 14]. В связи с этим представляют интерес данные [12] о том, что астроциты экспрессируют Toll-like рецепторы, ответственные за распознавание различных патогенных молекул, и в силу непосредственной связи астроцитарных ножек с микрососудами являются первыми клетками на пути периферических иммунокомпетентных клеток и патогенных молекул, проникающих в ЦНС через гематоэнцефалический барьер. Стимуляция Toll-like рецепторов приводит к усилению экспрессии в астроцитах ряда нейропротекторных факторов, а также противовоспалительных интерлейкинов (Ил-9, -10, -11) и иммуносупрессорных цитокинов, что может определять их реактивность [12, 15].

Известно, что универсальной реакцией астроцитов на все формы повреждений мозга (инфекции, травма, ишемия, инсульт и нейродегенеративные заболевания) является астроглиоз. Эта реакция сопровождается глубокими фенотипическими изменениями астроцитов. Их совокупность состоит в изменении картины экспрессии генов, в частности в резком повышении экспрессии белков промежуточных нейрофиламент, таких как упоминавшийся выше ГФКБ, в также виментин, нестин, усилении экскреции ряда цитокинов и увеличении числа астроцитов и их гипертрофии [15, 16]. Феномен астроглиоза известен более 100 лет. Долгое время доминировали представления, что образующийся глиальный рубец ограничивает регенерацию аксонов, являясь препятствием для восстановления функций мозга после повреждения. Однако имеются экспериментальные данные [15-17], свидетельствующие, что астроглиоз - это естественный адаптивный процесс с существенными репаративными функциями, который зачастую определяет клинический исход повреждения мозга. Эти исследования показали, что астроглиоз не развивается по принципу «все или ничего», а представляет собой отчетливо градуированный континуум изменений, зависящий от характера повреждения мозга и регулируемый соответствующими специфическими сигналами [16].

Астроглиоз представлен широким спектром изменений - от активации астроцитов, характеризующейся обратимыми изменениями в экспрессии генов и гипертрофией клеток с сохранением интактной структуры ткани после относительно небольших повреждений, до необратимого формирования глиального рубца и изменения структуры ткани после тяжелых повреждений [15, 16]. Показано, что реактивные астроциты обладают рядом молекулярных механизмов, направленных на защиту клеток мозга в условиях повреждения, включая захват потенциально токсичного избыточного глутамата [20], защиту от окислительного стресса за счет продукции глутатиона [18-20]; секрецию нейропротекторных факторов (например, аденозин) [21, 22]; восстановление гематоэнцефалического барьера и подавление вазогенного отека [13, 23] и др. Несомненно, реактивные астроциты могут оказывать и отрицательное влияние на течение патологического процесса за счет избыточной продукции активных производных кислорода и провоспалительных цитокинов [16].

Таким образом, астроглиоз и реактивные астроциты могут оказывать как положительное, так и отрицательное влияние на исход патологического процесса в зависимости от особенностей повреждающего фактора и соответствующих ему специфических сигнальных систем и молекулярных эффекторных механизмов астроцитов.

Реактивность астроцитов при шизофрении

Прогресс в представлениях о морфофункциональной организации астроцитов и появление данных об их роли в нарушениях нейромедиации при шизофрении не уменьшили интереса к астроглиозу и/или активации астроцитов при этом заболевании. Это в значительной мере определяется тем, что астроглиоз - важнейший индикатор нейродегенеративных изменений в мозге.

К середине прошлого века была сформирована концепция, согласно которой в основе шизофрении может лежать особый дистрофический процесс в мозге, сочетающий очаговые выпадения нейронов с ареактивностью глии, поскольку никому из исследователей не удалось получить доказательств астро- или микроглиоза при шизо­френии [24-28]. Однако в дальнейшем эта концепция претерпела некоторые изменения, особенно в отношении проявлений дегенерации нейронов, которая не была подтверждена во всех случаях шизофрении. Это было связано с появлением психиатрических классификаций DSM-IV, МКБ-10, которые привлекли внимание к клинической гетерогенности этого заболевания. Кроме того, были усовершенствованы методы обработки и изучения мозговой ткани. Среди последних особое значение имела разработка количественных стереологических морфометрических методов, позволяющих избежать некоторой субъективности нейроморфологических оценок. Нельзя не принимать во внимание и патоморфоз заболевания в связи с введением в терапевтическую практику нейролептиков, особенно препаратов новых поколений (атипичные нейролептики). Большое влияние на развитие нейроморфологии психозов оказало и развитие методов прижизненной нейровизуализации (разные варианты компьютерной томографии), показавших наличие редукции объема различных областей мозга при шизофрении.

Результаты, полученные на рубеже XX и XXI веков и позднее, свидетельствуют скорее о количественных изменениях цитоархитектонических параметров в мозговой ткани при шизофрении, чем количественно выраженной существенной потере нервных клеток и их деструктивных изменениях. Полученные в этот период доказательства уменьшения дендритного дерева нейронов легли в основу представлений о том, что прижизненная редукция объема мозга может иметь в своей основе уменьшение объема нейропиля, т.е. отростков нейронов [32-34]. Однако в связи с этим необходимо отметить, что в настоящее время изучаются в основном случаи длительно леченной шизофрении [29-31].

Было обращено внимание на то, что прижизненное обнаружение редукции объема мозга относится не только к длительно болеющим пациентам, но может быть выявлено у впервые заболевших [35, 36], а также молодых людей с высоким риском развития шизофрении [37], и уменьшение объема коры может прогрессировать в течение болезни [38, 39].

Приведенные данные обусловили возобновление поисков нейродегенеративного процесса в мозге при шизофрении [31, 40, 41]. Соответственно возобновились и исследования астроглиоза при шизофрении. Однако в этом случае такие разработки чаще развивались в русле современных гипотез о роли нейровоспаления и нарушений иммунитета в патогенезе шизофрении [42-44]. Эти теории в последние годы многократно подтверждены данными в пользу возможной связи материнских инфекций во время беременности (включая вирусы гриппа, герпеса (HSV-2) и др.) с последующим развитием шизофрении как в эпидемиологических [45, 46], так и экспериментальных исследованиях [47, 48]. Во-вторых, результаты генетических работ свидетельствуют о повышении у больных шизофренией экспрессии генов, вовлеченных в воспалительные реакции и иммунный ответ [44]. На культивируемых астроцитах глиомы человека было показано [49], что астроциты экспрессируют сплайс-вариант гена QKI (QKI-7), ответственный за экспрессию семейства индуцируемых интерфероном генов. Эти гены регулируют развитие врожденных иммунных реакций на ряд инфекционных агентов. Показано также [50], что QKI-7 регулирует экспрессию мРНК для ГФКБ в культивируемых астроцитах человека. Были подробно описаны нарушения иммунитета у больных шизофренией, и, что особенно важно, связь этих нарушений с клиническими особенностями заболевания и нейролептической терапией [51, 52].

Хотя молекулярные сигналы и метаболические каскады, участвующие в инициации астроглиоза, находятся в самом начале изучения, уже известно, что они весьма многочисленны и включают факторы иммунитета - цитокины, лиганды Toll-like рецепторов и др. [16]. В связи с этим большой интерес представляют данные о том, что активация астроцитов весьма чувствительна к воздействию интерлейкинов. Так, была показана [53] стимуляция пролиферации культивируемых астроцитов Ил-1β при культивировании в средах, содержащих сыворотку крови. Оказалось также, что Ил-1β и Ил-6 способны индуцировать развитие астроглиоза in vivo в мозге крыс при инфузии их в желудочковую систему мозга [54]. Напротив, введение животным противовоспалительного цитокина Ил-10 заметно подавляло проявления глиоза, вызванного Ил-1β и Ил-6 [55]. Нарушение продукции этих интерлейкинов является одной из наиболее частых и воспроизводимых находок при шизофрении [51].

Таким образом, иммунокомпетентность астроцитов может в значительной мере определять их высокую реактивность и в отсутствие нейродегенерации.

В 70-80-е годы прошлого столетия предпринимались попытки исследования числа астроцитов, в том числе стереологическими методами, на окрашенных традиционными гистологическими методами (метод Ниссля, гематоксилин-эозин, метод Хольцера) срезах различных структур мозга в случаях шизофрении. Эти работы, подробно проанализированные в обзоре T. Schnieder и A. Dwork [56], не дали убедительных доказательств наличия астроглиоза при шизофрении.

На рассматриваемом этапе морфометрических исследований мозга при шизофрении активно использовались иммуноцитохимические маркеры астроцитов, чаще всего ГФКБ. В ряде иммуногистохимических работ [57-63] было подтверждено отсутствие астроглиоза в коре, гиппокампе, промежуточном мозге и подкорковых областях. Однако в связи с этими исследованиями было обращено внимание на их определенные методические ограничения, связанные с тем, что чувствительность иммуноцитохимических методов существенно зависит от уровня экспрессии антигена и возможных изменений его структуры, а при шизофрении было установлено [64-66] снижение содержания и экспрессии ГФКБ в мозге. Тем не менее большинство авторов считают [29, 30, 40], что астроглиоз при шизофрении отсутствует, что по их мнению, является доказательством отсутствия и нейродегенеративных изменений в мозге. С другой стороны, этот факт рассматривается как важное свидетельство в пользу теории дизонтогенеза мозга при шизофрении, поскольку развитие глиоза в мозге плода невозможно до конца II триместра беременности [67].

Несмотря на все приведенные выше данные, вопрос о наличии астроглиоза при шизофрении нельзя считать решенным. Результаты некоторых исследований дают основание предполагать наличие возможной связи между астроглиозом и клинической гетерогенностью шизофрении. Так, ГФКБ-иммунопозитивный астроглиоз был обнаружен в гиппокампе в случаях шизофрении с выраженным дефектом [58] без признаков болезни Альцгеймера или сопутствующих неврологических заболеваний. Существует вероятность, что реакции астроглии при шизофрении могут обладать определенной региональной специфичностью. В исследовании J. Stevens [68] был обнаружен фибриллярный астроглиоз в перивентрикулярных и суб­эпендимальных зонах промежуточного и прилегающих структурах переднего мозга. Важно отметить, что исследование было выполнено с использованием традиционного гистологического метода Хольцера, тогда как большинство других исследователей использовали для выявления астроцитов иммуноцитохимический метод с антителами к ГФКБ. Вопрос о наличии астроглиоза в перивентрикулярных зонах мозга больных шизофренией требует дальнейшего уточнения.

В целом интерпретация результатов исследований, направленных на поиски астроглиоза при шизофрении, осложняется также частым присутствием астроглиоза у людей старшего возраста без психических заболеваний [56]. Это требует от исследователей расширения выборок аутопсийных случаев шизофрении в возрасте до 40 лет. Важно напомнить, что при исследовании аутопсийных образцов мозга лиц, подвергавшихся лоботомии [69], были выявлены признаки подавления проявлений астроглио­за при шизофрении. С другой стороны, при прижизненном исследовании мозга ранее подвергшихся лоботомии пациентов с использованием МРТ было отмечено, что после­операционные полости были покрыты слоем глиоза [70].

Нами [71] метод определения объемной фракции и численной плотности клеток был адаптирован для оценки числа астроцитов на ультраструктурном уровне. На достаточно большой выборке - 25 аутопсийных случаев шизо­френии и 25 - без психической патологии было установлено, что при шизофрении объемная фракция и численная плотность астроцитов в единице площади ткани, а также размер астроцитов достоверно больше в пирамидном слое поля СА3 гиппокампа. Репрезентативность выборки и достаточную точность измерений в этом исследовании обеспечил выбор для морфометрии очень маленького объекта (пирамидный слой поля СА3 гиппокампа) и большая общая площадь использованных ультратонких срезов, так что соотношение этих величин было сравнимо с применяемым для оптического диссектора в световой микроскопии.

Учитывая, что астроциты являются основными поставщиками энергетических субстратов для нейронов, а также многочисленные данные прижизненных исследований о нарушениях активности различных областей мозга, связанных с изменениями мозгового кровотока и потребления глюкозы и/или кислорода, большой интерес представляет также состояние органелл астроцитов, особенно митохондрий. Поэтому остановимся на данных электронной микроскопии астроцитов более подробно.

Ультраструктурная патология астроцитов при шизофрении

Отдельные попытки исследования ультраструктуры астроцитов при шизофрении предпринимались еще в середине прошлого века. В соответствующих работах были описаны признаки повреждения митохондрий астроцитов и накопление в цитоплазме этих клеток липофусциноподобных включений [72, 73]. Однако когда речь идет об исследовании ультраструктуры аутопсийного мозга, большую проблему представляют возможные посмертные изменения. Возможность учета влияния этих изменений дают количественные морфометрические методы с применением адекватных статистических методов, позволяющих учитывать величину постмортального интервала (т.е. время, прошедшее от момента смерти до аутопсии).

В лаборатории клинической нейроморфологии Научного центра психического здоровья РАМН собрана коллекция образцов аутопсийного мозга (более 200 случаев шизофрении и случаев без психической патологии) с коротким постмортальным интервалом (6 ч и менее ), что позволило провести количественные ультраструктурные исследования митохондрий в астроцитах хвостатого ядра [74] и гиппокампа при шизофрении [75-77]. Морфометрический анализ позволил установить, что в обеих структурах численная плотность и объемная фракция митохондрий в астроцитах при шизофрении достоверно ниже, чем в контроле. При этом в гиппокампе выявленный дефицит митохондрий сопровождался накоплением липофусцина. Очень важной находкой являются выраженные отрицательные корреляции длительности заболевания с объемной фракцией и численной плотностью митохондрий в астроцитах и положительные - с объемной фракцией липофусцино-лизосомальных включений в них, так как это свидетельствует о нарастающей с течением заболевания функциональной неполноценности астроцитов. Было выдвинуто предположение, что обнаруженные изменения могут отражать связь между патологией митохондрий и накоплением липофусцина в клетках при шизофрении. Согласно одной из существующих теорий [78] аномальное накопление липофусцина в клетке может быть связано с затруднением деградации митохондрий из-за накопления мутаций в их белках.

Результаты исследований ультраструктуры астроцитов косвенно согласуются как с данными исследований методом магнитно-резонансной спектроскопии, позволяющих оценивать уровень высокоэнергетических фосфатов, АТФ и фосфокреатина, так и результатами исследований ферментов энергетического обмена в аутопсийном мозге, чему посвящен ряд обзоров [79, 80].

Таким образом, нарушения ультраструктуры астроцитов тесно связаны с длительностью заболевания при шизофрении, при этом речь идет о дефиците митохондрий в клетках, осуществляющих снабжение мозга энергетическими субстратами. Эти данные свидетельствуют, что астроциты вовлечены в патологический процесс в мозге при шизофрении.

Маркеры глиоза и активации астроцитов при шизофрении

Как уже говорилось, астроглиоз, помимо его морфологических проявлений сопровождается усилением синтеза ряда белков. Основным маркером астроглиоза считается ГФКБ. Он относится к семейству белков промежуточных филамент, которые отвечают за архитектуру клетки, к нему относятся также виментин, нестин и другие белки.

Было установлено [2], что в норме экспрессия ГФКБ не определяет структуру и функционирование астроцитов и далеко не все клетки экспрессируют его. Однако этот белок необходим для развития астроглиоза при повреждениях мозга, так что является скорее маркером астроглиоза, а не астроцитов.

Морфологические данные об отсутствии астроглиоза при шизофрении подтверждаются выявленным снижением экспрессии ГФКБ в префрональной коре [64, 66, 81] и гиппокампе [66]. Однако имеются данные, которые дают основание предполагать определенную региональную специфичность изменений, а также их связь с интенсивностью нейролептической терапии. Так, K. Barley и соавт. [82] выявили повышение экспрессии двух астроцитарных генов - ГФКБ и альдегиддегидрогеназы семейства L1 в таламусе, внутренней капсуле и скорлупе при шизофрении по сравнению с контролем, однако это повышение достоверно положительно коррелировало с лечением нейролептикам. По данным P. Katsel и соавт. [83], в нижней поясной извилине мозга больных шизофренией экспрессия мРНК для ГФКБ и виментина не изменена. Эти авторы использовали метод лазерной микродиссекции, позволивший показать, что экспрессия других маркеров астроцитов (аквапорин-4, S 100В, диодиназа 2-го типа и тромбоспондин) значительно снижена в глубоких, но не поверхностных слоях этой области коры. Авторы считают, что такая избирательность реакции может быть связана с функционально-биохимической гетерогенностью популяции астроцитов.

Исключительно астроцитами в мозге экспрессируется аквапорин-4. Поэтому он представляет особый интерес с точки зрения активации астроцитов. Этот белок формирует канал, ответственный за двунаправленный транспорт воды между кровью и паренхимой мозга, локализуясь в концевых ножках астроцитов вокруг микрососудов [84]. Подавление экспрессии аквапорина-4 может приводить к редукции отека паренхимы мозга при различных воздействиях [85]. В связи с этим представляют интерес полученные нами данные [86] о набухании периваскулярных астроцитарных ножек в аутопсийном мозге больных шизофренией. Кроме того, наблюдения на культивируемых астроцитах показали, что отсутствие или подавление активности аквапорина-4 нарушает способность астроцитов к миграции [87]. Именно это, как считают некоторые авторы [88], является одним из факторов подавления формирования глиального рубца в ответ на механическую травму в головном мозге мутантных мышей, не экспрессирующих аквапорин-4. Однако роль этого белка в нарушениях реактивности астроцитов при шизофрении в целом остается мало изученной.

Среди других астроцитарных маркеров представляет интерес белок S100B, который рассматривается как показатель активации астроцитов [89]. В низких концентрациях белок действует как фактор роста для нейронов и глиальных клеток [90], участвует в регуляции синаптической пластичности и модификациях цитоскелета, в частности индуцируя редукцию дендритного дерева [91], в высоких концентрациях S100B обладает проапоптотическим действием [90]. Важно, что изменения концентрации S100B в мозге экспериментальных животных вызывают нарушения поведения и когнитивный дефицит [89, 92]. Интерес к белку S100B во многом обусловлен тем, что он легко выявляется методами клинической биохимии, и при шизо­френии неоднократно было показано повышение его уровня в крови и цереброспинальной жидкости пациентов [93-97]. Данные о связи повышения уровня этого белка с клиническими особенностями шизофрении достаточно противоречивы. Так, увеличение концентрации S100B в сыворотке крови пациентов наблюдалось в период обострения психоза [94, 97] или достоверно коррелировало с выраженностью у пациентов негативной симптоматики [89, 95], а также расстройствами мышления по краткой психиатрической шкале [97]. Поскольку повышение уровня белка S100B не сопровождается повышением в сыворотке крови уровней маркеров дегенерации (основной белок миелина, нейронспецифическая энолаза), его интерпретируют как показатель дисфункции, а не дегенерации астроцитов [98]. О специфичности феномена свидетельствует и то, что повышение уровня S100B в сыворотке крови обнаружено у пациентов как не получавших нейролептической терапии [93, 97], так и леченных различными нейролептиками [97, 99].

Данные об изменениях содержания и экспрессии S100B в мозге при шизофрении малочисленны и противоречивы. В одном из исследований [100], выполненном на аутопсийном мозге 18 больных шизофренией, удалось показать достоверное увеличение числа S100B-позитивных астроцитов в передней лимбической, префронтальной, орбито-фронтальной и верхней теменной коре при этом заболевании. Авторы приведенной работы склонны рассматривать полученные данные как показатель активации астроцитов в мозге больных шизофренией. Генетический анализ также показал, что шизофрения ассоциируется с определенным гаплотипом, приводящим к повышению экспрессии S100B [101]. Однако, по данным Р. Katsel и соавт. [83], в нижней поясной извилине при шизофрении экспрессия мРНК для этого белка была снижена.

Таким образом, данные об экспрессии в мозге больных шизофренией маркеров астроглиоза и активации астроцитов на сегодняшний день немногочисленны и достаточно противоречивы. Эти противоречия могут быть связаны с гетерогенностью популяции астроцитов, региональной специфичностью изменений при шизофрении и клинико-демографическими различиями между выборками больных. Могут сказываться и интенсивность и особенности нейролептической терапии [82]. Хотя учет суммарной дозы нейролептиков и их возможного влияния на исследуемые параметры является обязательным пунктом дизайна практически каждого исследования в биологической психиатрии, представляются важными также экспериментальные исследования по влиянию нейролептиков на структуру и функции астроцитов в мозге животных.

Влияние нейролептиков на астроциты

В настоящее время о влиянии нейролептической терапии на число и структуру астроцитов в мозге известно мало, тем более, что имеющиеся немногочисленные данные противоречивы. Следует напомнить, что и на начальном этапе нейроморфологии психозов, когда нейролептики еще не использовались, астроглиоз в мозговой ткани обнаружен не был.

В дальнейшем в ряде экспериментальных работ [102-104] была установлена как стимуляция глиогенеза при действии нейролептиков (например, в лобной коре мозга приматов и грызунов [102, 103]), так и редукция общего числа глиальных клеток [104]. Кроме того, G. Konopaske и соавт. [105] было установлено, что под воздействием нейролептической терапии достоверно снижалось число S100B-иммунопозитивных астроцитов в теменной коре приматов.

Что касается основного маркера глиоза - ГФКБ, то оказалось [106], что галоперидол вызывал повышение его экспрессии в культуре астроцитов. Однако A. Steffek и соавт. [107] изменений экспрессии ГФКБ в мозге крыс при длительном введении галоперидола не выявили. Клозапин и галоперидол подавляют высвобождение белка S100B культивируемыми глиальными клетками [108]. Однако, по другим данным [109], рисперидон усиливает секрецию этого белка культивируемыми астроцитами почти в 2 раза, при этом клетки утрачивают связь с субстратом, приобретая звездчатую форму, что расценивается как признак их активации.

Таким образом, данные литературы, касающиеся влияния нейролептиков на структуру и функции астроцитов, не дают оснований для определенных выводов. Складывается впечатление, что результаты отдельных исследований существенным образом зависят от особенностей использованных авторами объектов изучения. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что введение нейролептиков экспериментальным животным вызывает изменения астроцитов противоположной направленности по сравнению с описанными при шизофрении.

Таким образом, в современных исследованиях подтверждено, что классические признаки астроглиоза в мозге при шизофрении отсутствуют. Вместе с тем имеются данные об изменениях ультраструктуры астроцитов и экспрессии их маркеров, что свидетельствует об активном вовлечении астроцитов в патологический процесс при этом заболевании и их активации. Одной из возможных причин этой активации могут быть описанные при шизофрении нарушения иммунитета. Роль астроцитов в иммунных реакциях при шизофрении остается неизученной и заслуживает пристального внимания исследователей, в том числе в русле современных гипотез о роли нейровоспаления в патогенезе шизофрении [42, 44]. Если учитывать, что астроциты являются резидентными иммунокомпетентными клетками мозга, то есть все основания считать, что это в значительной мере может определять их высокую реактивность.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail