Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание, связанное с гибелью нейронов компактной части черного вещества. БП отличает одностороннее начало и четыре кардинальных признака: тремор покоя, брадикинезия, ригидность и постуральная неустойчивость. Заболевание неуклонно прогрессирует, приводя к значительной инвалидизации, обычно по причине нарушения равновесия, когнитивной дисфункции или осложнений лечения. Двигательные симптомы БП хорошо известны, диагноз в большинстве случаев не вызывает затруднений. Имеются средства для их достаточно эффективной симптоматической терапии. Тем не менее проведенные в последние годы исследования [1-5] показали значимость недвигательной симптоматики БП, ее влияние на качество жизни пациентов и высокие экономические затраты в связи с данным заболеванием.
Немоторными симптомами БП являются депрессия, тревога, апатия, когнитивные нарушения, вегетативные расстройства (запоры, проблемы с мочеиспусканием, ортостатическая гипотензия), нарушения сна, снижение обоняния и др. К сожалению, выявляемость данных симптомов остается невысокой. Например, такие важные для пациента симптомы, как тревога, депрессия и диссомния, не обсуждаются с неврологом более чем в 1/2 случаев [6]. Пациенты часто не предьявляют недвигательных жалоб во время посещения врача и не связывают их с основным заболеванием. Таким образом, немоторные симптомы БП остаются нераспознанными. Многие из них поддаются коррекции, а в случае отсутствия лечения оказывают значительное отрицательное воздействие на качество жизни пациента. Немоторные симптомы БП являются частой причиной госпитализации больного, повышая затраты на лечение в 4 раза [2-4, 7, 8].
Немоторные симптомы БП возникают как на ранних, так и поздних стадиях заболевания. Такие симптомы, как гипосмия, запоры, пoведенческое нарушения REM-фазы сна (REM - rapid eye movement, фаза быстрых движений глаз), боль и депрессия, за многие годы могут предшествовать двигательным симптомам и постановке диагноза БП [7, 9]. Появление продромальных немоторных симптомов, предшествующих двигательным проявлениям, коррелирует с распространением телец Леви [10, 11]. H. Braak и соавт. [10] ввели концепцию шести стадий БП. На I стадии происходит дегенерация нейронов обонятельной луковицы и переднего обонятельного ядра, что клинически проявляется гипосмией. На II стадии процесс распространяется на нижние отделы ствола, приводя к развитию нарушений сна, боли, депрессии, когнитивным нарушениям, запорам и другим симптомам. При этом классические двигательные симптомы возникают только на III и IV стадиях, после вовлечения в патологический процесс черного вещества мозга [10, 12].
В настоящем обзоре подробно рассматриваются следующие немоторные симптомы: депрессия, тревога, апатия, когнитивная дисфункция, психотические явления, нарушения сна, вегетативные нарушения, боль, расстройства обоняния.
Депрессия
Депрессия - наиболее распространенный симптом при БП. До 45% всех пациентов с БП имеют клинически значимую депрессию [13]. F. Nilsson и соавт. [14] установили, что пациенты с депрессией имеют больший риск развития БП, чем пациенты с остеоартритом и диабетом. Другое ретроспективное исследование [15] выявило, что прижизненный диагноз депрессии до постановки диагноза БП встречался более чем в 2 раза чаще при сравнении с контрольной группой. Выявление депрессии имеет очень большое значение, так как она является наиболее значимым фактором, влияющим на качество жизни пациентов с БП [3, 4, 16]. Выявление депрессии при БП осложнено тем, что клиническая картина может включать как ранние когнитивные нарушения, так и акинетическую симптоматику паркинсонизма, например гипомимию, брадифрению, апатию и др. В патогенезе депрессии играет роль дисфункция дофамин-, серотонин- и норадренергических путей лимбической системы [17, 18].
Тревога
Тревожные расстройства широко распространены при БП и могут быть ее преклиническим фактором риска [19-21]. По данным различных исследований [22-24], до 40% пациентов с БП имеют различные панические расстройства. Спектр тревожных расстройств при БП включает панические атаки, простые и социальные фобии, агорафобию, расстройства генерализованное тревожное и недифференцированные тревожные, фобические, обсессивно-компульсивное [25]. Тревога может быть дофаминзависимым явлением, являясь частью эпизодов «конца дозы» (периоды ухудшения симптомов в конце действия дозы дофаминергического препарата), часто в виде панических атак. В таких случаях она отвечает на коррекцию дофаминергический терапии, направленной на предотвращение подобных эпизодов. Тревога, ассоциированная с депрессией, в некоторых случаях может отвечать на дофаминергическое лечение, но у части пациентов требует специальной коррекции [26].
Апатия
Апатия является отдельным симптомом БП, который может возникать вне зависимости от наличия депрессии, сонливости и утомляемости [27, 28], хотя иногда сочетается с депрессией или тревожным расстройством. Пациенты с БП имеют более высокий уровень апатии по сравнению с пациентами с остеоартритом с аналогичной степенью дезабилитации [27]. Хотя в основе апатии, вероятно, лежит дофаминергическая дисфункция, не исключается вовлечение и других нейротрансмиттерных путей, и ее не всегда удается устранить дофаминергическими препаратами [29, 30].
Когнитивная дисфункция
Когнитивные нарушения могут наблюдаться уже на ранних стадиях БП, проявляясь нарушением исполнительных функций и зрительно-пространственного дефицита [31, 32]. До 40% пациентов с БП имеют деменцию, что в 6 раз выше, чем в контрольной группе [33, 34], у 84% она развивается через 15-18 лет от начала заболевания [35]. Клинические проявления деменции при БП включают брадифрению, нарушения зрительно-пространственного гнозиса, флюктуации внимания, расстройства личности и настроения, галлюцинации и психоз, однако речь и праксис остаются преимущественно сохранными [33]. Деменция связана с ухудшением эффективности дофаминергического ответа [36] и, следовательно, прогноза заболевания. Несмотря на наличие в кортикальных и субкортикальных структурах телец Леви, основной причиной развития когнитивных нарушений является гибель холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта [37, 38], причем объем гиппокампа при БП и болезни Альцгеймера уменьшен в аналогичной степени [39].
Психотические явления
Наличие психотических симптомов значительно ухудшает прогноз БП и увеличивает смертность [40]. Клинический спектр психоза при БП включает зрительные иллюзии, галлюцинации, параноидный галлюцинаторный психоз, бред и другие симптомы. Малые или экстракампинные галлюцинации представляют собой феномены «присутствия» и «прохождения», когда у больного возникает ощущение присутствия некоего существа (человек или животное) за спиной в комнате или его прохождения по периферии поля зрения [41, 42]. До 40% пациентов с БП имеют зрительные галлюцинации [43], которые обычно носят яркий хорошо оформленный характер, слуховые и обонятельные галлюцинации встречаются реже [44]. Вероятной причиной возникновения зрительных галлюцинаций при БП является дегенерация педункулопонтинного ядра, голубоватого пятна и ядер шва [43], которая также приводит к развитию поведенческого нарушения REM-фазы сна [45]. Факторами риска возникновения галлюцинаций являются когнитивные нарушения и прием препаратов L-ДОФА; возраст, длительность заболевания и депрессия не играют значительной роли [40]. Все классы антипаркинсонических препаратов способны провоцировать галлюцинации и психоз. Провокация появляется предположительно по причине возникновения фрагментации сна, приводящей к ярким сновидениям, галлюцинациям и делирию [46]. Ранние галлюцинации в ответ на назначение дофаминергической терапии при БП коррелировали с развитием когнитивных нарушений и деменции [47].
Нарушения сна
Практически все пациенты с БП имеют нарушения сна уже на ранних стадиях заболевания [48, 49] в виде трудностей засыпания, частых пробуждений, ночной скованности, болезненных дистоний, периодических движений конечностей во сне, выраженной дневной сонливости и др. Причиной их возникновения предположительно является дегенерация центральных стволовых структур и таламокортикальных путей [50].
Нарушение REM-фазы сна наблюдается у ⅓ пациентов с БП [7, 51], представляя собой парасомнию, с потерей нормальной атонии скелетной мускулатуры, что позволяет пациенту физически осуществлять свои сны. Сопровождается вокализациями (разговор, крик) и движениями (подергивания рук и ног, падения с кровати, нападение), которые соответствуют содержанию снов, обычно носящих негативный и яркий характер. Более чем у 30% пациентов с БП имеются полисомнографические критерии нарушения REM-фазы сна, а более чем у 50% - его эпизоды без атонии [16].
Нарушение REM-фазы сна может задолго предшествовать развитию двигательного паркинсонизма у пациентов с БП. Наблюдение за 29 пациентами с идиопатическим нарушением REM-фазы сна показало, что через 4 года БП развилась у 39% пациентов, а через 7 лет - у 60% [50, 52]. У пациентов с идиопатическим нарушением REM-фазы сна имеется симметричное снижение захвата дофамина в стриатуме, что может свидетельствовать о преклинической БП [53]. Вероятно, нарушение REM-фазы сна может возникать по причине дегенерации ядер нижних отделов ствола, обеспечивающих нормальную атонию в REM-фазе сна (педункулопонтинное ядро, голубоватое место, ретрорубральное ядро), что характерно для стадий I и II по Брааку [10, 54, 55].
Выраженная дневная сонливость наблюдается у 50% пациентов с БП [56, 57], значительно влияя на качество их жизни [58]. Сонливость вызывает нарушение концентрации внимания, ухудшение памяти, может явиться причиной дорожно-транспортных происшествий и травм [59]. Причиной сонливости может быть заболевание само по себе, фрагментация ночного сна, побочные эффекты антипаркинсонических препаратов. У ряда пациентов прием дофаминовых агонистов может вызвать эпизоды внезапной сонливости [60, 61]. Предполагается существование вторичной нарколепсии без катаплексии при БП [62], связанной с дегенерацией гипокретиновых (орексиновые) нейронов гипоталамуса [59].
Вегетативные нарушения
Включают ортостатическую гипотензию, дисфункцию мочевого пузыря, половые нарушения, запоры, гипергидроз и др. В основе их развития лежит дегенерация вегетативных центров - дорсального ядра блуждающего нерва, двоякого ядра, вегетативных центров продолговатого мозга и др. [63]. Вегетативные нарушения широко распространены на всех стадиях БП [64]. Так, ортостатическая гипотензия имеется у 30% больных, задержки мочеиспускания - у 32%, запоры - у 36% [17]. Снижение систолического артериального давления при ортостатической пробе более чем на 20 мм рт.ст. выявлено у 58% пациентов с БП, а у 20% - ортостатическая гипотензия была симптоматической и коррелировала с длительностью БП и приемом дофаминергических препаратов [55]. Возможна ранняя денервация сердца при БП, обусловленная накоплением α-синуклеина [65].
Запор является одним из наиболее распространенных немоторных симптомов БП и часто предшествует развитию заболевания [66, 67]. Распространенность запоров у пациентов с БП достигает 60% по сравнению с контролем (6-33%) [68-70]. Показано [71], что через 10 лет после начала запоров риск развития БП в 3 раза выше по сравнению со здоровыми. Возникновение запоров еще на I стадии по Брааку может объясняться поражением дорсального ядра блуждающего нерва [11]. В патологический процесс вовлекается также сплетение Ауэрбаха с симпатической денервацией кишечника [72]. Гастропарез при БП наблюдается редко [49].
Нарушения мочеиспускания при БП включают императивные позывы и учащенное мочеиспускание, никтурию, неполное опорожнение мочевого пузыря, недержание мочи и др. Наиболее распространена гиперрефлексия детрузора, в то время как его пониженная активность встречается реже [73]. Гиперактивность детрузора проявляется никтурией с или без учащенных позывов в дневное время, а недержание мочи является признаком только поздних стадий БП. Выявлены пародоксальные сокращения мышц антагонистов уретрального сфинктера, коррелирующие с нарушением опорожнения мочевого пузыря в период «выключения» [74].
Наиболее распространенным нарушением половой функции у ⅔ пациентов является эректильная дисфункция [75]. Больные отмечают снижение либидо, затруднения в достижении оргазма, в то время как пациенты с длительным течением заболевания имели увеличение сексуальных фантазий [76].
Боль
После исключения вторичных причин боли (мышечно-скелетные синдромы, нейропатическая боль) распространенность первичных сенсорных симптомов при БП достигает 40-50% [77]. Сенсорные симптомы описывались пациентами как покалывание, жжение, похолодание, ощущение жара и боли. Боль может возникать в рамках двигательных флюктуаций, ранней утренней дистонии [78]. Возможна глубокая висцеральная боль, связанная с ретроперитонеальным фиброзом на фоне приема эрготаминовых агонистов [49]. Боль также может быть премоторным симптомом БП [11, 79]. Односторонняя проксимальная спонтанная боль в конечности, особенно на стороне начала и наибольшей выраженности заболевания, является одним из распространенных симптомов БП [78-81]. Предполагается [82], что причиной боли при БП является поражение парабрахиального ядра, голубоватого пятна, вторичной соматосенсорной и поясной коры.
Обоняние
Гипосмия наблюдается у большинства пациентов с БП на поздних стадиях заболевания и является потенциальным премоторным маркером БП [83, 84]. До 90% пациентов с БП имеют нарушение обоняния [85]. Был выявлен обонятельный дефицит у здоровых родственников пациентов с БП, у которых впоследствии развилось заболевание [86]. Гипосмия возникает уже на I стадии БП по Брааку вследствие дегенерации нейронов обонятельной луковицы и переднего обонятельного ядра [87].
Немоторные симптомы являются неотъемлемой частью БП. Они затрагивают психическую, сенсорную и вегетативную сферы, оказывая значительное негативное влияние на качество жизни пациента. Их развитие возможно задолго до возникновения типичной моторной симптоматики, что позволяет рассматривать их в качестве предикторов БП. Обнаружение немоторных симптомов на премоторной стадии заболевания может иметь большое значение для выявления пациентов с риском развития БП.