Развитие современной медицины ориентировано на индивидуализацию лечебного процесса. Назначение терапии с учетом особенностей каждого пациента обеспечивает персонифицированный терапевтический подход. Особую значимость он имеет в психиатрии, где длительное время отсутствовали конструктивные методологические подходы к дозированию препаратов, вследствие чего у пациентов реакция на один и тот же препарат могла варьировать от повышенной чувствительности до фармакологической резистентности [1].

Как известно, число больных шизофренией, не отвечающих на антипсихотическую терапию, варьирует от 20-30% [2] до 40% и более [3], причем эта ситуация не меняется даже с появлением новых антипсихотических препаратов.

В настоящее время накоплено достаточно большое количество данных, подтверждающих значимость генетических факторов для прогнозирования эффективности терапии у пациентов с психическими расстройствами [4]. В этом же аспекте рассматриваются и причины резистентности и появления побочных эффектов. В таком понимании применение фармакогенетических подходов для определения статуса лекарственного метаболизма пациента является клинически значимым и может способствовать оптимизации фармакотерапии [5].

Особенно важными в области психофармакогенетики представляются исследования, направленные на предикцию эффективности ответа на антипсихотические средства. Фармакогенетические тесты позволяют предсказать скорость и особенности метаболизма нейролептиков в зависимости от активности вовлекаемых в его метаболизм ферментных систем, активно участвующих в окислительном этапе метаболизма препаратов [2]. Речь идет, в частности, об активности генов цитохрома P450, непосредственно участвующих в метаболизме таких препаратов [6, 7].

Активное внедрение фармакогенетики в клиническую психиатрию началось в 2000-х годах, когда был расшифрован геном человека. В последнее десятилетие ведутся активные исследования влияния фармакогенетических факторов на метаболизм нейролептиков в организме человека. Они направлены как на оценку эффективности терапии антипсихотиками, так и изучение переносимости и прогностического риска формирования побочных эффектов в зависимости от генотипа.

Фармакогенетическое тестирование показано, когда нет альтернативы выбора препарата, выбранный препарат отличается широким спектром и яркими проявлениями побочных реакций, назначаемые препараты предназначены для длительного/пожизненного применения, препарат имеет узкий терапевтический коридор, а также для дорогостоящих лекарственных средств, эффективных у ограниченного числа пациентов, орфанных препаратов [8]. Сказанное определяет актуальность фармакогенетического тестирования при назначении антипсихотиков.

Большая часть нейролептиков - липофильные вещества, подвергающиеся метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450 [9]. Особенно активно в метаболизме нейролептиков участвуют три цитохрома - CYP2D6, CYP1A2 и CYP3A4. Роль других представителей семейства цитохромов в большинстве случаев незначительна. Все три перечисленных изофермента показывают индивидуальную вариабельность в кинетике антипсихотических средств, а также лекарственных взаимодействиях, так как каждый из них участвует в метаболизме препаратов разных групп.

Ферменты цитохрома P450 в организме человека присутствуют в разном количестве и различных формах. По их количеству и активности в популяции можно выделить как минимум три основные группы людей: медленные (ММ), быстрые (БМ) и ультрабыстрые (УБМ) метаболайзеры [10, 11]. Перечисленные варианты метаболизма являются генетически детерминированными: ММ имеют неактивный аллельный вариант гена, в связи с чем экспрессия фермента может быть значимо снижена или практически полностью отсутствовать; БМ имеют, по крайней мере, одну активную генетическую копию, а УБМ - дуплицированные или амплифицированные генетические копии. Поэтому у ММ должны быть более высокие концентрации активного вещества в плазме крови и больший риск формирования побочных эффектов. УБМ часто нечувствительны к терапии антипсихотиками за счет ускорения метаболизма и недостаточной концентрации активных компонентов препарата в крови [7]. Таким образом, пациентам с генетически детерминированным статусом ММ требуются более низкие дозы антипсихотического средства. Напротив, УБМ нуждаются в увеличенной дозировке препарата [5].

Следует, однако, учитывать, что метаболизм антипсихотиков определяется и независимыми от цитохром-P450 метаболическими процессами, поэтому генотипирование по этим показателям не всегда может точно прогнозировать ответ на терапию. Среди антипсихотиков известны препараты (амисульпирид, палиперидон), метаболизм которых не опосредован системой изоферментов цито­хрома; на 90% они экскретируются с мочой [12]. Однако это не снижает актуальность и важность использования фармакогенетических тетов в психофармакотерапии.

Эффективность фармакотерапии антипсихотиками без учета индивидуальных особенностей метаболизма не всегда высока. В этом отношении весьма показательны результаты известного исследования CATIE [13], в котором больные шизофренией, получающие терапию анти­психотиками в отражающих реальную клиническую практику условиях, наблюдались 18 мес. Было отмечено, что более 74% пациентов прекратили участие в исследовании из-за неэффективности или неудовлетворительной переносимости лечебных средств. R. Shah [14] считает, что частота досрочного выхода пациентов из исследований обусловлена прежде всего особенностями метаболизма назначенных им препаратов. Поэтому столь необходимым является внедрение в практику врача фармакогенетических методов оценки активности метаболизма лечебных средств. Имеющаяся в США организация FDA (Federal Drug Administration) уже зарегистрировала тест-плат­форму по принципу чипа AmpliChip Test CYP450, включающую более 15 000 олигонуклеотидных проб для оценки двадцати аллелей CYP2D6, семи дупликаций CYP2D6 и трех аллелей CYP2C19 [15, 16]. Соответствующие фармакогенетические тесты рекомендованы и рабочей группой Королевской голландской ассоциации фармацевтов [17]. Их проведение требуется перед назначением арипипразола, галоперидола, рисперидона, зуклопентиксола.

В.А. Сычев [18] в руководстве для врачей кроме указанных препаратов рекомендует генотипирование также при лечении клозапином и оланзапином.

CYP2D6. Наибольшее количество исследований, опубликованных к настоящему времени, посвящено изоферменту CYP2D6. Цитохром P450 2D6 является изоферментом с наиболее изученным генетическим полиморфизмом [19, 20], но составляет лишь небольшой процент от содержания всех цитохромов в печени (≈2-4%) [14]. Фермент окисляет, по разным данным, от 25% [20] до 50% лекарств и до 80% всех психотропных препаратов [6]. CYP2D6-опосредованный путь метаболизма является главным из цитохромовых путей для ряда антипсихотиков, включая рисперидон, арипипразол и хлорпромазин, его роль также важна в метаболизме клозапина, оланзапина и кветиапина. К настоящему времени выявлено более 100 генетических вариантов CYP2D6 [21], многие из которых связаны со снижением функции фермента или полным ее отсутствием. Ген CYP2D6 локализован на 22 хромосоме в локусе 22q13.1. Полиморфизмы в этом гене вовлекают замены единичного нуклеотида и инсерцию/делецию определенных сегментов ДНК. У европеоидов четыре полиморфизма (*3, *4, *5 и *6) ответственны за большинство неактивных аллелей (98%) [22]. Дефицит фермента CYP2D6 наследуется по аутосомно-рецессивному типу; ген CYP2D6 определяет межэтническую изменчивость с межпопуляционными различиями по частоте встречаемости аллеля [19].

Первый шаг к открытию методов фенотипирования CYP2D6 был сделан в 1977 г., когда было выявлено [1], что скорость гидроксилирования гипотензивного средства дебризохина у разных людей существенно различается. Независимо от этого M. Eichelbaum [23] установил аналогичную вариабельность в отношении активности окисления спартеина. Позднее было установлено [19], что эти особенности определяются сходством метаболических отношений (исходный препарат/метаболит) двух препаратов, регулирующихся одним и тем же ферментом - CYP2D6. Сейчас указанные выше два препарата являются маркерами для фенотипирования [9]. В последнее десятилетие стало возможным генотипирование по CYP2D6, позволяющее определить аллельный вариант гена и прогнозировать экспрессию фермента. Показатели фенотипирования в течение медикаментозного лечения, вероятно, могут изменяться в связи с индукцией или ингибированием фермента. Результаты же генотипирования остаются неизменными независимо от медикаментозного лечения [14, 19].

В течение последних 30 лет изучается вопрос влияния экспрессии CYP2D6 как на эффективность терапии, так и переносимость препаратов в связи с развитием побочных эффектов. В одном из анализов таких исследований [24] было установлено, что на эффективность терапии как минимум 13 из 38 применяемых в психиатрии препаратов влияет генотип CYP2D6. Многие клинические исследования указывают на связь генотипа CYP2D6 и изменение концентрации в крови препаратов галоперидола, хлорпромазина, тиоридазина, зуклопентиксола и рисперидона [25]. Есть также данные о большей частоте и выраженности побочных эффектов в упоминавшейся выше группе ММ. Так, I. Schillevoort и соавт. [26] выявили, что группа ММ с генотипом CYP2D6 в 4 раза чаще нуждается в дополнительном назначении антипаркинсонических препаратов для коррекции побочных эффектов, чем БМ. Была отмечена также корреляция между генотипом CYP2D6 и развитием дискинезии [27] и большая предрасположенность к поздней дискинезии лиц с нефункционирующими аллелями [28], что определяет высокую выраженность нонкомплайенса у лиц с генотипом ММ [29]. Кроме того, имеются данные [30], что носители генотипа ММ склонны к чрезмерно выраженной седации при терапии классическими антипсихотиками. Сравнительный анализ длительности госпитализации лиц с различными генотипами, проведенный W. Chou и соавт. [31], показал, что носители генотипа ММ находятся в стационаре более длительное время, чем БМ и УБМ, и затраты на их лечение соответственно выше.

Учитывая зависимость терапевтического эффекта и частоты побочных явлений от влияния активности CYP2D6 на метаболизм препаратов, W. Maier и A. Zobel [6] было предложено назначать ММ меньшую дозу, составляющую 30-70% от стандартной, а УБМ, напротив, более высокую дозу - 135-180% от стандартной. Однако пока официально принятых рекомендаций по этому поводу не существует.

CYP1A2. Цитохром CYP1A2 является одним из трех основных изоферментов, участвующих в метаболизме нейролептиков. Его содержание от общего содержания цитохромов в печени составляет 13% [32]. Фармакогенетическими исследованиями in vitro и in vivo была подтверждена его ведущая роль в метаболизме таких атипичных антипсихотиков, как клозапин и оланзапин [33, 34].

Ген CYP1A2 локализован на хромосоме 15 в локусе 15q24.1. Он может содержать нефункционирующие аллельные варианты, которые, по данным некоторых авторов [22], имеют отношение к развитию поздней дискинезии. Маркерными субстратами для этого фермента являются кофеин, феназон и фенацетин [9]. На основании гено- и фенотипирования также выделяются группы ММ, БМ и УБМ CYP1A2 [35]. Варианты CYP1A2, сопряженные с медленным метаболизмом, ведут к большей частоте развития побочных эффектов при назначении клозапина и оланзапина [36].

Исследования генетического полиморфизма CYP1A2 ведутся относительно недавно по сравнению с CYP2D6, поэтому информации о влиянии его полиморфизмов на эффективность терапии и развитие побочных эффектов значительно меньше. Тем не менее имеются исследования [7, 37], позволяющие говорить об отсутствии значительного влияния разновидностей полиморфизма гена изофермента на активность метаболизма антипсихотиков и соответственно терапевтический эффект. Существуют и данные о конкретных аллелях, влияющих на скорость CYP1A2-опосредованного метаболизма. Так, наличие полиморфного аллеля 2964 (G/A) ведет к снижению активности CYP1A2 [38].

CYP3A4. Цитохром P450 3A4 составляет 28% от общего содержания цитохромов в печени человека [32]. Он участвует в метаболизме до 50-60% всех лекарственных средств, включая отдельные антипсихотики [9]. Цито­хром 3A4 является основным изоферментом, определяющим метаболизм кветиапина, и вносит вклад в метаболизм хлорпромазина, клозапина, рисперидона, арипипразола и сертиндола [11, 12]. Ген CYP3A4 локализован на хромосоме 7, в локусе 7q22.1. Маркерными субстратами для фенотипирования по CYP3A4 являются дапсон, нифедипин, лидокаин, эритромицин, тестостерон, кортизол.

Имеются сведения [19], что ген CYP3A4 значительно меньше подвержен функциональным изменениям последовательности ДНК, чем гены описанных выше цитохромов. На сегодняшний день убедительных данных о влиянии генетического полиморфизма CYP3A4 на метаболизм лекарственных средств практически нет. Так, в исследовании E. Garcia-Martin и соавт. [39] ставилась цель связать определенные генетические варианты полиморфизма со скоростью метаболизма препаратов, однако ни один из вариантов аллелей с медленным или быстрым метаболизмом связан не был. Сходное исследование было проведено В.Г. Кукес [9], который рассматривал два полиморфных аллеля и не выявил прямой корреляции между их наличием и скоростью метаболизма, так как внутри групп, объединенных по одинаковому аллелю, наблюдался значительный разброс в концентрации маркерного препарата нифедипина.

Посредством системы изоферментов цитохрома метаболизируются не только психотропные препараты, но и другие лечебные средства, а также многие ксенобиотики (табл. 1).

В метаболизме большинства антипсихотиков играют роль изоферменты системы цитохрома P450, и их активность может быть определена посредством гено- и фенотипирования, что позволяет корректировать дозы назначаемых больному препаратов в соответствии со скоростью их метаболизма. Однако система регуляции цитохром­опосредованного метаболизма является сложной и многофакторной, в связи с чем предикция эффективности терапии с помощью гено- или фенотипирования затруднительна даже в случае получения пациентом одного препарата, ведущий путь метаболизма которого определяется одним из изоферментов цитохрома. Дело в том, что в настоящее время еще недостаточно данных о значимости вклада цитохромов в метаболизм препаратов и не все антипсихотические средства исследованы в отношении различных путей метаболизма даже in vitro. Исследований же in vivo с выявлением связи между активностью изоферментов цитохрома с эффективностью препарата и выраженностью развития побочных эффектов проводилось очень мало, и во многих из них данные противоречат друг другу. Тем не менее фармакогенетические методы контроля метаболизма препаратов рассматриваются как перс­пективные, особенно в случаях проведения комбинированного лечения.