Сосудистые заболевания головного мозга представляют собой не только медицинскую, но и социальную проблему, являясь одной из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности [1]. Широкое распространение имеют не только острые, но и хронические нарушения мозгового кровообращения. Больные с такими расстройствами составляют значительную часть пациентов в неврологических стационарах и на амбулаторных неврологическом и терапевтическом приемах.

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) - медленно прогрессирующее нарушение мозгового кровообращения многоочагового или диффузного характера, возникающее вследствие постепенного накопления ишемических и вторичных дегенеративных изменений в головном мозге, обусловленных повторяющимися ишемическими эпизодами. Проявления ХИМ в зависимости от стадии процесса могут варьировать от субклинических явлений до признаков стойкого неврологического дефицита в сочетании с эмоционально-личностными и когнитивными расстройствами [2-4].

Когнитивные нарушения часто сопровождают острую и хроническую сосудистую патологию головного мозга [5-10]. На начальных стадиях ХИМ отмечаются когнитивные расстройства, которые не вызывают социальной дезадаптации. В настоящее время такие расстройства обозначаются термином «умеренные когнитивные нарушения» (mild cognitive impairment). Общие критерии УКР были предложены в 1999 г. R. Petersen и соавт. [11]: 1) жалобы на повышенную забывчивость или снижение умственной работоспособности; 2) сведения о снижении когнитивных функций в сравнении с имевшимися ранее возможностями пациента; 3) объективные свидетельства мнестических или других когнитивных нарушений по сравнению с возрастной нормой; 4) когнитивные расстройства, не приводящие к утрате профессиональных способностей или навыков социального взаимодействия (хотя может быть легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и профессиональной деятельности); 5) отсутствие оснований для постановки диа­гноза деменции.

Снижение мозгового кровотока запускает каскад патофизиологических механизмов, приводящих к повреждению ткани мозга [12]. Полученные в настоящее время фундаментальные и клинические данные позволяет считать первичными эффектами церебральной ишемии снижение доставки субстрата энергетического метаболизма, замедленное выведение молочной кислоты, нейротрансмиттеров и токсических веществ, вовлекаемых в ишемический каскад [13]. В ишемизированных областях головного мозга последовательно развиваются энергетический дефицит, «переключение» на анаэробный гликолиз, перегрузка клеток ионами кальция, метаболический ацидоз, оксидантный стресс, который в свою очередь приводит к окислению липидов и белков в мембране клеток [14]. При ХИМ происходит активация фосфолипазы А2, что способствует усилению деградации фосфатидилхолина, снижению уровня фосфолипидов клетки и, следовательно, ухудшению функции мембран нервных клеток и нарушению передачи нервного импульса. Наряду со снижением интенсивности синтеза, высвобождения и связывания ацетилхолина данный патогенетический механизм лежит в основе развития когнитивных нарушений при ХИМ [15-17].

Своевременная диагностика заболевания, устранение имеющихся факторов сосудистого риска, адекватный выбор терапевтической тактики, коррекция когнитивных нарушений, способствуя сдерживанию нарастания нейропсихологических нарушений, могут существенно улучшить прогноз заболевания и на длительное время сохранить трудоспособность пациентов [18].

Основными направлениями патогенетической терапии ХИМ являются коррекция сосудистых факторов риска, артериальной гипертензии, гиперлипидемии, применение антиагрегантов или антикоагулянтов в зависимости от характера сердечно-сосудистой патологии. При стенозирующих поражениях брахиоцефальных артерий в ряде случаев эффективным является применение реконструктивных сосудистых вмешательств [19, 20]. Но несмотря на достаточно широкий арсенал средств, предлагаемых в последние годы для коррекции мнестических нарушений, их терапия представляет значительные сложности [21].

В настоящее время проведено несколько рандомизированных исследований, которые были направлены на коррекцию сосудистых факторов риска с использованием антигипертензивных препаратов, с применением статинов и контроля уровня гликемии [22], которые, однако, не привели к ожидаемым результатам. Поэтому активно изучаются и другие группы препаратов.

Чаще всего в клинической практике при ХИМ используются препараты следующих групп: 1) ацетилхолинергические - ингибиторы ацетилхолинэстеразы, предшественники ацетилхолина; 2) обратимый блокатор NMDA-рецепторов; 3) ноотропные; 4) вазоактивные; 5) нейрометаболические. Считается, что применение препаратов, способствующих нормализации обмена веществ в головном мозге, обладающих нейротрофическим и нейропротективным действием, может иметь существенное значение в лечебной тактике [13, 23].

Одним из препаратов, обладающих доказанным нейропротективным и нейротрофическим действием, является холина альфосцерат (церетон) [24]. Данный препарат, проникая через гематоэнцефалический барьер, расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин включается в процессы синтеза нейромедиатора ацетилхолина, а глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина - компонента нейрональных мембран. Холина альфосцерат также оказывает дозозависимое стимулирующее действие на выделение ацетилхолина из пресинаптической щели, демонстрируя фармакологический эффект центрального холиномиметика. Экспериментальные исследования показали, что холина альфосцерат способствует восполнению дефицита ацетилхолина в ЦНС, стимуляции холинергической нейротрансмиссии, восстановлению пластичности клеточных мембран [25]. В последние годы получено подтверждение наличия у холина альфосцерата нейропротективного действия, не связанного непосредственно со стимуляцией холинергической нейротрансмиссии. Так, на модели спонтанно гипертензивных крыс показана его способность замедлять развитие астроглиоза и препятствовать разрушению фосфорилированных нейрофиламентов, предупреждая таким образом гибель нейронов [26].

В нескольких рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях [27-29] были получены доказательства эффективности холина альфосцерата (церетона) у пациентов с разными видами когнитивных расстройств (болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, возрастное когнитивное снижение); была отмечена также [30] эффективность церетона у пациентов с болезнью Паркинсона с когнитивными нарушениями. Считают [31], что наиболее эффективной терапия церетоном является на стадии УКР.

Цель настоящего исследования - изучение эффективности и безопасности лечения препаратом церетон при ХИМ с УКР.

В исследование были включены 25 больных, 16 женщин и 9 мужчин, в возрасте от 45 до 59 лет (средний - 53,8±1,3 года). Больные наблюдались как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Все обследованные пациенты предъявляли жалобы на снижение памяти и умственной работоспособности.

Критериями включения пациентов в исследование были: наличие УКР и отсутствие выраженного когнитивного дефицита (значения по шкале MMSE не менее 24 баллов); продолжительность жалоб на снижение памяти не менее 3 мес; наличие сосудистых факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, курение); отсутствие выраженных депрессивных, тревожных или ипохондрических расстройств; возраст от 45 до 65 лет; согласие больного на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: наличие тяжелой соматической патологии; дегенеративное поражение центральной нервной системы (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и др.); применение других ноотропных препаратов, антидепрессантов, противоэпилептических препаратов в срок до 3 мес до начала исследования; повышенная чувствительность к церетону.

Всем пациентам проводили клиническое общесоматическое, неврологическое, нейропсихологическое обследования, а также необходимые инструментальные и лабораторные исследования.

Для оценки выраженности когнитивных расстройств использовали краткую шкалу оценки психических функций (Mini-mental state examination, MMSE), госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), опросник качества жизни SF-36, который обеспечивает количественное ее определение по шкалам физического и психического субъективного самочувствия пациентов (максимальной удовлетворенности соответствует оценка в 100 баллов); врач и пациент заполняли опросник субъективной оценки эффективности: «нет эффекта», «слабый эффект», «умеренный эффект», «выраженный эффект».

Церетон был назначен в дозе 1000 мг в 200 мл физиологического раствора (в виде инфузии) в течение 15 дней в условиях стационара, затем амбулаторно по 1 капсуле (400 мг) 3 раза в день на протяжении 3 мес. Всем пациентам до и после курса лечения проводились неврологическое, нейропсихологическое исследования. Дополнительно по окончании внутривенного введения препарата врач и пациент заполняли опросник субъективной оценки эффективности, а по окончании 1-го и 2-го месяцев терапии церетоном в капсулах осуществлялись контроль за приемом препарата и получение информации о возможных нежелательных явлениях, которые проводились путем контакта с больным по телефону.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась методом вариационной статистики и корреляционного анализа с помощью пакета программ Microsoft Excel 7.0.

На момент включения в исследование больные предъявляли жалобы на снижение памяти, трудности запоминания, нарушения концентрации внимания, головную боль, головокружение и шаткость при ходьбе, общую слабость и повышенную утомляемость, снижение настроения. Распределение этих симптомов у больных с ХИМ представлено в табл. 1, а основные неврологические проявления заболевания приведены в табл. 2.

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в исследуемой группе пациентов были выявлены различные изменения (табл. 3).

К 15-му дню терапии было отмечено субъективное улучшение состояния больных в виде появления «просветления в голове», снижения интенсивности головной боли, уменьшения выраженности шума в голове и шаткости при ходьбе, повышения умственной работоспособности и уменьшения астенизации. При оценке эффективности проведенного лечения церетоном самими пациентами на момент окончания исследования улучшение отметили все участники исследования. Из них 48% сообщили о значительном улучшении и 36% - об умеренном. Субъективный клинический эффект церетона начал проявляться на 5-7-й дни с начала проведения инфузий, этот эффект к 15-му дню стабилизировался.

Суммарные данные с оценкой эффективности лечения церетоном пациентами и врачами на 15-й день терапии и после ее окончания представлены в табл. 4.

По окончании курса терапии у всех больных достоверно (р<0,05) уменьшились частота и интенсивность головных болей, головокружения, шума в голове, утомляемость, снизились объективные проявления эмоциональной неустойчивости. К концу лечения изменялась и объективная неврологическая симптоматика. Динамика неврологической симптоматики до и после лечения церетоном показала достоверное снижение частоты пирамидных симптомов (с 64 до 36%; р<0,05), нистагма (с 36 до 16%; р<0,05) и псевдобульбарных нарушений (с 32 до 12%; р<0,05).

Как указывалось выше, в начале исследования и на момент его окончания было проведено нейропсихическое тестирование больных. Исходный уровень когнитивных нарушений по шкале MMSE был оценен в 25,6±1,2 балла; при оценке функции внимания по таблицам Шульте темп работоспособности составил в среднем 57,6±1,3 с, по тесту «10 слов» происходило непосредственное воспроизведение 5,3±0,5 слов и отсроченное воспроизведение через 10 мин 3,3±0,5 слов. На момент окончания лечения выраженность когнитивных нарушений по шкале MMSE составила 28,7±1,2 балла, темп работоспособности - 46,4±1,2 с, кратковременная память (тест 10 слов) - 7,9±0,4 слов и отсроченная память - 5,1±0,6 слов.

При исследовании уровня тревоги по шкале HADS (рис. 1) у больных с ХИМ до лечения церетоном было отмечено, что у 24% больных симптомы тревоги отсутствовали (5,7±0,4 балла), у 52% имелась субклинически выраженная тревога (9,1±0,5 балла), у 24% - клинически выраженная тревога (13,2±0,4 балла).

В результате тестирования больных по всем показателям опросника «качества жизни» SF-36, все изучавшиеся параметры качества жизни были существенно выше у пациентов на момент окончания исследования по сравнению с днем включения; средний балл общего показателя качества жизни был выше 50. Пациенты отмечали повышение внутренней энергии при выполнении повседневных обязанностей, снизилась чувствительность к некоторым проявлениям физической боли, она оказывала меньшее влияние на поведение и объем выполняемых работ. На момент окончания курса лечения церетоном пациенты также значительно выше оценивали свои «общее восприятие здоровья» и «жизнеспособность». Они отмечали значительное повышение социальной активности. Эти данные отражены на рис. 2 и в табл. 5.

За время исследования побочные эффекты проводимой терапии отмечены у 3 пациентов в виде ощущения сердцебиения и диспепсических расстройств, которые были выражены умеренно и не потребовали прекращения проводимого лечения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение церетона у пациентов с ХИМ и УКР позволяет добиться положительной динамики состояния больных, о чем свидетельствуют субъективное улучшение и объективные данные. Отмечено положительное влияние церетона на комплекс клинических проявлений данной патологии с достоверным улучшением в сферах памяти, концентрации внимания, гибкости мышления и умственной работоспособности. Применение препарата характеризуется хорошей переносимостью, отсутствием тяжелых побочных эффектов.

Для лечения УКР у пациентов с ХИМ рекомендуется проводить многоступенчатую терапию: первые 10-15 дней парентерально, затем в течение 3-6 мес перорально по 1 капсуле (400 мг) 3 раза в день. Курсовое применение препарата церетон в процессе лечения пациентов с ХИМ положительно сказывается на качестве их жизни.

Церетон может быть использован в условиях неврологических и терапевтических отделений стационаров, а также в амбулаторно-поликлинической практике для коррекции клинических проявлений ХИМ.