Маркеры воспаления при шизофрении позднего возраста

По современным представлениям, воспалительные реакции - важнейший патогенетический механизм хронических неинфекционных заболеваний. И хотя основное внимание исследователей фокусируется на изучении воспалительных реакций при таких хронических неинфекционных заболеваниях, как сахарный диабет 2-го типа, рак и артериальная гипертензия, за последние годы накопилось достаточное количество экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о вовлеченности воспалительных реакций в патогенез психических и нейродегенеративных заболеваний [1].

Воспаление может быть вызвано как экзо- (бактерии и их яды, механическая травма, воздействие лучевой или электрической энергии, химических веществ и стрессорных воздействий), так и некоторыми эндогенными молекулами (белки теплового шока, фибриноген, фибронектин, фрагменты гепарин-сульфатов, агрегаты фрагментов белков и др.), являющимися продуктами деструкции собственных тканей организма.

На молекулярном уровне воспаление характеризуется синтезом медиаторов воспаления как в ткани, в которой имеет место патологический процесс, так и в кровяном русле. И экзо-, и эндогенные факторы активируют так называемые толл-подобные рецепторы (TLR) на иммунокомпетентных клетках, следствием чего является увеличение синтеза провоспалительных цитокинов и развертывание воспалительных реакций. Помимо цитокинов в «воспалительном каскаде» принимает непосредственное участие система свертывания крови - фибрин, фактор Хагемана, система комплемента, а также большое количество других молекул (простагландины PGE2, циклооксигеназа 2 (СОХ2), острофазные белки - С-реактивный белок (СРБ), α1-протеиназный ингибитор (α1-ПИ), сывороточный амилоидный белок и др.), а также молекулы, повышающие сосудистую проницаемость.

В работах ряда исследователей [2-5] сообщалось о выявлении в крови пациентов с шизофренией повышенного уровня факторов, принимающих участие в воспалении: интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-10 (ИЛ-10), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), лейкоцитарная эластаза (ЛЭ) и др.

В наших исследованиях при обследовании пациентов молодого и среднего возраста, страдающих шизофренией, было показано, что острые стадии заболевания сопровождаются повышением активности ЛЭ и α1-ПИ, а в ремиссии - снижением. Выявлена также связь между активностью ЛЭ и остротой и тяжестью шизофренического процесса, свидетельствующая о вовлечении ЛЭ и воспалительных реакций в патогенез шизофрении [5, 6].

ЛЭ - протеолитический фермент, содержащийся в азурофильных гранулах нейтрофилов и выбрасывающийся во внеклеточное пространство при развитии воспаления. Она принимает участие в увеличении проницаемости сосудов (в случае патологических процессов в мозге - сосудов гематоэнцефалического барьера). α1-ПИ - белок острой фазы воспаления, синтезирующийся печенью, и его роль преимущественно заключается в связывании ЛЭ и ограничении ее деструктивного воздействия на сосудистую базальную мембрану.

В то же время роль воспаления при «отзвучавшем» шизофреническим процессе на отдаленных стадиях заболевания ранее не исследовалась. Изучение этого вопроса представляет определенный интерес в рамках проблемы нейроиммунных взаимосвязей, рассматриваемых в возрастном аспекте; кроме того, результаты исследования, вероятно, могут иметь практическое значение в плане оптимизации терапии пациентов. Отдаленные стадии шизофрении характеризуются относительным угасанием активности шизофренического процесса при сохранении резидуальных психопатологических расстройств и сформированных дефицитарных личностных изменений.

В качестве группы сравнения были исследованы пациенты пожилого возраста с болезнью Альцгеймера (БА). Изучение биологических показателей, в том числе воспалительных маркеров при шизофрении пожилого возраста в сравнении с таким нейродегенеративным заболеванием, как БА, позволяет оценить их роль при различных заболеваниях.

Цель настоящего исследования: определение маркеров воспаления - энзиматической активности ЛЭ, функциональной активности α1-ПИ, уровня СРБ, концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10, ФНО-α, рецепторного антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-1РА) в плазме крови больных шизофренией позднего возраста и установление связи перечисленных показателей с особенностями клинического состояния больных. В задачу работы входило также сопоставление полученных результатов с аналогичными показателями плазмы крови пациентов с БА.

Обследовали 63 больных пожилого и старческого возраста, находившихся на лечении в отделениях Московской городской клинической психиатрической больницы №1 им. Н.А. Алексеева и Московской городской клинической больницы №15.

Основную группу составили 29 пациентов, 17 мужчин и 12 женщин, средний возраст на момент обследования был 72,1±6,9 года. Эти больные в течение многих лет страдали шизофренией и не имели признаков органической деменции.

Психическое состояние оценивали психопатологическим методом и дополняли его оценкой по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS). Использовали также данные медицинской документации (истории болезни), что позволяло судить о течении заболевания на всем протяжении вплоть до периода обследования.

В соответствии с принятой в Научном центре психического здоровья РАН классификацией шизофрении [7] были выделены подгруппы больных: в 1-ю подгруппу вошли 14 больных с параноидной формой, во 2-ю - 5 пациентов с вялотекущей шизофренией, в 3-ю - 10 больных с приступообразно-прогредиентной формой шизофрении.

В 8 наблюдениях начало заболевания относилось к юношескому и молодому возрасту (средний возраст 21,2±3,0 года). У 10 пациентов шизофрения начиналась в среднем возрасте (36,8±4,0 года). В остальных 11 случаях начало заболевания приходилось на инволюционный возраст (55,8±7,5 года), однако только в 2 из этих случаев заболевание манифестировало после 60 лет, т.е. собственно в позднем возрасте. Длительность заболевания в общей группе больных шизофренией составляла в среднем 34,2±15,4 года.

На момент обследования среди 19 больных с непрерывнотекущей формой шизофрении (2 первые подгруппы) к моменту обследования у 12 наблюдалось усиление психопатологической симптоматики (обострение) и у 7 с приступообразно-прогредиентной шизофренией было состояние острого психоза. У остальных 10 пациентов признаков обострения или развития психоза не наблюдалось.

В группу сравнения были включены 34 больных, 27 мужчин и 7 женщин, с диагнозом БА (F 00.0 и F 00.1 по МКБ-10). Их средний возраст на момент обследования был 73,7±7,9 года. Диагноз БА устанавливался в соответствии с критериями МКБ-10 и NINCDS-ADRDA [8]. Подробная клиническая характеристика этой группы больных изложена в более ранней публикации [9], которая была посвящена воспалительным реакциям при деменциях позднего возраста.

Из изложенного выше видно, что средний возраст на момент обследования в группах больных шизофренией и деменцией альцгеймеровского типа не различался. Преобладание мужчин в обеих группах обследованных связано с отбором пациентов преимущественно в мужских психогериатрических отделениях.

Все пациенты дали информированное письменное согласие на участие в исследовании.

Кроме того, в исследование была включена контрольная группа из 50 психически и соматически здоровых лиц, 20 мужчин и 30 женщин, их средний возраст был 63,7±7,5 года.

Изучаемые показатели определяли в плазме крови, которую получали стандартным методом, используя вакутейнеры с напылением ЭДТА.

Энзиматическую активность ЛЭ определяли спектрофотометрическим методом и оценивали в нмоль/мин·мл [10], функциональную активность α1-ПИ - спектрофотометрическим методом и оценивали в ИЕ/мл (ингибиторные единицы/мл) [11], уровень СРБ - с помощью иммуноферментного анализа - ИФА (ИMTEK, Россия) и оценивали в мг/л, концентрации ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, ИЛ-1РА - с помощью ИФА (ВЕКТОР-БЕСТ, Россия) и оценивали в пг/мл.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью непараметрического статистического программного обеспечения Statistica-7 (для Windows, «StatSoft, Inc.», США), используя критерий Манна-Уитни и коэффициент корреляции Спирмена. Результаты представлены как X [Y-Z], где X - медиана, Y и Z - 25-й и 75-й процентили. Использовали уровень достоверности p<0,05.

Распределение больных по формам течения шизо­френии находит свое отражение в проявлениях сходства и различий показателей PANSS в отдельных подгруппах (табл. 1).

Иммунологические показатели в общей группе больных шизофренией позднего возраста и подгруппах пациентов с различными формами течения заболевания представлены в табл. 2.

Из нее видно, что общая группа больных шизофренией пожилого возраста характеризуется статистически значимым увеличением функциональной активности α1-ПИ (p<0,0001) и концентрации СРБ (p<0,01) по сравнению с контролем. Значения других иммунологических показателей (ЛЭ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, ИЛ-1РА) от контроля не отличаются.

У пациентов 1-й подгруппы выявлено повышение в сыворотке крови активности α1-ПИ (p<0,0001), концентрации СРБ (p<0,01) и уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (p<0,05) по сравнению с контрольными показателями. 2-я подгруппа характеризовалась повышенной активностью α1-ПИ (p<0,0001) и уровня ИЛ-10 по сравнению с контролем (p<0,05). Не выявлено достоверных отличий по исследуемым иммунологическим показателям в крови пациентов 3-й подгруппы по сравнению с контролем. Корреляций между клиническими особенностями состояния пациентов (по подшкалам PANSS) и иммунологическими показателями как в общей группе пациентов, так и при разных формах течения заболевания выявлено не было.

При анализе активности/уровня иммунологических показателей в зависимости от состояния пациентов на момент обследования было показано, что усиление выраженности психопатологической симптоматики не сопровождается их достоверным изменением по сравнению с пациентами без обострения болезни (табл. 3).

Приведенные результаты не исключают вовлеченности воспаления в патогенез шизофрении позднего возраста, поскольку в их крови было выявлено повышение уровня ряда маркеров воспаления (α1-ПИ, СРБ и ИЛ-10). Вместе с тем отсутствие каких-либо выраженных взаимосвязей с клиническими особенностями пациентов, оцененными по субшкалам PANSS, а также примерно одинаковое изменение этих маркеров в крови пациентов как при обострении психоза, так и без обострения симптоматики, свидетельствует о том, что воспаление, вероятно, не играет сколь-либо существенной роли на поздних стадиях развития шизофренического процесса в отличие от его более ранних стадий, т.е. у пациентов молодого и среднего возраста в период манифестации заболевания [5].

Отсутствие значимых различий иммунологических показателей у пациентов пожилого возраста в зависимости от степени остроты психических расстройств может отражать ослабление активности шизофренического процесса в позднем возрасте и снижение общей реактивности организма.

Представляет интерес, что наряду с выявленным у пациентов пожилого возраста с шизофренией повышением ряда маркеров воспаления, синтезирующихся печенью (α1-ПИ, СРБ) или моноцитами/макрофагами (ИЛ-10), практически не наблюдается повышения активности лейкоцитарной эластазы, источником которой являются нейтрофилы. Как было сказано выше, на этапе манифестации заболевания в молодом и среднем возрасте активность ЛЭ значительно повышается, и степень этого повышения взаимосвязана с остротой и тяжестью клинических проявлений заболевания. Можно предположить, что невысокая, сравнимая с контролем активность ЛЭ у пациентов пожилого возраста с шизофренией характеризует сниженную функциональную активность нейтрофилов при старении и их неспособность активироваться в ответ на различные стимулы, что отмечалось рядом авторов [13-15].

Приведенные в настоящем исследовании результаты, впервые полученные при обследовании больных шизо­френией позднего возраста вносят определенный вклад в понимание сложных связей между нервной и иммунной системами не только в период манифестации заболевания, но и на его отдаленном этапе в период старения организма.

Что касается сопоставления пожилых больных шизофренией и пациентов с БА, то необходимо прежде всего отметить исходно существенные различия между ними в развитии этих болезней: у больных шизофренией заболевание манифестировало, как правило, в молодом и среднем возрасте (средний - 38,2±16,3 года), в группе больных БА начало заболевания приходилось на поздний возраст (средний - 68,6±7,3 года). Соответственно в сравниваемых группах различалась давность заболевания.

У больных шизофренией длительность болезни насчитывала в среднем 34,2±15,4 года, у больных деменцией - 5,1±3,5 года. Различия по этим показателям достигали статистической значимости (p<0,00001).

В табл. 4 представлены основные результаты.

Проведенное исследование является первым в отношении больных шизофренией пожилого и старческого возраста. Однако полученные результаты должны оцениваться как предварительные в связи с относительно небольшой численностью основной выборки в целом и тем более подгрупп с отдельными формами шизофрении. Гетерогенность шизофрении делает необходимой расширение исследований на большем числе наблюдений с учетом возраста манифестации заболевания, форм его течения и исходов к наступлению периода старения.