Несмотря на широкий спектр противоэпилептических препаратов (ПЭП), доступных для лечения эпилепсии [1], приблизительно 30% пациентов не достигают контроля приступов и еще 25% пациентов страдают от существенных нежелательных явлений (НЯ) на фоне их приема (данные EMEA/CPMP^[1]). Поэтому непрерывно продолжается поиск эффективных ПЭП с высоким профилем безопасности и лучшей переносимостью.

Эксалиеф (эсликарбазепина ацетат - ЭСЛ) - новый противоэпилептический препарат. Он был одобрен для применения в 2009 г. в странах европейского союза (ЕС), а в ноябре 2013 г. в США в качестве дополнительной противоэпилептической терапии парциальных эпилептических приступов у взрослых больных (с вторичной генерализацией или без таковой). Этот препарат является блокатором вольтажзависимых натриевых каналов (VGSC) и T-подтипа вольтажзависимых кальциевых каналов [2, 3]. По химической структуре он близок к карбамазепину (КБЗ) [4, 5], но отличается от него метаболизмом, что создает более благоприятный профиль безопасности [6]. ЭСЛ быстро и в значительной степени (95%) метаболизируется в стенке кишечника в эсликарбазепин [2, 7], который является основным метаболитом в плазме и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), обеспечивая фармакологическую активность препарата [8]. Глюкуронизация является основным метаболическим путем. В результате метаболизма ЭСЛ не образуются эпоксидные метаболиты, с которыми связаны побочные эффекты, наблюдающиеся при приеме КБЗ, что обусловливает более благоприятный профиль безопасности ЭСЛ по сравнению с КБЗ [9, 10].

Фармакокинетические исследования [11, 12] показали, что в диапазоне доз от 400 до 1200 мг фармакокинетика ЭСЛ имеет линейный характер и пропорциональна дозе как у здоровых добровольцев, так и у пациентов [11, 12] и не зависит от возраста и пола [13, 14]. ЭСЛ характеризуется высокой биодоступностью, не зависящей от приема пищи [11]. Пик концентрации препарата достигается в среднем через 4,5 ч после однократного перорального приема. Средний терапевтический уровень препарата в плазме крови 10 - 35 мкг/мл. Период полувыведения при однократном суточном приеме ЭСЛ составляет 20-24 ч у взрослых пациентов [6], что создает стабильный профиль концентрации в плазме. Равновесные концентрации в плазме достигаются через 4-5 дней приема в режиме однократного суточного дозирования. Связывание с белками плазмы относительно низкое (<40%), что примерно в 2 раза меньше, чем у КБЗ [15], и не зависит от концентрации. Выведение осуществляется преимущественно почками. Эсликарбазепин и его глюкуронид составляют 92% экскретируемого с мочой препарата. Доза должна быть скорректирована в соответствии с клиренсом креатинина. Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелым нарушением функции почек в связи с недостатком данных. ЭСЛ оказывает минимальное влияние на систему цито­хромов P450, что уменьшает риск лекарственного взаимодействия, а также отличается от КБЗ отсутствием феномена аутоиндукции [2, 7, 16].

Точные механизмы действия ЭСЛ неизвестны. Однако доклинические исследования показали, что ЭСЛ и его активный метаболит (эсликарбазепин) тормозят ток ионов натрия через инактивированные потенциалзависимые натриевые каналы (ПЗНК) путем конкурентного взаимодействия с ними, тем самым предотвращая их возвращение в активированное состояние [6, 13]. ЭСЛ обладает селективностью по отношению к медленным инактивированным натриевым каналам, которые во всей последовательности возбуждения нейронов связаны с патогенезом эпилепсии [17] в отличие от КБЗ и окскарбазепина (ОКЗ) [18]. Быстрые инактивированные натриевые каналы необходимы для осуществления нормальной электрической активности. Аффинность эсликарбазепина к натриевым каналам, находящимся в состоянии покоя, в 5-15 раз ниже, чем таковая у КБЗ, ОКЗ и (R)-ликарбазепина [6]. Это может выражаться в более высокой селективности препарата по отношению к «эпилептическим» нейронам с патологической частотой импульсации, чем к нейронам с нормальной активностью, что тем самым снижает вероятность возникновения побочных эффектов со стороны нервной системы [5].

В моделях на животных было обнаружено, что эсликарбазепин угнетает входящие токи через высоко- и низкоаффинные кальциевые каналы, при этом его аффинность превышает таковую у КБЗ и ОКЗ, что может выражаться в его более высоком противоэпилептическом потенциале [3].

В отличие от КБЗ, эсликарбазепин не обладает ингибирующим влиянием на выходящие токи через потенциалзависимые калиевые каналы, угнетение активности которых в значительной степени повышает частоту эпилептиформных разрядов, что может отражать пониженный потенциал эсликарбазепина в генерации эпилептиформных разрядов [19]. Было также установлено, что в отличие от КБЗ, эсликарбазепин лишен воздействия на субмаксимальные ГАМК-активируемые токи, благодаря чему имеет более низкую вероятность в усугублении абсансов для ЭСЛ и его метаболитов [20].

В настоящем обзоре обобщены результаты большого многоцентрового исследования, цель исследования - оценка эффективности и безопасности ЭСЛ в качестве дополнительной терапии резистентных парциальных приступов с учетом наличия или отсутствия вторичной генерализации, несмотря на сопутствующую противоэпилептическую терапию от 1 до 2 ПЭП.

Работа проводилась в рамках клинической программы, включавшей исследования фазы II (BIA-2093-201) [21], три последующих исследования фазы III (BIA-2093-301, -302 и -303) [15, 21-23], каждое из которых по завершении сопровождалось дополнительным открытым исследованием в течение 1 года (исследования 301E (BIA-2093-301), 302E (BIA-2093-302), 303E (BIA-2093-303)) [15, 21].

В рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы (BIA-2093-201) оценки эффективности ЭСЛ в качестве дополнительной терапии резистентных парциальных приступов (более 4 парциальных эпилептических приступов в месяц) несмотря на прием 1 или 2 ПЭП (за исключением КБЗ и ОКЗ) вошло 19 центров [24].

Были рандомизированы 143 пациента на получение ЭСЛ в дозах 400-1200 мг 1 раз в сутки (50 больных), 200-600 мг - 2 раза в сутки (46) или плацебо (47). Суточная доза ЭСЛ титровалась от 400 до 800 мг и затем до 1200 мг с 4-недельными интервалами, а затем постепенно снижалась на протяжении 12-16 нед. Однократный режим дозирования суточной дозы ЭСЛ был выбран для дальнейших исследований [24].

В программу клинического исследования III фазы вошло три параллельных мультицентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования (BIA-2093-301, -302 и -303), проводившихся в период с июля 2004 по январь 2012 г. [15, 21-23], вошло125 центров на территории 23 стран.

Цель исследований - оценка эффективности и безопасности ЭСЛ в качестве дополнительной терапии резистентных парциальных приступов (более 4 парциальных эпилептических приступов в течение 4 нед не менее 12 мес), несмотря на сопутствующую противоэпилептическую терапию от 1 до 3 ПЭП в стабильных дозах, за исключением фелбамата и ОКЗ.

Дизайн исследований (BIA-2093-301, -302 и -303) был сходным и включал 8-недельный период, двойную слепую фазу (2-недельный период титрования; 12-недельный поддерживающий период), 4-недельный период снижения дозы (за исключением исследования 302). Все пациенты (1049 человек) были рандомизированы на получение однократно в сутки ЭСЛ в дозах 400 (исследования 301 и 302), 800 и 1200 мг или плацебо. Большинству пациентов проводилось титрование дозы ЭСЛ в течение 2 нед (исключая исследование 302, в котором пациенты сразу начинали прием исследуемого препарата в дозе 400 или 800 мг) до 12-недельного этапа приема препарата в фиксированной дозе.

Анализу подвергались все рандомизированные пациенты, принявшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, и кому была проведена хотя бы одна оценка частоты эпилептических приступов после исходного периода (ITT популяция). Во всех трех исследованиях первичной точкой для анализа популяции пациентов, начавших получать лечение, было изменение частоты всех парциальных приступов за 4 нед (исходный уровень относительно двойной слепой фазы). Вторичные точки включали число пациентов, ответивших на лечение (доля пациентов, достигших снижения частоты всех парциальных приступов на 50% и более), относительное снижение стандартизированной частоты эпилептических приступов (%), уменьшение медианы количества дней с эпилептическими приступами, долю пациентов с полным отсутствием приступов (%), переносимость препарата.

Данные по безопасности были получены на основе соматического обследования пациентов, данных клинических лабораторных и электрокардиографических исследований (ЭКГ). Оценка показателей ЭКГ проводилась централизовано в центральной сертифицированной лаборатории (с помощью скрининга с использованием 12-канального электрокардиографа в период наблюдения и на 14-й неделе двойного слепого периода лечения).

По завершении исследований III фазы пациенты переходили в открытую фазу дополнительного открытого исследования (исследования 301E, 302E, 303E) приема ЭСЛ в средней дозе 800 мг (диапазон: 400-1600 мг в сутки), целью которого было изучение безопасности препарата и устойчивости терапевтического эффекта при длительном приеме ЭСЛ [15, 21].

Проводилась оценка качества жизни и депрессивных расстройств у пациентов в течение 1 года дополнительного открытого исследования [25] с использованием шкал Inventory31 (QOLIE-31) и Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Результаты сравнивались с исходным периодом (до приема ЭСЛ).

Для расширения представлений о фармакокинетике ЭСЛ у взрослых с эпилепсией проведены фармакокинетические исследования в группе пациентов, вошедших в открытое дополнительное исследование [12].

Статистический анализ осуществлялся с использованием анализа ковариант (ANCOVA).

В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы (BIA-2093-201) было установлено, что достоверно большее число пациентов, ответивших на лечение (снижение частоты приступов ≥50%), было в группе принимавших ЭСЛ 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо на протяжении 5-8 нед (58 и 38%; p<0,05) и 9-12 нед (54 и 28%; p<0,01). Результаты клинических исследований II фазы продемонстрировали более высокую эффективность и лучший профиль переносимости при однократном режиме дозирования суточной дозы [24].

В трех клинических исследованиях III фазы принимали участие 1049 взрослых пациентов старше 18 лет (плацебо было назначено 289 больным, ЭСЛ 400 мг - 196, ЭСЛ 800 мг - 284, ЭСЛ 1200 мг - 280). Демографические, возрастные и гендерные характеристики были сходными во всех группах. Популяция была преимущественно представлена пациентами белой расы, мужчины составили 50% (средний возраст - 37 лет; средняя продолжительность эпилепсии 22 года). Большинство сопутствующих препаратов были КБЗ (55%), вальпроевая кислота (19%) и ламотриджин (18%).

Завершили двойную слепую фазу 857 (81,7%) пациентов, из них 833 (97,2%) вошли в дополнительную открытую фазу, которую закончили 612 (73,5%) пациентов [26].

Редукция частоты приступов в течение 12-недельного поддерживающего периода была значительно выше (p<0,0001) в группах пациентов, принимавших 800 и 1200 мг ЭСЛ по сравнению с группой плацебо. Медиана редукции частоты приступов составила 35% на фоне приема 800 мг и 39% - на фоне приема 1200 мг ЭСЛ по сравнению с 15% в группе плацебо.

Число ответивших на лечение (доля пациентов с редукцией приступов на 50% и более) также было значительно выше в группах, принимавших ЭСЛ в дозе 800 мг (36%) и 1200 мг (44%), по сравнению с группой плацебо (22%).

Доля пациентов с полным отсутствием приступов во время 12-недельного поддерживающего периода возрастала соответственно увеличению дозы ЭСЛ от 2-3% в группе плацебо и группе пациентов, принимавших ЭСЛ в дозе 400 мг, до 3,8 и 7,5% в группах принимавших 800 и 1200 мг соответственно.

Показатели эффективности ЭСЛ не зависели от пола, возраста, продолжительности эпилепсии и сопутствующей противоэпилептической терапии [26].

ЭСЛ в целом обладал хорошей переносимостью. Все НЯ, появившиеся на фоне лечения в группах приема ЭСЛ и плацебо были легкими или средней степени тяжести (в 84,8 и 90,3% случаев соответственно). Частота НЯ возрастала пропорционально увеличению дозы ЭСЛ преимущественно в первые 6 нед исследуемой терапии [26]. После 6-й недели терапии не наблюдалось различий в частоте НЯ между группами приема ЭСЛ и плацебо. Не было зарегистрировано серьезных НЯ, связанных с повышением дозы ЭСЛ. Только один пациент из группы плацебо умер во время проведения исследования. Случаи НЯ регистрировались чаще у пациентов, которые начинали титрование ЭСЛ с высоких доз. У пациентов, которые начинали терапию с дозы ЭСЛ 400 мг в сутки НЯ регистрировались у 35-45% пациентов по сравнению с пациентами, которые начинали терапию с дозы ЭСЛ 600 и 800 мг (51 и 73-78% пациентов соответственно).

Отмена ЭСЛ была необходима у 14% пациентов в целом и у 19% пациентов на фоне приема 1200 мг по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Наиболее частыми НЯ были двоение в глазах, тошнота, нарушение координации, головокружение, головная боль и сонливость на фоне приема ЭСЛ в дозах 800 и 1200 мг.

НЯ, связанные с приемом препарата, наблюдавшиеся более чем у 5% пациентов, получавших ЭСЛ в дозах 400-1200 мг однократно в сутки, включали: головокружение (13,3, 21,1, 28,9% для 400, 800, 1200 мг соответственно относительно 7,5% для плацебо), сонливость (10,7, 13, 15% относительно 7,3%), головная боль (8,7, 10,2, 13,6% относительно 8,7%), тошнота (5,1, 7,4, 10% относительно 2,1%), диплопия (5,1, 8,1, 8,6% относительно 1,7%), рвота (2, 6,7, 7,1% относительно 2,4%), нарушение координации (3,1, 5,3, 6,1 относительно 2,1%). Сыпь отмечалась у 1,7% пациентов по сравнению с 0,7% на плацебо.

Изменения средних значений лабораторных парамет­ров (гематологические, биохимические, моча, система коагуляции) были клинически незначимыми. Гипонатри­емия регистрировалась у 0,8% пациентов, принимавших ЭСЛ, и не отмечалась у пациентов на плацебо. Снижение уровня натрия ниже 125 ммоль/л было отмечено только у 0,5% пациентов, принимавших ЭСЛ во всех случаях в комбинации с КБЗ в дозе ≥1000 мг 1 раз в сутки. Не было зарегистрировано случаев снижения уровня натрия ниже 120 ммоль/л [27].

Не было обнаружено влияния ЭСЛ на витальные функции и массу тела [26, 27].

Влияние на сердечно-сосудистую систему ЭСЛ на основании параметров ЭКГ было незначительным. Отклонения средних изменений ЭКГ выявлены у 82% пациентов и практически не отличались от плацебо-группы [7, 19, 26].

По завершении клинических исследований III фазы в открытое дополнительное исследование терапии ЭСЛ в фиксированной средней дозе 800 мг (диапазон 400 -1600 мг) в течение 1 года вошли 78% пациентов.

Для пациентов, получающих ЭСЛ, был характерен высокий коэффициент удержания на терапии. Доля пациентов, продолживших прием исследуемого препарата, была высокой - 84,9% пациентов завершили 6-месячный курс терапии и 76,6% пациентов завершили 1-годичный курс терапии. Медиана относительного снижения частоты эпилептических припадков за 4-недельный промежуток составила 56,3% на протяжении 41-52-й недель, по сравнению с исходной. Доля пациентов с полным отсутствием приступов увеличивалась с течением времени и составила на 5-16-й неделях - 8,7% , на 41-52-й неделях - 12,5% по сравнению с исходной [15, 21].

НЯ были зарегистрированы у 63,7% пациентов, в том числе в 40,5% случаев, возможно, связанные с лечением. НЯ, встречавшиеся более чем у 10% пациентов, были сходными с таковыми в двойном слепом исследовании (головокружение и головная боль) [24]; 13 НЯ привели к досрочному прекращению участия в исследовании у 11 пациентов (3,5%). Сыпь регистрировалась у 0,96% [27].

Не наблюдалось клинически значимых изменений лабораторных показателей от исходного уровня через 1 год терапии ЭСЛ. Отмечалось незначительное снижение сывороточных концентраций натрия от нормальных у 3,2% пациентов, значительное снижение сывороточных концентраций натрия от нормальных у 0,3% пациентов.

Результаты исследования депрессивных расстройств по шкале MADRS у пациентов при длительном приеме ЭСЛ показали статистически значимое улучшение общей оценки от исходной к последней полученной (p<0,0001). В среднем пропорция депрессивных состояний у пациентов уменьшилась с 35% в исходном периоде до 24%, зарегистрированных во время 1 года дополнительного открытого исследования. Более низкая оценка указывает на уменьшение выраженности депрессии [28]. Не было сообщений о суицидальных мыслях и попытках. Отсутствовали признаки, указывающие на появление новых симптомов депрессии среди пациентов, получавших терапию ЭСЛ.

Результаты исследования качества жизни на фоне длительного приема ЭСЛ продемонстрировали статистически значимые улучшения оценки по шкале QOLIE-31 (p<0,0001). Существенное улучшение по сравнению с исходным периодом отмечалось по таким показателям, как беспокойство по поводу приступов (p<0,0001), энергичность/утомляемость (p<0,05), умственные способности (p<0,05), эффективность терапии (p<0,0001), социальное благополучие (p<0,01), эмоциональное благополучие (p<0,01).

Фармакокинетические исследования в группе взрослых пациентов, вошедших в открытое дополнительное исследование [12], показали, что в диапазоне доз от 400 до 1200 мг фармакокинетика ЭСЛ имеет линейный характер, пропорциональна дозе [12] и не зависит от возраста и пола. ЭСЛ оказывает минимальное влияние на систему цитохромов P450, что уменьшает риск лекарственного взаимодействия, а также отличается от КБЗ отсутствием феномена аутоиндукции [2, 7, 16]. ЭСЛ не влияет на системную экспозицию КБЗ и его активного метаболита эпоксида, однако было выявлено незначительное снижение концентрации КБЗ (14%), ламотриджина (12%) и топирамата (15%) при назначении ЭСЛ в дозе 1200 мг [3]. Такое снижение концентрации препаратов не является клинически значимым и связано с механизмом незначительной индукции печеночных изоэнзимов CYP3A4 и цитохрома P450, вовлеченных в метаболизм КБЗ, а также незначительной индукцией уридиндифосфатглюкороносилтранферазы (UGTs), которая вовлечена в глюкоронизацию ламотриджина [29]. Доза ЭСЛ 800 мг дает более низкий уровень фармакокинетического взаимодействия по сравнению с дозой 1200 мг.

В исследовании сопутствующей терапии ЭСЛ 800 мг однократно в сутки и КБЗ 400 мг дважды в день [12] у пациентов было показано среднее снижение концентрации активного метаболита эсликарбазепина на 32%, что скорее всего связано с индукцией глюкуронизации. В индивидуальных случаях дозы ЭСЛ могут нуждаться в повышении в комбинации с КБЗ. Результаты исследования также показали, что комбинация ЭСЛ с КБЗ может увеличивать риск диплопии, нарушения координации и тошноты. Риск других НЯ также не может быть исключен [6, 12].

Обнаружено влияние ЭСЛ на концентрацию оральных контрацептивов и статинов: среднее снижение системных экспозиций левоноргестрела и этинилэстрадиола составляет 37 и 42% соответственно, симвастатина - 50%.

Было проведено наблюдательное перекрестное исследование переключения с КБЗ или ОКЗ на ЭСЛ у пациентов с резистентными приступами [30]. Соотношение эквивалентных доз КБЗ: ЭСЛ было просчитано как 1:1-1:1,3 мг (максимальная доза ЭСЛ 1600 мг в сутки). Пациенты (n=13) были переключены одномоментно с КБЗ на ЭСЛ. Средний период наблюдения составил 3,96±3,02 месяца. Удержание на препарате в течение периода наблюдения на фоне проведения терапии (более 3 мес) отмечалось у 69,2% пациентов. Полная ремиссия парциальных приступов и редукция приступов более 50% отмечалась у 15,4 и 7,7% пациентов соответственно, отсутствовал существенный эффект у 23% пациентов, учащение приступов с 2,25 (1,25-5,38) до 3 (1,25-26,5; p=0,93) в месяц отмечалось у 30,8% пациентов. НЯ в исследовании были отмечены: сыпь (1 больной), нарушения сна (1), тошнота и головная боль (2), диплопия (1).

Таким образом, результаты клинических исследований II фазы продемонстрировали более высокую эффективность и лучший профиль переносимости при однократном режиме дозирования суточной дозы ЭСЛ в качестве дополнительной терапии у пациентов с парциальными приступами [24]. Обобщенный анализ трех клинических исследований III фазы служит доказательством эффективности и безопасности ЭСЛ в качестве дополнительной терапии рефрактерных парциальных приступов у взрослых пациентов. В рандомизированных группах, принимавших дозировки 800-1200 мг, ЭСЛ способствовал значительному улучшению показателей частоты приступов и доли пациентов, ответивших на лечение (50%) для всех парциальных приступов (с или без вторичной генерализации) по сравнению с плацебо.

ЭСЛ в целом обладал хорошей переносимостью. Большинство НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, при этом относительно небольшое число пациентов испытывали тяжелые НЯ. У пациентов, которые начинали терапию с низкой дозы (400 мг в сутки) НЯ регистрировались значительно реже в сравнении с пациентами, которые начинали терапию с высоких доз 800 мг (у 35-45% пациентов и 73-78% пациентов соответственно). Отмена ЭСЛ была необходима у 14% пациентов в целом и у 19% пациентов на фоне приема 1200 мг по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо, что, значительно меньше, чем было доложено в исследованиях ОКЗ [31] (в 12, 36, и 67% случаев на фоне приема 600, 1200 и 2400 мг соответственно) и не отличалось от данных, представленных в исследованиях других ПЭП, таких как ламотриджин, топирамат и тиагабин [32].

Для пациентов, получавших ЭСЛ, был характерен высокий коэффициент удержания на терапии. Длительное лечение ЭСЛ ассоциировалось со статистически значимым улучшением качества жизни и уменьшением выраженности депрессии. Через 1 год приема ЭСЛ отмечалось значительное снижение частоты эпилептических приступов по сравнению с исходной, а также увеличение доли пациентов с полным отсутствием приступов [15, 21].

Фармакокинетические исследования [12] показали, что в диапазоне доз от 400 до 1200 мг ЭСЛ имеет линейный характер и пропорциональна дозе. ЭСЛ оказывает минимальное влияние на систему цитохромов P450, что уменьшает риск лекарственного взаимодействия [2, 7, 16]. Было выявлено незначительное снижение концентрации КБЗ и ламотриджина при назначении ЭСЛ в дозе 1200 мг [29]. Доза ЭСЛ 800 мг дает более низкий уровень фармакокинетического взаимодействия по сравнению с дозой 1200 мг. В индивидуальных случаях дозы ЭСЛ могут нуждаться в повышении в комбинации с КБЗ. Результаты исследования также показали, что комбинация ЭСЛ с КБЗ может увеличивать риск диплопии, нарушения координации и тошноты.

ЭСЛ является эффективной и хорошо переносимой адъювантной терапией для длительного применения у пациентов с рефрактерной эпилепсией. Доза ЭСЛ 800 мг однократно в сутки дает оптимальный баланс эффективности и переносимости в качестве дополнительной терапии у большинства пациентов с парциальными приступами.

Данные реальной клинической практики показали, что ЭСЛ может быть препаратом выбора у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией, которым уже ранее назначался КБЗ или ламотриджин без значительного эффекта, а также пациентам, у которых на фоне приема КБЗ/ОКЗ достигался контроль приступов, но в связи с плохой переносимостью препараты были отменены. ЭСЛ особенно показан пациентам с когнитивными или поведенческими нарушениями, в том числе на фоне приема других ПЭП, а также в случаях низкой приверженности к лечению и при необходимости быстрого наращивания дозы. Назначение ЭСЛ показано при неэффективности всех применявшихся ранее ПЭП.

Эксалиеф принимают внутрь независимо от приема пищи. Таблетку можно делить на две равные части. Рекомендованная начальная доза - 400 мг один раз в сутки, через 1-2 недели дозу повышают до 800 мг один раз в сутки. С учетом индивидуального ответа на лечение дозу можно повысить до 1200 мг один раз в сутки.