Одной из актуальных проблем клинической психиатрии является проблема оптимизации фармакологического лечения депрессии, что обусловлено высокой распространенностью заболевания, его социально-экономической значимостью и недостаточной эффективностью используемых на данный момент в клинической практике терапевтических подходов.

По данным ВОЗ, депрессией в мире страдают более 350 млн человек. Наибольшая доля случаев заболевания приходится на возраст от 25 до 34 лет. Женщины страдают депрессией чаще - 5,5% по сравнению с мужчинами - 3,2% [1]. Приблизительно у 50% больных заболевание приобретает рекуррентное или хроническое течение. Средняя продолжительность заболевания в течение жизни составляет 37,7 нед [1], длительность депрессивного эпизода - от 6 до 10 нед [2].

Распространенность депрессии в мире в 1990-2010 гг. значительно не изменилась, составляя 4,4%, в то время как бремя болезни увеличилось на 37,5% [3]. Наиболее опасным последствием депрессии является суицид, с которым связано более 500 тыс. смертей ежегодно [4]. По оценкам ВОЗ, депрессия стоит на первом месте среди других хронических заболеваний по числу лет нетрудоспособности. Показатель DALY (общее количество лет, потерянных вследствие преждевременной смерти и инвалидности) составляет 10% среди всех неинфекционных заболеваний. Наибольшие финансовые потери от депрессии составляют косвенные расходы на лечение, что связано с продолжительностью депрессивного эпизода и снижением в течение всего этого периода производительности труда, преждевременной смертностью в результате суицидов, затратами на обследование больных (при этом часто по поводу соматических симптомов, маскирующих проявления депрессии). P. Greenberg и соавт. [5] оценили экономическое бремя депрессии в США в 2003 г. в 83,1 млрд долларов, причем на прямые расходы, связанные с лечением, приходился только 31% от этой суммы (26,1 млрд долларов), еще 7% (5,4 млрд) отражали потери, связанные со смертностью в результате суицидов. В России, по результатам фармакоэкономического исследования [6] методами анализа стоимости болезни и анализа затрат, бремя депрессии на 2011 г. составляло 523,5 млрд руб. Согласно международному исследованию [7] суммарного «бремени болезни» (Global burden of disease), в 2004 г. депрессия занимала 3-е место среди наиболее затратных заболеваний, а к 2030 г., по прогнозам ВОЗ, может выйти на 1-е место [7].

В настоящее время психофармакотерапия является основным методом лечения тяжелых и умеренно выраженных депрессий. Широкий выбор антидепрессантов предоставляет врачу возможность подбора терапии, максимально соответствующей состоянию больного, полиморфной симптоматике депрессивных состояний и различиям их генеза. Тем не менее эффективность психо­фармакологического лечения депрессий, по данным С.Н. Мосолова [8], не превышает 40-60%, а ремиссии удается достичь у 20-40% больных. Это связано с отсутствием четких алгоритмов подбора и унифицированных предикторов эффективности терапии депрессивных расстройств.

Подбор антидепрессивной терапии в клинической практике до сих пор осуществляется эмпирическим путем. Объективизировать оценку клинической картины помогают психометрические шкалы, но они не предназначены для выбора того или иного антидепрессивного препарата. При недостаточной эффективности смена антидепрессанта осуществляется не ранее чем через 4 нед после начала терапии, так как латентный период эффективности антидепрессантов составляет от 2 до 4 нед [8]. Таким образом, подбор антидепрессивной терапии может занимать несколько месяцев, во время которых пациент страдает, не может полноценно социально функционировать, что влечет за собой увеличение сроков временной нетрудоспособности.

Попытки поиска предикторов эффективности антидепрессивной терапии предпринимались неоднократно, но полиморфность клинической картины депрессии, отсутствие единых диагностических и терапевтических стандартов, методов объективной оценки не позволили выделить унифицированные предикторы. Поиск биологических маркеров затруднен вследствие отсутствия единой патогенетической концепции депрессии и сложностей определения множества метаболитов, предположительно участвующих в патофизиологических механизмах депрессии. По данным нейрофизиологических исследований, были выделены некоторые предикторы реакции больных на терапию, например изменение выраженности ритмов ЭЭГ при введении антидепрессантов различных классов [9] или сравнении биоэлектрической активности передней коры поясной извилины у респондеров и нон-респондеров [10], но прогностическая ценность этих методик оказалась невысокой. В настоящее время наиболее перспективным в определении предикторов эффективности антидепрессивной терапии является фармакогенетический подход.

Фармакогенетика - наука, изучающая влияние отдельных генетических факторов на фармакологический ответ. Такой ответ отражается в показателях эффективности и переносимости лекарственных препаратов и определяется особенностями протекания фармакокинетических процессов (всасывание, распределение, биотрансформация, элиминация), а также процессами фармакодинамики (взаимодействие лекарственного средства с рецептором) и др., которые в свою очередь зависят от генетических полиморфизмов ферментных систем, белков-переносчиков, рецепторов и систем клеточных медиаторов, что в целом определяет не только результат лечения, но и риск развития побочных эффектов.

В процессе биотрансформации большинства лекарственных средств, в том числе антидепрессантов, основную роль играет система цитохрома P450. Биодоступность антидепрессантов в значительной степени определяется функцией транспортного белка Р-гликопротеина. Эффективность фармакологического лечения депрессии также зависит от функции серотонинергической, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГАС), глутаматергической и иммунной систем [11-14]. Общепринятая в настоящее время моноаминовая гипотеза развития депрессии объясняет тимолептический эффект антидепрессантов восстановлением нейромедиаторного баланса в головном мозге. Речь идет о гипотезе ингибиции обратного захвата моноаминов, согласно которой развитие собственно нейрохимического эффекта должно быть уже при однократном применении антидепрессанта, в то время как для достижения клинически выраженного терапевтического эффекта требуется несколько недель. Высказывались предположения об адаптивных перестройках моноамин­ергических систем мозга, развивающихся в процессе длительной терапии антидепрессантами и включающих такие звенья, как регуляция состояния рецепторов, их сопряженность с вторичными мессенджерами, внутриклеточная передача сигнала, эндокринные звенья регуляции, вовлечение систем интерлейкинов, простагландина Е2, циклооксигеназного каскада [15]. Было доказано участие продуктов воспалительного каскада - преимущественно интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [16, 17]. В физиологических условиях цитокины IL-1, IL-6 и ФНО-α играют важную роль в обеспечении нормального метаболизма нервной клетки и процессе нейрогенеза [18]. Однако чрезмерная или длительная продукция цитокинов в ЦНС способствует развитию процессов, которые могут играть большую роль в патогенезе депрессии: подавление выработки нейротрофических факторов, снижение нейрогенеза, глутаматергическая активация окислительного стресса, индукция апоптоза в олигодендроцитах [17]. Высвобождение цитокинов связано с механизмом активации ГГАС, что объясняет выявленные у депрессивных больных повышенные уровни кортизола [19] и подтверждает гипотезу о сочетанной роли в патогенезе депрессий дефицита моноаминов и гиперфункции ГГАС [20]. Было показано, что имипрамин, кломипрамин и циталопрам подавляют высвобождение цитокинов IL-1β, IL-6 и ФНО-α [21]; кломипрамин, сертралин, тразодон и амитриптилин увеличивают продукцию IL-10, ингибирующего высвобождение IL-1β, IL-6 и ФНО-α [22, 23]. В исследовании T. Bschor и соавт. [24] было выявлено снижение продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) при введении циталопрама; W. Inder и соавт. [25] установили ингибирующее влияние на ГГАС флуоксетина. Доказан [26] нейроэндокринный эффект тианептина, снижающий содержание кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), АКТГ и кортизола в крови предположительно за счет ограничения модулирующего влияния серотонина на серотонинергические нейроны гипоталамуса, вырабатывающие КРГ.

В последние годы наибольший интерес вызывает нейропластическая модель, объясняющая развитие депрессии нарушениями процессов нейрогенеза и пластичности нейрональных связей. У больных депрессией наблюдается снижение нейротрофинов, преимущественно мозгового нейротрофического фактора (BDNF), нарушение чувствительности глутаматных рецепторов [27]. Механизм воздействия антидепрессантов на процессы нейрогенеза и нейрональной пластичности связывают с повышением экспрессии BDNF посредством серотонинергической активации ц-АМФ-зависимого транскрипционного фактора CREB (cAMP response element-binding protein), который является необходимым фактором для запуска транскрипции мРНК для BDNF [28].

Что касается современных фармакогенетических исследований, то они включают изучение все большего числа предполагаемых мишеней действия антидепрессантов. В настоящее время изучают полиморфизмы генов, кодирующих белки системы цитохрома P450, P-гликопротеин, ферменты триптофангидроксилазу (TPH), катехол-О-метилтрансферазу (COMT), моноаминоксидазу А (MAO A), белок-переносчик серотонина (5-HTT), нор­адреналина (NET) и дофамина (DAT), серотониновые рецепторы (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT3A, 5-HT3B), дофаминовые рецепторы (DA), адренорецепторы (ADRA2A, ADRВ1), G-белок (β-3 субъединица), мозговой нейротрофический фактор (BDNF), глутаматные рецепторы (GRIK4), NO-синтазу, рецепторы кортикотропин-рилизинг гормона типа 1 (CRHR1), глюкокортикоидные рецепторы, ангиотензинпревращающий фермент, интерлейкин 1β (IL-1β) и ген CLOCK, участвующий в регуляции циркадианных ритмов [29, 30]. Большая часть фармакогенетических исследований антидепрессантов на сегодняшний день включает изучение однонуклеотидных полиморфизмов (Single Nucleotide Polymorphism, SNP), представляющих дефектный аллель с заменой в последовательности ДНК одного нуклеинового основания. Для некоторых генов изучены аллельные варианты с различным числом тандемных повторов - повторяющихся фрагментов ДНК (Variable Number Tandem Repeat, VNTR). В последние годы большое внимание уделяется также анализу гаплотипов - комбинаций сцепленных аллелей [31].

Общая цель всех фармакогенетических исследований - выявить генетические маркеры, позволяющие прогнозировать индивидуальный ответ на фармакотерапию лекарственным препаратом, для персонификации и оптимизации процесса подбора терапии, что существенно повысит эффективность лечения. В основе методики фармакогенетического тестирования лежит выявление аллельных вариантов генов белков, участвующих в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственного вещества, и определение связи с неблагоприятным фармакологическим ответом на введение препарата (развитие побочных эффектов или недостаточная эффективность). Преимущества метода заключаются в неизменности генотипа, что дает возможность проведения измерения вне зависимости от стадии заболевания или применяемого лечения; легкости получения генетического материала из периферических образцов. Методология молекулярной диагностики отличается высокой точностью. Доступны для широкого пользования базы данных полиморфизмов - наиболее известные из них dbSNP и SNPedia [32].

Следует отметить, что фармакогенетические исследования тесно связаны с работами в области фармакокинетики и фармакодинамики антидепрессантов. Поэтому остановимся на этих аспектах исследований более подробно.

Изменение ДНК белков, участвующих в процессах биотрансформации лекарственных средств, может приводить к синтезу ферментов с измененной активностью, что влияет на скорость метаболизма препаратов. Снижение активности фермента приводит к повышению в крови уровня метаболизируемого препарата и развитию побочных эффектов; увеличение - к ускоренному метаболизму лекарственного вещества и, следовательно, его неэффективности. При изучении фармакокинетики антидепрессантов преимущественное внимание уделяется генам, контролирующим синтез и работу изоферментов цитохрома Р450 (CYP2D6, CYP2C19 и пр.) и транспортеров лекарственных средств (Р-гликопротеин). Система цито­хрома Р450 играет важнейшую роль в биотрансформации большинства лекарственных препаратов. Из более чем 50 изоферментов, катализирующих окисление различных препаратов и химических веществ, наиболее актуальными являются цитохромы CYP1A, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A. Для психиатров наиболее интересны изоформы CYP3A, катаболизирующие около 50% психотропных препаратов, а также CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2C9 [33]. В метаболизме антидепрессантов участвуют преимущественно CYP2D6, CYP2C19 [34].

Наибольшее число исследований антидепрессантов посвящено гену CYP2D6, для которого описано более 100 полиморфизмов [35]. CYP2D6 метаболизирует большинство антидепрессантов - трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), миртазапин, миансерин [34].

Носители различных аллельных вариантов гена распределены по четырем основным группам.

«Медленные» метаболайзеры (poor metabolizers, PM) - гомозиготные носители двух дефектных или нулевых аллелей. Распространенность среди представителей европеоидной расы - 5-10% и в несколько раз меньше среди азиатской и негроидной рас [29, 34]. В Европе 95-99% PM являются носителями молчащих аллелей *3, *4, *6 и делеции аллеля *5 [36]. Частота аллеля CYP2D6*4 в европейских популяциях варьирует от 20 до 25%, но у азиатских и африканских народов не превышает 1-2% [34].

«Промежуточные» метаболайзеры (intermediate metabolizers, IM) - гетерозиготные носители одного аллеля, кодирующего активный фермент, и одного дефектного. Наиболее частые мутантные аллели - CYP2D6*9, *10, *17 и *41 [37]. Распространенность среди европеоидов составляет 10-15%, среди монголоидов - превышает 50%, среди африканских народов - более 30% [34].

«Быстрые» (сверхактивные) метаболайзеры (ultrarapid metabolizers, UM) - носители комбинации удвоения гена с любым активным аллелем. Распространенность - 1-10% среди европейцев с большей частотой в южных странах Европы [34].

«Распространенные» (активные, средние, нормальные) метаболайзеры (extensive metabolizers, EM) - гомозиготные носители двух аллелей, кодирующих активный фермент, или одного удвоенного аллеля в комбинации с одним дефектным. Наиболее распространенный фенотип среди европеоидов - 60-85% [34].

В российской популяции были выделены [38] IM - гетерозиготные носители «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41; РМ - гомозиготные носители мутантных аллелей; UМ - дупликация функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 [38]. Частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4 (гомо- и гетерозиготное носительство) в российской популяции составляет до 30%, частота дупликаций функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 - до 3,4% [39].

В клинической практике для UM требуется назначение более высоких доз, в то время как для PM характерен высокий риск развития побочных эффектов. По оценкам S. Chen и соавт. [40], он более чем в 2 раза выше (44% против 21% у гетеро- или гомозиготных носителей активных аллелей). У РМ снижен клиренс нортриптилина, кломипрамина, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина, пароксетина, флувоксамина, флуоксетина и венлафаксина [41]. Эффективная среднесуточная доза амитриптилина и нортриптилина варьирует для обладателей «медленного» и «быстрого» метаболизмов от 10 до 500 мг/сут, кломипрамина - от 25 до 300 мг/сут [41]. В обзоре J. Kirchheiner [42] рекомендовано при терапии европеоидов с «медленным» метаболизмом снижение дозировок ТЦА на 50-80% и на 30% СИОЗС. Для UМ рекомендовано увеличение среднетерапевтических доз нортриптилина на 260%, миансерина на 300% [42]. В отечественном исследовании [43] была выявлена достоверная связь развития побочных эффектов при применении амитриптилина у носителей генотипов CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4. При непереносимости антидепрессантов, метаболизируемых изоферментами CYP2C19 и CYP2D6, авторы рекомендуют антидепрессант азафен (пипофезин), в биотрасформации которого участвует преимущественно CYP1А2 [44].

Изофермент CYP2C19 метаболизирует антидепрессанты амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, циталопрам, сертралин, флуоксетин, венлафаксин и моклобемид [34]. На сегодняшний день изучено 35 полиморфизмов в гене CYP2C19, носителей которых разделяют на три группы: ЕМ, PM и UM. Большинство PM являются носителями мутантных аллелей *2 и *3, при которых снижается активность фермента, в то время как аллель *17 повышает активность фермента и характерен для «быстрого» фенотипа [34]. Распространенность аллельных вариантов различается в разных расах: CYP2C19*2 встречается у 15% африканцев, 29-35% в Азии, 12-15% европеоидов и 61% народов Океании. CYP2C19*3 в основном встречается у азиатов (5-9% в Азии, менее 0,5% у европеоидов). Частота аллеля CYP2C19*17 в Африке составляет 16%, в Азии - 3-6% и у представителей белой расы - 16-21% [45, 46]. Частота CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в российской популяции составляет 11,4% [39]. У носителей «медленных» аллельных вариантов чаще развиваются нежелательные лекарственные реакции. При терапии этой группы больных рекомендовано снижение доз антидепрессантов (имипрамин, сертралин) на 50-70% [47].

Для CYP2B6, метаболизирующего бупропион, описаны SNP-полиморфизмы C/T в позиции 1459 (rs3211371) [48]. При изучении фармакогенетических особенностей бупропиона при лечении никотиновой зависимости выявлена более высокая эффективность препарата у носителей генотипа DRD2 Taq1 A2/A2 (rs1800497) [49].

P-гликопротеин - мембранный белок, регулирующий проникновение через гематоэнцефалический барьер химических веществ, в том числе лекарственных средств [50]. Субстратами P-гликопротеина являются многие антидепрессанты: амитриптилин, циталопрам, имипрамин, доксепин, флуоксетин, флувоксамин, нортриптилин, пароксетин, венлафаксин [51, 52]. Кодирует белок ген ABCB1, известный также как ген множественной лекарственной устойчивости MDR1 (multidrug resistance gene) [53]. Полиморфизмы в гене MDR1 модулируют экспрессию и функцию транспортного белка, влияя тем самым на фармакологические эффекты антидепрессантов. Наиболее изученные аллельные варианты, ассоциируемые с эффективностью антидепрессантов, - SNP-полиморфизмы rs1045642, rs2032582 и rs2032583 [54]. Полиморфизм rs2032582, представляющий однонуклеотидную замену гуанина на аденин или тимин в положении 2677, приводит к структурным изменениям в аминокислотной последовательности белка. Результаты исследований показывают бо'льшую эффективность пароксетина у носителей генотипов T/T, T/A или A/A, циталопрама - у носителей генотипа GG/GT [29]. Замена цитозина на тимин в положении 3435 (rs1045642) ассоциируется с повышением уровня флувоксамина в плазме и меньшей эффективностью пароксетина [29]. Nikisch и соавт. [55] оценивали значимость влияния полиморфизмов rs1045642 и rs2032582 на эффективность эсциталопрама. Было выявлено, что 2677GG/GT генотип ассоциируется с лучшим ответом на лечение по сравнению с 2677TT генотипом, в то время как для rs1045642 значимой связи выявлено не было. Для носителей аллеля С (варианты СС или СТ) полиморфизма rs2032583 описан значительно более высокий по сравнению с другими аллельными вариантами уровень достижения ремиссии после 4 нед лечения амитриптилином, циталопрамом, пароксетином или венлафаксином [56], и более высокий риск развития ортостатической гипотензии при применении нортриптилина [57]. Немецкие исследователи [58], изучавшие методику генотипирования больных депрессией как стратегию повышения эффективности антидепрессивного лечения, показали, что у носителей генотипа TT/GG полиморфизмов rs2032583 и rs2235015 увеличение доз антидепрессантов, являющихся субстратами Р-гликопротеина, связано с меньшей продолжительностью пребывания в стационаре, в то время как другие терапевтические тактики (например, смена на антидепрессант, не являющийся субстратом Р-глико­протеина) не показали значимую связь с лучшим результатом лечения.

В работе российских авторов [59] изучалась переносимость различных антидепрессантов (пароксетин, амитриптилин, кломипрамин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, миртазапин, тианептин) в группе из 76 больных депрессией. Выявлено, что генотип С3435ТТ прогнозирует развитие нежелательных лекарственных реакций, при этом чувствительность теста составила 17%, специфичность - 58%.

Для генетических полиморфизмов MDR1 также описаны этнические различия. В эпидемиологическом исследовании И.В. Игнатьева [60] частота аллеля 3435Т в 1,5 раза выше у коренных жителей Чукотки (63,6%) по сравнению с русскими (49,6%) и казахами (44,0%). Генотип 3435ТТ встречается у них почти в 2 раза чаще (42,4%), чем у русских (26,6%) и казахов (25,0%) [60].

Значительное число исследований посвящено изучению генетических полиморфизмов серотонинового транспортера (SLC6A4), играющего важную роль в фармакодинамике антидепрессантов большинства классов (СИОЗС, ТЦА, СИОЗСиН). Наиболее изученный полиморфизм 5-HTTLPR в промоторе гена SLC6A4 ассоциируется с эффективностью антидепрессантов сертралина, пароксетина, циталопрама и флувоксамина. Полиморфизм сайта представлен длинным (L) и коротким (S) аллелями, различающимися наличием/отсутствием участка из 44 нуклеотидных оснований. S-аллель снижает транскрипционную активность гена SLC6A4 и экспрессию белка-переносчика серотонина, что сопровождается уменьшением обратного захвата медиатора. Согласно данным метаанализа A. Serretti и соавт. [61], у пациентов, гомозиготных по S-аллелю, антидепрессивный эффект при приеме СИОЗС развивается медленнее и ниже уровень достижения ремиссии. В исследовании K. Smits и соавт. [62] у больных, гомозиготных по S-аллелю, риск развития нежелательных лекарственных явлений при лечении СИОЗС (аллергические реакции, увеличение массы тела, слабость, утомляемость) был ниже, чем у гетерозиготных носителей (отношение шансов 1,77 и 2,37 соответственно). Большинство исследователей подтверждают эти результаты, но только в отношении европеоидной расы. Изучение полиморфизма 5-HTTLPR в азиатских популяциях дает противоречивые результаты. Некоторые авторы [63-65] сообщают о большей эффективности антидепрессантов у больных с коротким аллелем, другие [66, 67] - об отсутствии какой-либо взаимосвязи фармакологического ответа с данным полиморфизмом; часть исследователей [68-70] отмечают больший антидепрессивный эффект у носителей L-аллеля. Частота аллельных вариантов полиморфизма 5-HTTLPR в популяциях европеоидной и монголоидной рас различается - частота S-аллеля составляет 42 и 79% соответственно [71]. S. Porcelli и соавт. [72], проводя метаанализ 33 исследований, в которых изучалась связь 5-HTTLPR-полиморфизма с эффективностью антидепрессантов из группы СИОЗС, пришли к выводу, что прогностическая значимость данного полиморфизма для азиатской популяции низка.

Этнические различия 5-HTTLPR подтверждаются и при сравнении европеоидной и афроамериканской популяций - распространенность S-аллеля среди представителей негроидной расы в 2 раза ниже [73]. Данных, дающих возможность предсказывать антидепрессивный ответ, в данной этнической выборке получено не было [73, 74].

Представляет интерес исследование F. Benedetti и соавт. [75], в котором было установлено, что у носителей короткого аллеля 5-HTTLPR при терапии депрессии более эффективно применение препаратов лития, чем монотерапия антидепрессантами. По мнению этих исследователей, одно из объяснений таким фармакогенетическим интеракциям связано со способностью лития блокировать рецептор серотонина типа 1А, который известен как индуктор обратного захвата серотонина. Так как предполагается, что у носителей S-аллеля снижена продукция белка-переносчика серотонина и повышена концентрация серотонина в синаптической щели, то последующая гиперактивация пресинаптических серотониновых рецепторов может провоцировать нарушение серотониновой трансмиссии. В связи с этим было высказано предположение [76], что добавление лития в схему антидепрессивной терапии целесообразно при генетически обусловленной неэффективности антидепрессантов у пациентов с S-аллелем.

С эффективностью антидепрессивной терапии связывают также SNP-полиморфизм rs25531, присутствующий исключительно при наличии аллеля 5-HTTLPR*L и влияющий на транскрипцию гена и соответственно на уровень экспрессии белка [77, 78]. В исследовании J. Staeker и соавт. [79], которые наблюдали 100 пациентов, принимавших СИОЗС, была выявлена значимая связь полиморфизма rs25531 с фармакологическими эффектами антидепрессантов (ответ на терапию и развитие побочных эффектов), причем уровень транскрипции гена SLC6A4 у носителей 5-HTTLPR*L/G сравним с таковым у носителей короткого аллеля 5-HTTLPR. Группой британских ученых [80] в крупном сравнительном исследовании, включавшем более 800 больных, лечившихся эсциталопрамом и нортриптилином, достоверных ассоциаций маркера rs25531 с эффективностью или переносимостью антидепрессантов, тяжестью депрессии, уровнем препаратов в плазме обнаружено не было, но было отмечено неравновесие по сцеплению полиморфизмов rs25531 и 5-HTTLPR. Сходные данные получили исследователи из Национального института здоровья США [73], обследовавшие более 3500 больных депрессией европеоидной и афроамериканской популяций: они также не обнаружили достоверных ассоциаций гаплотипа 5-HTTLPR/rs25531 и каких-либо фенотипических (в том числе терапевтические) характеристик. Выводом другого большого исследования [74], в котором также не было выявлено связи 5-HTTLPR или гаплотипа 5-HTTLPR/rs25531 с эффективностью циталопрама в группе из 1914 больных депрессией, явилось положение общего характера о целесо­образности комплексного изучения генетических особенностей всех белков, вовлеченных в трансмиссию или метаболизм серотонина (серотониновый транспортер, серотониновые рецепторы, триптофангидроксилаза, моно­аминоксидаза).

Был изучен [71] еще один VNTR полиморфизм белка-переносчика серотонина - Stin2, локализованный во 2-м интроне гена SLC6A4. Длинный аллель гена содержит 12 тандемных повторов, состоящих из 16,17 нуклеотидных оснований; короткий аллель - 9,10 повторов. Установлено, что частота L-аллеля среди представителей белой расы составляет 59%, азиатской популяции - 89%. По данным некоторых исследователей [72, 81], LL-генотип ассоциируется с большей эффективностью антидепрессивной терапии в азиатских странах, но для европейской популяции уровень прогностической значимости низкий.

Предполагается, что механизм действия СИОЗС, помимо воздействия на серотониновый транспортер, связан с десенситизацией пресинаптических серотониновых рецепторов типа 1А, чем объясняется отсроченный тимолептический эффект антидепрессантов. Таким образом, сформировалось мнение [82], что генетические дефекты 5-HT1A-рецепторов (HTR1A) могут оказывать модулирующее влияние на серотонинергическую активность. Особое внимание в этом отношении привлекает однонуклеотидный полиморфизм G/C сайта-1019. G-аллель модулирует транскрипционную активность HTR1A таким образом, что увеличивает экспрессию 5-HT1A, повышает плотность рецепторов на пресинаптической мембране и обратный захват серотонина, снижает уровень серотониновой трансмиссии. Было выявлено [83], что у носителей G-аллеля чаще развивается депрессия, выше суицидальный риск. GG-генотип ассоциируется также с меньшей частотой достижения ремиссии при лечении антидепрессантами [84], а носительство C-аллеля прогнозирует лучший ответ на фармакотерапию ими [84]. Однако есть и другие результаты. Так, G. Levin соавт. [85], исследуя несколько полиморфизмов HTR1A, не выявили связь с эффективностью СИОЗС при терапии резистентных депрессий, в связи с чем был сделан вывод, что фармакогенетические исследования антидепрессантов вследствие сложного патогенеза депрессии должны включать гены многих участников серотонинергической системы и, возможно, еще не изученные полиморфизмы. Частично этот вывод подтверждает исследование Arias и соавт. [86], также не выявивших ассоциаций аллельных вариантов HTR1A и клинических эффектов при приеме циталопрама. В то же время на антидепрессивный эффект влияла совокупность генетических дефектов переносчика серотонина и 5-HT1А-рецептора - комбинация S-аллеля 5-HTTLPR и G-аллеля HTR1A, которая достоверно чаще встречалась у пациентов, не достигших ремиссии. Drago и соавт. [82] в обзоре соответствующей литературы сделали вывод, что уровень большинства фармакогенетических исследований гена HTR1A недостаточен в отношении величин выборок больных и числа генетических маркеров. Они подчеркивают необходимость проведения дальнейших исследований включением большего числа больных и генетических маркеров (полиморфные локусы).

Полиморфизм 1019C/G также имеет этнические различия. По данным метаанализа, проведенного M. Kato и A. Serretti [87], результаты исследований могут считаться статистически значимыми только в отношении азиатских популяций.

Механизм действия некоторых антидепрессантов (миртазапин, тразодон) связан с блокадой серотониновых рецепторов типа 2A (HTR2A) [88]. Десенситизация 5-HT2a-рецепторов описана [89, 90] как механизм действия пароксетина и нефазодона. Кроме того, подтверждена [29] роль серотониновых рецепторов типа 2A в развитии клинической депрессии. 5-HT2a-рецепторы находятся на постсинаптической мембране, сопряжены с G-белком, принимают участие в регуляции серотонинергической и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем [91].

Предполагается, что на фармакологические эффекты антидепрессантов влияет неравновесное сцепление полиморфизма гена HTR2A 102T/C (rs6313) и -1438A/G (rs6311) [92]. Некоторые исследователи [93, 94] G-аллель сайта –1438 или С-аллель сайта 102 связывают с более низким уровнем экспрессии рецепторов и большей эффективностью антидепрессантов, но другие авторы [95, 96] достоверной взаимосвязи в этом случае не нашли. В значительном числе исследований [29, 93, 97, 98] было обнаружено, что у носителей –1438G/G или 102 С/С генотипа чаще развиваются нежелательные лекарственные реакции.

В исследовании STAR*D [99], в котором было изучено влияние 768 SNP-полиморфизмов в 68 генах на эффективность циталопрама, наиболее достоверным результатом было установление меньшего риска развития резистентности у гомозиготных носителей A-аллеля полиморфизма rs7997012 гена HTR2A [99].

В России исследований взаимосвязи генетических особенностей белков серотонинергической системы с эффективностью антидепрессантов не проводилось, но из­учались генетические предпосылки к развитию разных психических расстройств (шизофрения, депрессия, невротические и личностные расстройства). Так, Т.Г. Носкова [100] изучала генетические маркеры повышенного риска развития монополярной депрессии в различных этнических группах русской и татарской национальностей. Изучались 63 полиморфных локуса, в том числе гены SLC6A4, HTR1B, HTR1A, HTR2A, также анализировались ассоциации возможных гаплотипов исследованных полиморфных локусов с риском развития депрессии. Сравнительное исследование 240 пациентов (129 - татары, 111 - русские) с депрессией и 377 здоровых индивидов позволили выявить некоторые межэтнические различия. Так, короткий аллель 5-HTTLPR у татар являлся маркером риска развития депрессии. В целом это соответствует результатам, полученным для европеоидных групп [72]. Для русских достоверных значений по данному маркеру получено не было. В группе татар в отличие от русских был также выявлен повышенный риск развития депрессии среди носителей гаплотипа SLC6A4*S*10 (5-HTTLPR, rs25531 и Stin2 VNTR).

Таким образом, в работе Т.Г. Носковой [100] не были доказаны межэтнические различия при генотипическом прогнозировании риска развития депрессии, хотя и не опровергли их. Возможно, это связано с недостаточным числом исследованных больных депрессией. На достоверность результатов также повлияло отсутствие рандомизации сравниваемых групп.

Тем не менее это исследование подтвердило связь генетических особенностей белков серотонинергической системы с развитием депрессии для российской популяции, что повышает вероятность получения достоверных результатов при проведении фармакогенетических исследований антидепрессивной терапии в России.

Результаты работ, представленных в настоящем обзоре, несколько противоречивы вследствие существенных различий в методических подходах к проведению исследований и их дизайне. Для получения значимых результатов необходимо комплексное изучение участвующих в патофизиологических механизмах депрессии белков и построение исследований с соблюдением всех требований доказательной медицины.

Вместе с тем полученные к настоящему времени данные, касающиеся генетических особенностей белков серотонинергической системы как основных компонентов, участвующих в формировании антидепрессивного ответа (хотя прогностическая значимость большинства из них пока не определена), дают предпосылки для выделения предикторов реакции больных на терапию.