Анализ многолетнего опыта терапии шизофрении антипсихотиками показал ограниченную эффективность этих лекарств. Действие всех препаратов этой группы так или иначе связано с блокадой D2-рецепторов, а основная мишень - психотические нарушения. Однако даже в отношении симптомов психоза эти средства далеко не всегда оказываются достаточными, о чем свидетельствует высокий уровень терапевтической резистентности [32]. Кроме того, спектр шизофренических расстройств не исчерпывается только продуктивной симптоматикой. В настоящее время все большее внимание уделяется концепции «мозаики» нарушений, образующих клиническую картину шизофрении. Каждый элемент этой «мозаики» имеет относительное патогенетическое своеобразие и независимость [7]. Можно предположить, что их различное сочетание формирует подгруппы больных, которые существенно отличаются друг от друга как особенностями клинической картины, так и характером патогенетических нарушений и, следовательно, требуют различных терапевтических подходов. Так, известно, что дофаминовые агонисты (например, амфетаминовые производные), являются психотомиметиками, однако есть данные, что они эффективны в отношении негативных симптомов у больных шизофренией с преобладанием также расстройств в ремиссии [27]. Сказанное отчасти объясняет недостаточность клинических эффектов дофаминовых блокаторов при шизофрении и является основанием для попыток использовать дополнительные средства с иными механизмами действия для повышения эффективности терапии.

Один из наиболее популярных в настоящее время взглядов на патогенез шизофрении состоит в следующем: в основе большинства проявлений заболевания лежит дисфункция глутаминовой системы, приводящая к дизрегуляции других нейротрансмиттерных систем мозга [4, 20]. В экспериментах на животных было показано, что блокада некоторых подтипов ее рецепторов, например N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора и mGluR5, приводит к таким изменениям форм поведения животных, которые имитируют признаки социальной изоляции, характерные для шизофрении [24]. Блокатор ионного канала рецептора NMDA - одного из главных подтипов ионотропных глутаматных рецепторов - фенциклидин вызывает у здоровых лиц комплекс поведенческих расстройств, сходных с симптомами шизофрении: отчуждение, аутизацию, негативизм, эксцентричность, когнитивные нарушения [3, 18]. Было показано, что у больных шизофренией наблюдается пониженный уровень глутаминовой кислоты в цереброспинальной жидкости по сравнению с нормой [23]. Эти данные легли в основу гипотезы гипофункции глутаминергической системы как фундаментального нейрофизиологического нарушения при шизофрении и обосновали исследования, результаты которых показали, что агонисты NMDA/глицин сайтов способны снижать тяжесть негативных симптомов при этом заболевании [19]; редукции же позитивных и когнитивных симптомов обнаружено не было [42].

Известно также, что при шизофрении важную роль играют явления нейродегенерации [34]. При посмертных исследованиях мозга больных шизофренией были обнаружены изменения в числе синаптических связей и снижении числа нервных клеток без признаков глиоза [8]. Нейровизуальные исследования позволили выявить уменьшение объема как подкорковых структур (гиппокамп, таламус), так и префронтальной коры и поясной извилины, причем выраженность этих изменений коррелировала со степенью нарушения социального функционирования больных шизофренией [5]. Получены косвенные данные о том, что в ткани центральной и периферической нервной системы больных снижено содержание нейротрофических и антиапоптотических факторов, а также число нейронов, что в ряде случаев приводит к локальной атрофии мозговой ткани. Однако часто речь идет о нарушении связей между нейронами [17]. Важным патогенетическим звеном таких процессов является локальная гиперфункция глутаматергической системы, запускающая механизм эксайтотоксичности.

Таким образом, несмотря на множество аргументов в пользу гипофункции глутаматергической системы как основного патогенетического механизма при шизофрении, есть и противоположные сведения: гиперфункция этой системы в некоторых отделах мозга вносит значительный вклад в формирование определенных элементов клинической картины заболевания. Можно предположить, что существуют подгруппы пациентов, страдающих шизо­френией, у которых ведущую роль в патогенезе имеет одно из двух состояний глутаминергической системы. Выделение клинических критериев таких подгрупп представляется важной задачей.

Единственным на сегодняшний день доступным лекарственным средством для проверки гипотезы о роли гиперфункции глутаматергической системы в патогенезе шизофрении является акатинол. Акатинол - неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Он преимущественно связывается с NMDA-рецепторами, регулирующими функцию катионных каналов. Препарат разрешен для применения в большинстве стран мира в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера средней и тяжелой степени тяжести. Было показано, что акатинол способен замедлять когнитивное снижение при деменции [33, 37] вследствие способности блокировать чрезмерный ток ионов кальция через канал, проницаемость которого регулируется NMDA-рецепторами. В исследовании

M. Korostenskaja и соавт. [25] было установлено, что акатинол способен улучшать непроизвольное внимание. По мнению некоторых исследователей [41], это функциональное нарушение характерно для многих заболеваний, в том числе шизофрении.

Было проведено несколько исследований, направленных на изучение эффективности включения акатинола в схему терапии больных с разными психопатологическими состояниями, в случае если стандартная терапия оказывалась недостаточной. В 2009 г. было проведено плацебо-контролируемое исследование [30] эффекта присоединения 20 мг акатинола в течение 8 нед к терапии атипичными антипсихотиками (но не клозапином) у больных с диагнозом шизофрении или шизоаффективного расстройства и резидуальными психотическими нарушениями. Результат исследования оказался негативным - акатинол не отличался от плацебо ни по одному из показателей эффективности. J. Lee и соавт. [29] сделали попытку улучшить когнитивные функции, используя акатинол в дозе 20 мг у больных шизофренией в стабильном состоянии на фоне массивной терапии типичными нейролептиками (средний хлорпромазиновый эквивалент составил 1145 мг/сут), но получили отрицательный результат. В другом плацебо-контролируемом исследовании [12] обследовались больные с резистентной формой шизофрении, лечившиеся клозапином. При присоединении 20 мг акатинола было зарегистрировано улучшение состояния больных со снижением выраженности как позитивных, так и негативных расстройств. В исследовании эффективности акатинола у больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств [38] результаты также оказались положительными.

Позитивные результаты были получены при исследовании эффективности акатинола при кататонии. Использование акатинола в таких случаях было основано на предположении, что один из патогенетических механизмов развития этого состояния - гипофункция ГАМК-А и гиперфункция NMDA-рецепторов [16, 28]. Клинически акатинол оказался эффективным для лечения кататонии, возникшей в рамках как острого эпизода шизофрении, так и при непрерывном течении (хроническая шизофрения) [10, 11], а также большом депрессивном эпизоде [36].

Таким образом, оказалось, что присоединение акатинола к терапевтической схеме эффективно лишь у больных с определенным профилем психопатологических расстройств: преобладанием в клинической картине негативных и/или кататонических нарушений.

Цель настоящего исследования - проверка выдвинутой нами гипотезы, что акатинол может быть эффективным средством для расширения спектра лечебных эффектов антипсихотической терапии при психопатологических состояниях, в основе которых, предположительно, лежит гиперфункция глутаминергической системы (кататонические нарушения, такие как импульсивность, манерность, и признаки шизофренической дезорганизации в речи и поведении).

Исследование проводилось как открытое несравнительное. Набор пациентов осуществлялся на базе московских психиатрических больниц №14 и №10.

В исследование включались пациенты с диагнозом «Шизофрения: кататонический тип, остаточный тип и недифференцированный тип» (F20.2, F20.3, F20.5 по МКБ-10 [1]). В клинической картине могли присутствовать различные психопатологические проявления, однако должны были преобладать симптомы кататонического круга (аспонтанность, снижение реакции на внешние стимулы; вычурность пантомимики - скованность, неуклюжесть, парамимии: стереотипии в речи и движениях; персеверации) и/или круга дезорганизации (дезорганизация речи - нелепые высказывания, соскальзывания, мимоговорение; дезорганизация поведения - затруднения планирования и целенаправленного поведения в рамках повсе­дневной активности; уплощенные или неадекватные аффективные реакции).

Особое внимание уделялось стабильности клинической картины - в исследование включались пациенты, чье состояние оставалось без динамики в течение не менее 2 мес, несмотря на активную антипсихотическую терапию. Терапевтическая схема должна была быть устойчивой и, по мнению врача, могла быть сохранена на протяжении всего исследования в течение 6 мес.

Не включались в исследование больные с сопутствующими психическими заболеваниями, нестабильным соматическим состоянием, требующим значительной коррекции терапии, тяжелые соматические заболевания, способные привести к ухудшению состояния в течение ближайшего полугода.

Все больные, включенные в исследование, дали письменное информированное согласие на участие в нем.

Всего в исследование были включены 40 пациентов. Из них 2 пациента выбыли на этапе первоначального скрининга, 8 - в процессе исследования (3 - по причинам, не связанным с исследованием, 5 - в связи с ухудшением состояния или побочными эффектами, из них 3 пациента прервали свое участие в исследовании в связи с психотическим обострением заболевания). 30 (75%) пациентов полностью закончили исследование. Демографические и некоторые клинические показатели представлены в табл. 1.

В качестве базовой терапии использовались как типичные, так и атипичные антипсихотики. 19 больных получали атипичные антипсихотики: клозапин, рисперидон, палиперидон, сертиндол, оланзапин, 21 - типичные нейролептики: галоперидол, хлорпромазин, трифлюоперизин, этаперазин. Все препараты использовались в дозах, рекомендуемых в инструкции.

До того как принять решение об использовании акатинола в качестве дополнительного лекарственного средства, было проведено исследование его взаимодействия с другими препаратами. Оказалось, что фармакокинетически акатинол не взаимодействует с антипсихотиками, антидепрессантами, нормотимиками или транквилизаторами. Комбинация с тригексифенидилом может привести к усилению побочных эффектов (сонливость, головокружение, запоры, затруднение мочеиспускания). Возможно значительное повышение концентрации акатинола в крови при сочетанном применении с препаратами, закисляющими мочу (например, витамин С). Комбинация с амантадином оказалась нежелательной из-за вероятности фармакодинамического взаимодействия. В целом выяснилось, что профиль взаимодействия акатинола благоприятный.

Оценку клинического состояния проводили при помощи следующих психометрических инструментов: PANSS (шкала оценки позитивных и негативных симптомов) [21], CGI-S и CGI-I (шкалы общего клинического впечатления) [14], NSA-16 (шкала оценки негативных симптомов) [6]. Качество функционирования пациента оценивали при помощи шкал GAF (шкала глобального функционирования) [13], PSP (шкала персонального и социального функционирования) [35]. Побочные эффекты регистрировали как повседневной записью, так и шкалой UKU (шкала оценки побочного действия) [31].

Степень нарушения когнитивной дисфункции и ее динамики оценивали батареей нейрокогнитивных тестов «Краткая оценка когнитивных нарушений у пациентов с шизофренией» (BACS) [2, 22]. Оценивали основные сферы когнитивной дисфункции: исполнительные (регуляторные) функции (тест «башня Лондона»), рабочая память (тест «последовательность чисел»), слухоречевая память (тест «вербальная память и заучивание»), скорость обработки информации (тесты «семантическая беглость», «двигательный тест с фишками», «кодирование символов»).

Исследование для каждого больного длилось в течение 6 мес. В течение 1-го месяца происходило титрование акатинола до терапевтической дозы: 1-ю неделю - 1 раз 5 мг/сут утром, 2-ю неделю - 1 раз 10 мг/сут утром, 3-ю неделю - 1 раз 15 мг/сут утром, затем 20 мг/сут в двукратном приеме.

Оценку состояния больных проводили в 1-й день назначения препарата, через 30, 60, 90 и 180 дней.

Психометрическую оценку состояния больных по шкале PANSS проводили в начале исследования, через 30, 90 и 180 дней; по шкале NSA - в начале исследования, через 30 и 180 дней.

Нейрокогнитивное тестирование проводили в начале исследования и в конце, т.е. через 6 мес. По организационным причинам 7 пациентов из 30 были протестированы только 1 раз - в начале исследования.

Динамика показателей шкалы PANSS представлена в табл. 2.

Для анализа более специфичных для выбранной группы больных клинических проявлений были суммированы показатели следующих пунктов шкалы PANSS: дезорганизация мышления (пункт 2), уплощенность аффекта (8), снижение спонтанности и плавности речи (13), манерность (19), моторная заторможенность (21). В начале исследования сумма составила 19,3±3,8 балла, через 180 дней - 16,1±3,4 балла, достоверность динамики была высокой (р=0,00006).

Улучшение обнаружилось и при анализе данных, полученных с помощью шкалы NSA: в начале исследования средний суммарный балл составил 64,1±16,0, через 30 дней - 62,6±11,9 (р=0,005), а к концу исследования - до 57,9±13,2 (при сравнении показателей первого и последнего измерения - р=0,0001). При анализе отдельных блоков шкалы NSA оказалось, что статистически достоверной редукции подверглись такие показатели, как речевые нарушения (паузы перед речью, ограниченный объем и содержание речи, ее невнятность): 13,4±4,3 балла в начале исследования и 10,7±3,5 - в конце, р=0,007; эмоциональные нарушения (дефицит диапазона, модуляции эмоциональной жизни): 13,3±3,2 балла в начале исследования и 11,7±3,6 - в конце, р=0,0004; общие признаки негативных расстройств (снижение социальной направленности поведения, нарушения гигиены, нецеленаправленность, снижение планирования, неспособность занять себя чем-либо, сокращение объема повседневной активности: 26,1±6,2 балла в начале исследования и 21,0±8,0 - в конце, р=0,0002. Последний блок включает в себя такие важные характеристики поведения больных, как плохой уход за собой, ослабленное чувство цели, ослабленный интерес к хобби, сокращение объема моторной экспрессии, замедленность движений.

Показатели шкалы CGI, отражающие тяжесть расстройства, отличались сложной динамикой: в начале исследования средний балл составил 4,9±0,9, через 30 дней повысился до 5,2±0,95 (динамика была статистически недостоверной), затем упал до 4,51, а в конце исследования составил 4,2±0,87. Разница в показателях между первым и последним измерением была статистически достоверной - р=0,0001.

Была зарегистрирована положительная динамика в результатах оценки качества повседневного функционирования больных. По шкале GAF динамика показателей была близка к уровню статистической достоверности: 32,3±13,4 балла в начале исследования и 36,3±12,4 - в конце, р=0,055. По шкале РСР, оценивающей жизнедеятельность пациента более дифференцированно, динамика была статистически значимой: 45,3±13,0 балла в начале исследования и 53,6±12,9 - в конце, р=0,02. Таким образом, положительная динамика охватывала не только клинические проявления хронического психического заболевания, но и характеристики функционирования пациентов, отражающие качество жизни.

Позитивные изменения затронули и сферу когнитивного функционирования.

Пациенты к концу исследования оказались более продуктивными в выполнении половины нейрокогнитивных тестов - на исполнительные (регуляторные) функции: 8,7±6,1 балла в начале исследования и 11,5±5,5 - в конце, р=0,03); «семантическую беглость»: 22,4±13,8 балла в начале исследования и 30,0±13,4 - в конце, р=0,04; моторные навыки: 39,5±19,8 балла в начале исследования и 49,4±19,5 - в конце, р=0,03. По некоторым тестам значимой динамики не было - тесты на слухоречевую память: 25,7±10,8 балла в начале исследования и 28,0±12,2 - в конце, р=0,26; рабочую память: 13,1±5,4 балла в начале исследования и 13,0±5,9 - в конце, р=0,74; «кодирование символов»: 23,3±17,1 балла в начале исследования и 21,8±15,8 - в конце, р=0,61. Необходимо отметить, что в сфере когнитивной дисфункции не было значимой отрицательной динамики. Наиболее весомым результатом, редко описываемым в литературе, является статистически значимая положительная динамика по композитному баллу (количественное значение, обобщающее выраженность когнитивной дисфункции по всем ее сферам) BACS, который отражает общее улучшение когнитивного функционирования в процессе исследования - 12,1±15,4 балла в начале исследования и 17,7±14,4 - в конце, р=0,01.

Для оценки переносимости и побочных эффектов использовали как свободное описание нежелательных явлений, так и шкалу UKU (тяжесть каждого из внесенных в шкалу симптомов оценивалась от 0 до 3, где 3 - наибольшая выраженность). В табл. 3 представлены данные о выраженности нежелательных явлений по шкале UKU (внесены только симптомы, средняя выраженность которых превосходила 0,09, т.е. могла иметь клиническое значение).

Из табл. 3 видно, что к концу исследования часть нежелательных явлений, имевшихся в начале, более не выявлялась, а оставшаяся часть в подавляющем большинстве случаев уменьшила свою выраженность. Обращает внимание, что симптом «нарушение памяти», отнесенный к нежелательным явлениям, единственный из всех редуцировался статистически значимо. Таким образом, комбинированная терапия хорошо переносилась больными. Из текста свободных описаний побочных явлений обнаружилось, что у 3 (7,5% от больных, включенных в исследование) больных возникли психотические обострения. При анализе этих случаев оказалось, что у всех больных в начале исследования были выражены резидуальные параноидные расстройства.

Проведенное исследование было открытым и несравнительным, что заставляет с большой осторожностью интерпретировать его результаты. Тем не менее мы полагаем, что полученные данные достаточно убедительны, чтобы выдвинуть гипотезу об усилении эффективности терапии при включении в лечебную схему акатинола у определенной подгруппы больных шизофренией. Эти данные противоречат результатам некоторых других исследований, проведенных в том числе и двойным слепым методом [39]. По нашему мнению, расхождение в результатах может быть обусловлено клинической спецификой популяции пациентов, включенных в исследование. Так, в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J. Lieberman и соавт. [30], которое не подтвердило эффективности акатинола при его добавлении к антипсихотической терапии, включались пациенты с ведущей резидуальной параноидной симптоматикой, в то время как в нашем исследовании клиническую картину больных определял комплекс расстройств, связанных с процессом дез­организации психической деятельности и субкататонии. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [38] акатинол оказался эффективным. При добавлении акатинола к текущей терапии у больных шизофренией с преобладанием негативных симптомов выраженность дефицитарной симптоматики значительно снижалась.

Многочисленные исследования прокогнитивных агентов, присоединенных к рутинной терапии, не приводили к ощутимым изменениям в повышении продуктивности пациентов с шизофренией в экспериментальной ситуации. Например, A. Krivoy и соавт. [26] в поисковом исследовании эффектов акатинола при его присоединении к антипсихотической терапии у больных шизофренией с резидуальными психотическими симптомами были получены положительные результаты при негативных расстройствах, но не было динамики в отношении когнитивного дефицита. В нашем исследовании присоединение акатинола привело к значимой динамике в большинстве сфер когнитивной дисфункции, включая исполнительные функции (планирование), вербальную беглость, моторные функции. Особенно важным положительным эффектом нам представляется снижение выраженности речевых расстройств, что увеличило коммуникативные возможности пациентов и способствовало адаптации в социальной среде как в условиях стационара, так и амбулаторном режиме. В процессе терапии пациенты могли переходить от пассивного к более продуктивному взаимодействию с врачом. Вероятно, эти процессы оказали положительное влияние на уровень социального функционирования пациентов, который заметно повысился к концу исследования.

Переносимость комбинированной терапии была высокой. Новых нежелательных явлений не регистрировалось. Напротив, часть из них в процессе лечения исчезла.

При планировании исследования некоторые опасения возникали в связи с возможным психотомиметическим действием акатинола [9, 15, 40]. Однако мы зарегистрировали лишь единичные случаи обострения психотической симптоматики на фоне его включения в терапевтическую схему. Это согласуется с данными, полученными в исследовании J. Lieberman и соавт. [30], где количество обострений в исследуемой группе (атипичные антипсихотики плюс акатинол) было меньше, чем в группе, где присоединяли плацебо (2,9% против 6,0%). Результаты, полученные этими авторами в отношении большей частоты усиления слуховых галлюцинаций на фоне терапии акатинолом, в нашем исследовании не подтвердились.

Таким образом, можно предположить, что присоединение акатинола к антипсихотическому лечению оказывает многостороннее усиление и/или расширение спектра терапевтических эффектов лишь у больных шизофренией с определенным профилем психопатологических расстройств. Это может свидетельствовать в пользу предположения о существенной специфике нейромедиаторного статуса в патогенезе различных клинических вариантов этого заболевания. Отсюда следует необходимость поиска и формирования терапевтически ориентированных, т.е. патогенетически сходных, симптомокомплексов. Неудачи попыток расширить спектр клинической эффективности антипсихотиков, возможно, связаны с отсутствием адекватных критериев формирования релевантных дополнительному агенту подгрупп пациентов.

В заключение необходимо подчеркнуть, что для выбора агента дополнительной терапии, цель которой улучшить или расширить спектр эффектов антипсихотической терапии, принципиальную роль играют критерии отбора пациентов. Несмотря на ограничения исследования, нам представляется обоснованным предположение, что комбинирование акатинола с антипсихотической терапией приводит к существенному улучшению только у определенной подгруппы пациентов, страдающих шизофренией. В нашем исследовании это была подгруппа пациентов с преобладанием психической дезорганизации и субкататоническими симптомами. Включение акатинола в терапевтическую схему таких больных приводило к значимому снижению выраженности психопатологических расстройств, повышению уровня когнитивного и социального функционирования и снижению выраженности побочных эффектов. Полученные результаты могут быть использованы в организации персонифицированной помощи больным шизофренией.

Поскольку исследование проводилось открытым способом, то это несколько снижает ценность полученных результатов. Кроме того, следует отметить и отсутствие контрольной группы в отношении как терапии, так и другого психопатологического профиля (например, галлюцинаторно-бредового, аффективно-бредового и т.п.).