Несмотря на большое количество научных публикаций, посвященных депрессии при шизофрении, основные положения, касающиеся этой проблемы, сегодня остаются дискутабельными. Пожалуй, единственный вопрос, в котором достигнут определенный консенсус: депрессия - это интегральная часть шизофрении и она может развиваться при любой форме и на любых этапах течения заболевания [20]. Хотя есть указания на «смягчающее» воздействие депрессии на проявления шизофрении [2, 26], большинство исследователей рассматривают наличие депрессии как неблагоприятный прогностический фактор, снижающий качество жизни больных, усугубляющий нарушения их психосоциального функционирования и повышающий риск суицида [28].

Частота выявления депрессивных симптомов при шизофрении колеблется от 7 до 70% [31]. Столь большой разброс показателей может быть обусловлен обследованием пациентов на разных этапах заболевания, а также отсутствием общепринятых методических подходов не только к оценке отдельных депрессивных симптомов, но и развернутого депрессивного синдрома. Результаты исследования J. Sands и M. Harrow [29], наблюдавших на протяжении 7,5 лет 70 больных шизофренией, показали, что в 24% случаев депрессивной симптоматики не отмечалось, в 26% выявлялись отдельные депрессивные симптомы, в 14% - субсиндромальная депрессия и в 36% имела место депрессия, соответствующая клиническим критериям большого депрессивного расстройства [29].

Современные классификации МКБ-10 и DSM-IV при регистрации депрессии у больных шизофренией (в частности, постприступная депрессия) предлагают использовать те же диагностические ориентиры, что и при депрессивном эпизоде в рамках аффективного расстройства. Такой подход существенно снижает выявляемость депрессивных нарушений у больных шизофренией. Вероятно, необходима разработка ориентиров, которые в большей степени отражали бы феноменологическую специфичность депрессии именно при шизофрении.

В литературе существуют разные концепции, касающиеся развития депрессии при шизофрении.

Согласно личностно-реактивным гипотезам формирование депрессии связано в основном с психологической реакцией личности на факт существования психического расстройства и вызванную им социальную дезадаптацию [18]. Однако в рамках этих гипотез существует и другой взгляд: именно наличие депрессии у больных шизофренией обусловливает психологический дискомфорт и способствует нарастанию социальной декомпенсации [33].

В фармакогенной концепции подчеркивается роль нейролептической терапии в формировании депрессии. В литературе [16, 36] широко обсуждается гипотеза псевдопаркинсонической депрессии, предполагающая ее связь с экстрапирамидным синдромом (ЭПС). При этом не исключают [19] прямое влияние антипсихотических препаратов на дофаминовую трансмиссию. Антидофаминовая активность антипсихотиков влечет развитие не только ЭПС, но и гиперпролактинемии. Последняя привлекает к себе внимание в связи с тем, что в литературе имеются данные [3, 8, 22, 34] о развитии аффективных нарушений при повышенном уровне пролактина как у пациентов с эндокринными нарушениями, так и психически больных. Однако, по нашему мнению, в этом случае недооценивается и то, что повышение пролактина может иметь отношение к тиреоидным гормонам, которые играют существенную роль в развитии аффективной патологии. К сказанному можно добавить, что при использовании атипичных антипсихотиков, которые существенно меньше способствуют развитию неврологических побочных эффектов, депрессивная симптоматика развивается в процессе терапии в 10-13% случаев [4, 5]. Поэтому представления о связи депрессии с антипсихотической терапией требуют дальнейшей разработки.

Существует также гипотеза, согласно которой депрессия является неотъемлемым, ядерным компонентом шизофрении (по крайней мере, одного из вариантов этого заболевания) наряду с негативным и позитивным симптомокомплексами [5, 20]. В пользу такой точки зрения свидетельствуют данные о существовании у ряда страдающих шизофренией пациентов депрессивной уязвимости [5].

Помимо прочего, у больных шизофренией депрессия может быть обусловлена соматическим заболеванием, приемом тех или иных лекарственных средств (β-бло­каторы, блокаторы кальциевых каналов, снотворные, индометацин, кортикостероиды), лекарственной и наркотической зависимостью, алкоголизмом.

Таким образом, можно говорить о первичной депрессии при шизофрении и вторичных, или симптоматических, депрессивных состояниях. В клинической практике встречаются, по всей видимости, депрессивные состояния, в формировании которых принимают участие несколько (более одного) факторов. И если ряд вторичных депрессий возможно своевременно диагностировать, то в ряде случаев определить роль того или иного механизма в формировании первичной депрессии иногда представляется затруднительным1. Тем более трудно объективно оценить вклад в формирование депрессии реактивных механизмов, которые чаще всего в той или иной степени у пациентов с хроническим заболеванием присутствуют.

Диагностическая неопределенность влечет за собой и терапевтическую - в отношении подходов к лечению пациентов с депрессией в структуре шизофренического приступа. Наиболее спорный вопрос касается целесо­образности применения антидепрессантов у этой категории пациентов. Основные опасения связаны с риском экзацербации психотической симптоматики при назначении антидепрессантов, а также возможным усилением побочных эффектов, обусловленных лекарственным взаимодействием. Так, есть данные [9], что при одновременном назначении антипсихотиков и антидепрессантов в ¼ случаев последние приходится отменять через 1-2 нед после начала терапии в связи с нарастанием психотической симптоматики. Следует, однако, заметить, что рекомендации в отношении ограничения применения антидепрессантов при шизофрении базируются всего на нескольких клинических исследованиях, в которых изучалось сочетанное использование конвенциональных нейролептиков и трициклических антидепрессантов, т.е. их доказательная база недостаточна.

Наиболее полно эти исследования проанализированы в одном из метаобзоров [23], где рассматриваются результаты 11 плацебо-контролируемых исследований. Его результаты оказались противоречивыми. В пяти исследованиях были получены свидетельства в пользу большей эффективности сочетанного использования антидепрессантов с нейролептиками по сравнению с монотерапией нейролептиками, в шести других - противоположные результаты. Дополнительно было отмечено, что в одном исследовании комбинация антидепрессанта и нейролептика оказалась менее эффективной, чем монотерапия, и еще в одном - на фоне лечения антидепрессантами отмечалось обострение психотической симптоматики с усилением выраженности расстройств мышления. Есть также исследование [30], в котором указывается, что добавление имипрамина к антипсихотической терапии снижает выраженность депрессивной симптоматики, не вызывая обострения психоза и значимых побочных эффектов.

В последние годы появился ряд публикаций, которые подтверждают, что введение в антипсихотическую терапию антидепрессантов не только не вызывает экзацербации психотических проявлений, но, напротив, имеет дополнительные преимущества. Так, в двойном слепом плацебо-контролируем исследовании [21] получены данные об усилении антипсихотического эффекта традиционных нейролептиков при присоединении миртазапина в случаях, где имела место резистентность к терапии. В доступной литературе мы не нашли определенных данных о влиянии на депрессивную симптоматику у больных шизо­френией миртазапина при его сочетании с антипсихотиками, но в некоторых работах [11, 32] указывается на его влияние на когнитивные нарушения, которые могут быть связаны с депрессией.

В соответствии с темой настоящего обзора специального рассмотрения требует действие на депрессию при шизофрении современных антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонина и норадреналина, которые, как известно, обладают более благоприятным по сравнению с трициклическими антидепрессантами профилем эффективности и безопасности.

Существующие опасения использования СИОЗС в комбинации с атипичными антипсихотиками из-за фармакокинетических взаимодействий и риска усиления побочных эффектов нам представляются несколько преувеличенными. Во-первых, отдельные СИОЗС различаются по способности ингибировать систему цитохрома P450 (флуоксетин, пароксетин - сильные ингибиторы, флувоксамин обладает менее выраженной ингибирующей способностью, сертралин и циталопрам практически не воздействуют на систему микросомальных ферментов) [1]. Во-вторых, фармакокинетические исследования показывают, что все СИОЗС в терапевтических дозировках не вызывают клинически значимых изменений концентрации антипсихотиков в плазме крови и их сочетанное применение допустимо [15, 27]. Более того, с позиции доказательной медицины такое сочетание является одним из методов выбора при лечении психотических и терапевтически-резистентных депрессий. Ни в одном из исследований при комбинированном применении антидепрессантов и антипсихотиков не была отмечена большая частота случаев обострения психотической симптоматики, и имеются данные об эффективном применении антидепрессантов группы СИОЗС при лечении острого приступа шизофрении.

В качестве примера сказанного выше [17] может быть приведено плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности сочетанного применения флувоксамина и оланзапина при лечении острого приступа шизофрении. В исследование были включены 20 пациентов, длительность терапии составила 6 нед. Было установлено, что в группе пациентов, получавших оланзапин и флувоксамин, отмечалась более выраженная редукция общего балла по шкале BPRS по сравнению с группой, получавшей оланзапин и плацебо. Различий в частоте побочных эффектов между группами зарегистрировано не было. Это позволяет предположить, что сочетанное применение антидепрессантов группы СИОЗС и антипсихотиков допустимо с точки зрения эффективности и безопасности.

Тем не менее в большинстве рекомендаций по ведению пациентов с шизофренией, хотя и допускается возможность назначения антидепрессантов при развитии депрессии, отмечается, что такой подход не может рассматриваться в качестве терапии первого выбора, особенно в случаях сочетания с продуктивной симптоматикой [14, 25, 35], ибо доказательной базы, подтверждающей целесообразность такой тактики, в настоящее время нет [24]. В обзоре, выполненном The Cochrane Collaboration [37], подчеркивается, что, хотя комбинация антипсихотиков и антидепрессантов может быть эффективной в лечении депрессивных и негативных проявлений шизофрении, малое количество проведенных исследований не позволяет достоверно ни подтвердить, ни опровергнуть это положение. Причем опубликованные результаты имеют существенные ограничения. Прежде всего это относится к оценке депрессивного компонента. Как уже говорилось, диагностические критерии депрессии, предлагаемые официальными классификациями, весьма неопределенны. Во многих исследованиях для оценки уровня депрессии используют шкалу депрессии Гамильтона (HAM-D), хотя доказано [7], что она обладает малой специфичностью для выявления и оценки депрессии у больных шизофренией, так как ее показатели коррелируют с негативным симптомокомплексом. Кроме того, не всегда обращается внимание, на каком этапе заболевания назначен антидепрессант. И достаточно редко подробно анализируется психопатологическая структура депрессии, которая может существенно влиять как на течение заболевания, так и на терапевтический прогноз [5, 10]. Таким образом, для более обоснованного решения о целесообразности применения антидепрессантов в рассматриваемом аспекте нужны дополнительные, методически четко спланированные на принципах доказательной медицины исследования.

Большой интерес представляет точка зрения практических врачей на обсуждаемую проблему, поскольку комбинирование антидепрессантов и антипсихотиков - это достаточно часто встречающийся вариант фармакотерапии в психиатрической практике - в 41,5% всех курсов психофармакотерапии. Было установлено [1], что при приступообразной шизофрении комбинированное лечение антидепрессантами и антипсихотиками назначается в 50,6% всех курсов лечения, монотерапия антипсихотиками - в 41,4% и антидепрессантами - в 2,3%. Оказалось также [9], что антидепрессанты получают 70-80% стационарных и 30-40% амбулаторных больных шизофренией, при этом антидепрессанты широко назначаются при остром приступе заболевания. В этом отношении интерес представляют и данные D. Addington и соавт. [12], которые опросили более 3000 психиатров из США, Канады, Австралии и Европы. Полученные ими результаты показали, что антидепрессанты в сочетании с нейролептиками назначаются 33% стационарных и 36% амбулаторных больных шизофренией. При этом присоединение антидепрессантов как метод первого выбора рассматривают 58% врачей при лечении депрессии в структуре острого приступа, 54% - постпсихотической депрессии и 73% - депрессии у больных стабильной хронической шизофренией. Основными клиническими симптомами, вызывающими необходимость назначения антидепрессантов, по мнению большинства опрошенных врачей, являются суицидные мысли, резко сниженное настроение, ощущение безнадежности, ангедония, нарушения сна, в особенности ранние пробуждения, а также идеи виновности. В то же время 33% респондентов указали, что они крайне редко или вообще никогда не используют антидепрессанты у больных шизофренией из-за риска усиления выраженности продуктивной симптоматики. В 2009 г. аналогичный опрос был проведен Г.Э. Мазо и С.Е. Горбачевым [6]. По данным опроса 591 врача, комбинированная терапия антипсихотиком и антидепрессантом назначается почти половине (47%) всех больных шизофренией. Абсолютное большинство (98%) респондентов указали, что развитие депрессивных нарушений является показанием для изменения терапии, причем 73% опрошенных считают допустимым применение антидепрессантов в остром периоде приступа шизофрении. Как основные показания для назначения антидепрессантов были выделены суицидальные мысли (90%), сниженное настроение (86%), тоска (83%), тревога (70%), в меньшей степени ангедония (50%), ранние пробуждения (41%). Основными факторами, ограничивающими использование антидепрессантов у пациентов с шизофренией, 56% респондентов указали риск фармакокинетических взаимодействий, 47% - возможность обострения психотической симптоматики, 24% - риск возникновения суицидных тенденций. В то же время 20% опрошенных не нашли существенных ограничений для применения антидепрессантов. Также была проведена подробная оценка риска обострения острой психотической симптоматики в результате назначения антидепрессантов. Лишь 2% оценивают этот риск как высокий, 34% - как средний. Более половины (55%) считают вероятность подобного обострения незначительной, а 9% - вообще не считают, что назначение антидепрессантов может привести к обострению психоза.

Из приведенных в обзоре данных видно, что дискуссия в научной среде, неоднозначность и противоречивость многих положений, касающихся депрессии при шизофрении, отражают картину, сложившуюся в практическом здравоохранении. Несмотря на то что в научной литературе большое внимание уделяется обоснованию ограничений использования антидепрессантов у больных шизофренией, для практических врачей добавление антидепрессантов к антипсихотикам при лечении больных шизофренией с депрессией стало почти основной стратегией терапии. Причем этот подход используется большинством врачей вне зависимости от существующих в разных странах стандартов терапии. И хотя выбор практических врачей не может быть оценен с позиций доказательной медицины, он подтверждается ежедневными клиническими наблюдениями. Это диктует необходимость проведения специальных исследований, которые дали бы возможность реально оценить роль антидепрессантов в лечении депрессии при шизофрении.