С учетом влияния экзогенных и эндогенных факторов на развитие эпилептических приступов особое внимание уделяется изучению хронобиологических аспектов эпилепсии [5], к которым относятся циклические изменения окружающей среды. На экспериментальных моделях показано, что на фоне постоянного режима фотопериодичности в феврале-апреле и июле-сентябре изменяется судорожный порог [12]. Самая низкая эффективность противоэпилептических препаратов (ПЭП) выявлена в марте-апреле. Предполагается, что сезонные изменения эффективности карбамазепина связаны с изменениями метаболизма препарата. Отмечается снижение уровня метаболитов в мозге в период весна-лето. Сезонные колебания эффективности вальпроатов связаны не с нарушением концентрации препаратов в крови, а с изменением его фармакологической активности [13, 14].

В одном из клинических исследований [4] на примере анализа 1025 эпилептических приступов была выявлена четкая зависимость обострения заболевания в зависимости от времени года, при этом количество приступов нарастало в весенне-осенний период.

Большинство исследований клинической фармакокинетики посвящено изучению циркадных влияний. Применение лекарственного препарата в разное время суток способно вызывать различные эффекты, иногда противоположной направленности [2, 15].

Исследования сезонной фармакокинетики ПЭП у больных единичны. В работе [7] в эксперименте была показана связь между токсическими эффектами фенобарбитала и определенным временем года; выявлено различное токсическое влияние одной и той же дозы препарата в течение года: максимальная смертность приходилась на январь, минимальная - на июль. Таким образом, не принимаемая во внимание врачами сезонность часто является важным детерминантным фактором, влияющим на эффективность проводимой противоэпилептической терапии.

Цель данного исследования - изучение корреляции между сезонными обострениями припадков у больных эпилепсией и содержанием двух групп ПЭП - карбамазепина и препаратов вальпроевой кислоты.

Обследовали 107 больных эпилепсией: 47 мужчин и 60 женщин в возрасте 21-64 лет (средний - 36±11 лет).

Согласно международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (ILAE, 1998), больных с симптоматической и/или криптогенной локально обусловленной (фокальная) формой было 91 (85%), с идиопатической генерализованной формой - 16 (15%). Группу симптоматических эпилепсий с верифицированными структурными изменениями на МРТ составил 61 больной, в том числе с посттравматической локально обусловленной эпилепсией - 24 (39%), последствиями нейроинфекции - 13 (21%), опухолями головного мозга - 8 (13%), гиппокампальным склерозом - 7 (12%), артериовенозной мальформацией - 5 (8%), гипоплазией височной доли - 4 (4%).

У пациентов с локально обусловленными формами эпилепсии (симптоматические и/или криптогенные) в зависимости от типа приступа преобладали вторично-генерализованные, в том числе простые парциальные приступы.

При обследовании больных применялась электроэнцефалография (ЭЭГ). Регистрацию ЭЭГ выполняли в стандартных условиях: 16 активных электродов располагались в соответствии с международной системой «10-20» с охватом основных зон поверхности головы. Проводили монополярную запись ЭЭГ с использованием ушных электродов, а также биполярную регистрацию. Запись ЭЭГ вели в состоянии расслабленного бодрствования. Применяли функциональные пробы: с открыванием глаз, гипервентиляцией в течение не менее 3 мин. Использовали 16-канальный нейрограф Нейросенсор, работающий на базе IBM-PC 586 с установленными фильтрами на 32 Гц и постоянной времени 0,03.

По результатам исследований ЭЭГ больных с симптоматической и/или криптогенной локально обусловленной формами эпилепсии преимущественная латерализация очага справа была у 33 (36%) больных, слева - у 58 (64%). Все пациенты получали монотерапию ПЭП: препараты вальпроевой кислоты (вальпроаты) - 58 (54%), карбамазепин - 49 (46%) больных. Определение концентрации ПЭП в сыворотке крови проводили 2 раза и более при неизменной дозе препарата на протяжении последнего года лечения в периоды весна и осень. Дозы вальпроатов варьировали от 600 до 1500 мг/сут, карбамазепина - от 400 до 1200 мг/сут.

Больные, получавшие монотерапию карбамазепином, были сопоставимы по полу (28 женщин, 21 мужчина) и возрасту (средний возраст - 36,14±11,01 года). Из них криптогенная локально обусловленная (фокальная) форма была диагностирована у 21 (43%) больного, симптоматическая - у 28 (57%). Длительность медикаментозной ремиссии от 1 года до 5 лет наблюдалась у 18 пациентов.

Среди больных, получавших вальпроаты, было 32 женщины и 26 мужчин (средний возраст - 34,26±12,86 года), в том числе с криптогенной локально обусловленной формой - 19 (33%) пациентов, симптоматической локально обусловленной - 23 (40%), идиопатической генерализованной - 16 (27%). Длительность медикаментозной ремиссии от 1 года до 5 лет наблюдалась у 22 пациентов.

Анализ биологических проб на содержание карбамазепина, вальпроевой кислоты или ее солей проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для упрощения процедуры исследование проводили по методу абсолютной калибровки.

Определение минимальной и максимальной концентрации вальпроевой кислоты и карбамазепина проводили в лаборатории кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова - 96 исследований и лаборатории in vitro - 146.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ SPSS 17.0. Использовали методы непараметрической статистики (учитывая ненормальное распределение признаков). Нормальность распределения признаков проверяли по тесту Колмогорова-Смирнова. Средние значения показателей клинического состояния представлены в виде М±m, где m - стандартная ошибка среднего. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку применялись U-критерий Манна-Уитни, критерий χ². Для сравнения двух зависимых групп по одному признаку использовали критерий Вилкоксона. Для выявления взаимосвязи двух признаков применяли непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Статистически значимыми различия считали при р<0,05.

В ранее выполненных работах [5] при ежемесячном распределении приступов как для фокальных, так и генерализованных форм эпилепсий максимальная частота наблюдалась в осенний и весенний периоды. Поскольку в дальнейшем оценивалось содержание ПЭП в сыворотке крови у 107 больных эпилепсией и преобладали фокальные ее формы, была проведена оценка количества 1025 приступов (простые парциальные, сложнопарциальные и вторично-генерализованнные тонико-клонические) в зависимости от сезонов года (рис. 1).

Тяжесть приступа оценивали согласно шкале NHS3. Учитывали тип приступа со времени последнего визита, наличие генерализованных судорог во время приступа, частоту падений; получение травмы, парезов, ожогов; наличие прикуса языка, головную боль, частоту непроизвольных мочеиспусканий во время приступа, а также выход из приступа, который оценивали в минутах, часах; значительные автоматизмы и фокальные подергивания. Сумма баллов оценки тяжести приступов в порядке убывания по сезонам распределилась следующим образом: весна (23,3±0,414) > осень (18,6±0,373) > лето (15,8±0,402) > зима (9,4±0,485) (р≤0,05). При этом максимальной сумма количества баллов оценки тяжести приступов была весной и осенью и достигала достоверных различий (рис. 2).

У 47 из 49 пациентов, получавших карбамазепин, отмечалась четкая сезонная зависимость по количеству припадков. 41 (87%) пациент с преимущественным обострением в весеннее время года (февраль-март) составил подгруппу А, 6 (13%) пациентов с преимущественным обострением в осеннее время - подгруппу Б. При сравнительном анализе максимального и минимального значений содержания карбамазепина в крови в подгруппе А были выявлены четкие различия между Сmin и Сmax: уменьшение уровня концентрации карбамазепина в сыворотке крови в весеннее время года по сравнению с осенним при неизменной дозе базисной терапии на протяжении 6-8 мес. У всех больных в подгруппе Б обострение приступов приходилось на осеннее время года, когда концентрация карбамазепина в сыворотке крови уменьшалась по сравнению с весенним периодом.

При анализе сезонного изменения содержания препарата в крови по всей группе из 49 больных независимо от исходной дозы (дозы варьировали от 400 до 1200 мг/сут) различия между осенними (Сmin 6,292±0,2174 мкг/мл; Сmax 7,113±0,3808 мкг/мл, р≤0,05) и весенними (Сmin 5,346±0,1834 мкг/мл; Сmax 6,054±0,3100 мкг/мл, р≤0,05) концентрациями были достоверны как для минимальной, так и максимальной (р≤0,05). Однако и весной, и осенью они оказались на уровне низких значений терапевтического диапазона (от 4 до 12 мкг/мл), установленного в настоящее время в фармакокинетических исследованиях карбамазепина.

При изучении сезонных различий между Сmin и Сmax в каждой группе с разной концентрацией препарата в крови была установлена та же динамика (табл. 1).

При достижении меньшей концентрации карбамазепина в сыворотке крови сравнительный анализ относительного числа лиц с ремиссией выявил статистически достоверно более низкие значения: до 6,0 мкг/мл ремиссия наблюдалась у 2 (16,6%) из 12 больных осенью, у 6 (23%) из 26 - весной, от 6,0 до 8,0 мкг/мл - у 7 (33%) из 21 - осенью и у 6 (42,8%) из 14 - весной (χ²=6,9, р=0,032). Таким образом, ремиссия длительностью от 1 года до 5 лет наблюдалась у больных, получавших карбамазепин в разных дозах.

Помимо количественной оценки средних значений содержания препарата, изучили распределение больных по вариабельности Cmin весной и осенью (подгруппы А и Б). Колебания Cmin при сравнении показателей, зарегистрированных весной и осенью, у 21 (43%) пациента составили 5,0±2,9%, у 14 (29%) - 15,4±2,6%, у 8 (16%) - 26,0±3,4%, у 6 (12%) - 40,3±7,3%. Подобный анализ был проведен и для Cmax: ее вариабельность в подгруппах А и Б была достаточно велика. Колебания Cmax при сравнении весной и осенью у 22 (45%) пациентов составили 3,0±3,2%, у 19 (39%) -16,3±2,5%, у 4 (8%) - 24,8±2,2% и у 4 (8%) - 40,0±2,5%.

Таким образом, была установлена четкая взаимо­связь между тяжестью сезонных обострений и концентрацией карбамазепина в сыворотке крови у больных эпилепсией: отмечалось уменьшение концентрации препарата в весеннее время года по сравнению с осенним как по минимальному, так и максимальному его содержанию, что коррелировало с увеличением частоты приступов в весеннее время.

Из 58 больных, получавших вальпроаты, у 55 пациентов так же, как и у больных, получавших карбамазепин, отмечалась четкая сезонная зависимость по количеству приступов: с преимущественным обострением в весеннее время года (подгруппа А) было 50 (90,9%) пациентов, в осеннее (подгруппа Б) - 5 (9,1%).

При сравнительном анализе максимального и минимального значений содержания вальпроатов в сыворотке крови у больных с учащением приступов в весеннее время года были выявлены четкие различия: уменьшение уровня концентрации препарата в весеннее время года по сравнению с осенним при неизменной дозе ПЭП на протяжении 6-8 мес.

При сравнении двух сезонов (весна-осень) у 5 больных обострение припадков приходилось на осеннее время и также были получены четкие различия в содержании концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При анализе сезонного изменения содержания препарата в сыворотке крови по всей группе из 58 больных, независимо от исходной дозы (дозы варьировали от 600 до 1500 мг/сут), различия между осенними (Сmin 68,17±2,837 мкг/мл; Сmax 76,92±2,721 мкг/мл, р≤0,05) и весенними (Сmin 57,62±2,721 мкг/мл; Сmax 67,55±2,310 мкг/мл, р≤0,05) концентрациями были достоверны как для минимальной, так и максимальной концентрации (р≤0,05). Как весной, так и осенью они оказались на уровне более низких значений в диапазоне (от 40 до 120 мкг/мл), принятом в фармакокинетических исследованиях вальпроатов.

В то время как больные получали вальпроаты в дозах от 1000 до 1500 мг/сут, концентрация препарата в крови составляла 80 мкг/мл и выше, средние минимальные значения - Сmin 87,76±2,428 мкг/мл, Сmax 98,57±1,292 мкг/мл в осеннее время года. Это было достоверно выше соответствующих значений в весеннее время. Прием более низких доз ПЭП (от 600 до 1000 мг/сут) был ассоциирован с тенденцией к уменьшению в весеннее время максимальной концентрации вальпроатов, однако достоверные различия между весенним и осенним периодами были получены лишь для Сmin - 48,76±3,692 мкг/мл и Сmax - 59,93±2,589 мкг/мл. Таким образом, была установлена четкая закономерность в виде снижения концентрации вальпроатов в сыворотке крови в весеннее время года по сравнению с осенним, что коррелировало с увеличением количества приступов (табл. 2).

Сравнительный анализ относительного числа пациентов с ремиссией в этих группах методом построения четырехпольных таблиц показал статистически достоверное преимущество в достижении ремиссии при концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при значениях от 80 мкг/мл и выше. Если при концентрации до 80 мкг/мл ремиссия имела место у 10 (32%) из 31 больного осенью и 10 (27,7%) из 36 - весной, то при концентрации 80 мкг/мл и выше эти цифры соответственно составляли 14 (55,5%) из 27 - осенью (χ²=2,8; р≤0,05) и 12 (54,5%) из 22 - весной (χ²=4,5; р≤0,05). Таким образом, ремиссия на протяжении от 1 года до 5 лет наблюдалась у 22 больных, получавших вальпроаты в различных дозах.

Помимо количественной оценки содержания препарата в сыворотке крови, было проведено исследование вариабельности Cmin весной и осенью (в подгруппах А и Б). Оказалось, что колебания Cmin у 32 (55%) пациентов составили 5,7±2,8%, у 18 (31%) - 15,2±2,7%, у 5 (9%) - 25,2±3,3%, у 3 (5%) - 37,3±4,9%. Подобный количественный анализ был проведен и для Cmax: у 32 (55%) пациентов колебания составили 3,7±2,7%, у 17 (29%) - 15,0±3,3%, у 6 (11%) - 24,3±2,1%, у 3 (5%) - 36,3±3,2%.

Таким образом, колебания содержания вальпроевой кислоты на 10% и более имели место почти у половины (45%) больных, и в этой группе выявлены достоверные различия как по минимальной, так и максимальной концентрациям препарата в плазме, что, вероятно, было связано с изменением фармакокинетики препарата и чувствительности к нему клеточных рецепторов. Данный факт может быть использован в лечебной практике, позволяя определить группу риска пациентов с сезонными обострениями, связанными со значительным сезонным снижением концентрации препаратов вальпроевой кислоты. У 32 (55%) пациентов колебания были менее 10%.

У 22 (37,9%) больных из 58 имелась ремиссия длитель­ностью от 1 года до 5 лет, что оказалось несколько больше, чем в группе больных, получающих карбамазепин, - 18 (36,7%) из 49. В целом 40 больных из 107, получавших систематическую терапию, продемонстрировали стойкую ремиссию длительностью от 1 года до 5 лет.

Исследования сезонной ритмичности течения эпилепсии, в частности ее влияние на количество и тяжесть приступов, отражены в ряде современных работ. Ведущими факторами экзогенного сезонного влияния являются, с одной стороны, продолжительность светового дня, с другой - фактор его увеличения (весна) или убывания (осень). Было показано, что солнечный свет способствует ускорению действия вводимых в организм человека лекарственных препаратов, в частности антидепрессантов [3, 10]. Видимый свет оказывает влияние на иммунные и аллергические реакции, а также на различные показатели тканевого обмена. Установлено, что у больных эпилепсией как искусственный, так и естественный свет может вызывать приступы. Максимальная продолжительность светового дня приходится на летние месяцы, и следовало бы ожидать наиболее тяжелое обострение течения эпилепсии именно в это время года, а весна и осень должны были бы оказать равноценное влияние на течение заболевания. Однако полученные нами данные отличаются от ожидаемых: максимальное количество приступов приходится на период весны и осени - два пика сезонных обострений.

В дальнейшем мы провели сравнительный анализ содержания противосудорожных препаратов в крови в весенне-осенний период, так как это сезоны максимального обострения течения заболевания у больных с продолжающимися припадками и ухудшением картины ЭЭГ у большинства больных, находящихся в состоянии медикаментозной ремиссии. Полученные нами данные о сезонных обострениях эпилепсии могут быть связаны: 1) со снижением концентрации ПЭП в крови в исследуемые времена года; 2) с повышенной экскрецией ПЭП; 3) со снижением чувствительности клеточных рецепторов к ПЭП и, как следствие, сезонными изменениями характера биоэлектрической активности головного мозга.

В настоящей работе была предпринята попытка оценки сезонного обострения эпилепсии в зависимости от содержания препарата в крови. Достижением современной эпилептологии можно считать переход от эмпирического назначения ПЭП к терапии, основанной на понимании фармакокинетики препаратов у конкретного больного: динамики изменения их концентрации в сыворотке крови, особенностей метаболизма, уровня токсических доз и пр. В этих условиях возможен контроль концентрации лекарственных препаратов в плазме крови. Осуществление такого лекарственного мониторинга позволяет минимизировать побочные действия, индивидуализировать терапевтические дозы препаратов [1].

До настоящего времени клинических исследований по сезонному колебанию концентрации в сыворотке крови карбамазепина и вальпроевой кислоты не проводилось. У подавляющего большинства (90,9%) больных на фоне лечения препаратами вальпроевой кислоты нами было выявлено уменьшение как Сmin≥60 мкг/мл, так и Cmax≥80 мкг/мл в весенний период по сравнению с осенним. Для карбамазепина по значениям как Сmin 6-8 мкг/мл, так и Cmax 6-8 мкг/мл также была выявлена тенденция к уменьшению в весенний период по сравнению с осенним.

Отмеченные сезонные колебания концентрации ПЭП могут быть связаны с изменением продолжительности светового дня, которая носит разнонаправленный характер: увеличение продолжительности светового дня в весеннем и уменьшение - в осеннем периодах. По-видимому, может играть роль не столько абсолютная величина продолжительности светового дня, сколько его нарастание, так как в противном случае частота обострения эпилепсии и содержание препаратов в весеннее и осеннее время не отличались бы. Очевидно, как сезонные, так и суточные ритмы влияют на эффект ПЭП и определяются активностью ферментов печени. Об этом свидетельствуют увеличение активности цитохром Р450-редуктазы [11], НАДФН-цитохром-с-редуктазы [6, 9] и глютатион-S-трансферазы [8, 16] в печени крыс и мышей, а также эпилептической и противоэпилептической систем головного мозга в светлое и темное время суток.

В последнее время установлено гуморальное влияние нервного возбуждения, возникающее при световом раздражении глаза [16]. До настоящего времени не существовало четко сформулированных сезонных стандартов лекарственного мониторинга, который позволил бы тестировать большие группы пациентов с эпилепсией как в стадии обострения, так и находящихся в медикаментозной ремиссии. Располагая информацией о сезонных колебаниях ПЭП, снижение дозы препарата и даже полная его отмена должны осуществляться в периоды минимальной сезонной уязвимости.