Распространенность хронических форм сосудистой мозговой недостаточности или дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), особенно у пациентов старших возрастных групп, обусловливает практическую значимость данной проблемы [7]. Одним из наиболее тяжелых проявлений ДЭ является сосудистая деменция [7, 11—13]. Возникновение неврологических и психических нарушений при ДЭ вызывается недостаточностью мозгового кровообращения или повторными эпизодами такой недостаточности (инсульт, транзиторная ишемическая атака).

В связи с этим любопытно отметить, что почти у 80% в этих случаях клинические проявления могут быть выраженными или субклиническими [1—4, 9].

Патогенез ДЭ обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения, возникающей в результате изменений стенки сосудов мозга, в том числе ее белого вещества [3, 5, 13], нарушений нейрогенной регуляции системной и церебральной гемодинамики. Немаловажным в этом отношении является и процесс старения нервной ткани, что приводит к развитию или усилению гипоксии мозга, а также патология сердечно-сосудистой системы [3, 5, 11, 13].

Считается, что именно снижение сердечного выброса, а не системная артериальная гипотония, является основным фактором, определяющим снижение церебральной перфузии у большинства больных с сердечной недостаточностью. Разумеется, возникновение эпизодов системной гипотензии (например, на фоне аритмии или передозировки гипотензивных препаратов) усугубляет и без того уже сниженный мозговой кровоток. В основе возникновения неврологических нарушений у пациентов с сердечной недостаточностью, помимо сниженного мозгового кровотока, могут лежать повторные эпизоды кардиоэмболий. Причиной этих эмболий является систолическая дисфункция левого желудочка, приводящая к увеличению диастолического объема и стазу крови, что способствует образованию тромбов (у 12% больных с кардиомиопатией имеются тромбы в левом желудочке). Вклад каждого из этих факторов (снижение церебральной перфузии или повторные кардиоэмболии) в генез цереброваскулярных нарушений у пациентов пожилого возраста оценить крайне сложно.

Одним из факторов риска развития ДЭ является патология магистральных сосудов головы. Результаты проведенных ранее исследований состояния мозговой гемодинамики у больных ДЭ свидетельствуют о том, что у пациентов пожилого возраста объем клинических неврологических и нейропсихологических нарушений находится в определенной связи с выраженностью поражения нескольких сосудов с развитием дефицита кровотока как в системе сонных, так и позвоночных артерий. Для этой категории больных характерно неустойчивое течение заболевания, нередко осложняющееся острыми повторными эпизодами дисгемии. На фоне сочетанного поражения магистральных сосудов наибольшую клиническую значимость приобретают состояние внутримозговой гемодинамики и возможности коллатерального кровотока на уровне сосудов виллизиевого круга. У больных с выраженной неврологической симптоматикой нередко выявляются нарушения функционирования как передней, так и задних соединительных артерий [6]. Все это объясняет относительную легкость возникновения у пациентов пожилого возраста состояний декомпенсации хронической сосудистой мозговой недостаточности.

В отличие от атеросклеротической ДЭ, для гипертонической ДЭ не столь характерно поражение экстракраниальных артерий. Основные патологические процессы, значимые для формирования клинической картины заболевания, при гипертонической ДЭ развертываются в более мелких ветвях сосудистой системы мозга. Имеет значение и возрастной фактор. С возрастом увеличивается и диастолическое, и систолическое АД, однако начиная с шестой декады жизни систолическое АД продолжает повышаться, а диастолическое — снижается. Это приводит к увеличению пульсового давления, которое у лиц пожилого и старческого возраста связано не только с распространенными атеросклеротическими изменениями сосудов, но также и увеличивает риск развития болезни Альцгеймера [8, 12].

Прогностически неблагоприятным является и низкий уровень пульсового давления, при котором снижается уровень церебральной перфузии. Возникновение неврологических расстройств в случаях нарушения пульсового давления связано с повреждением паренхимы головного мозга в глубинных отделах полушарий (в частности, в зонах васкуляризации передней хориоидальной и передней перфорирующей артерий) с развитием в этих зонах ишемии, сопровождающейся оксидантным стрессом и эксайтотоксичностью. При этом у пациентов с нарушенным пульсовым давлением имеет значение даже субклинически выраженный атеросклероз. Особенно подвержены риску возникновения церебральных расстройств на фоне артериальной гипотензии больные, у которых ранее отмечалась артериальная гипертензия. Частота в популяции лиц с артериальной гипотензией с увеличением возраста повышается.

Более чем у половины пожилых больных с недостаточностью кровообращения выявляются когнитивные нарушения различной степени выраженности. Наличие артериальной гипотензии приводит к микроциркуляторным изменениям и нарушениям церебральной перфузии, что, как предполагается, лежит в основе прогрессирования когнитивных нарушений не только при ДЭ и сосудистой деменции, но и при деменциях первично-дегенеративного генеза.

Учитывая сложность патогенетических механизмов хронической ишемии мозга (ХИМ), не представляется возможным свести выбор терапевтического воздействия до какого-либо единственного лекарственного фактора, поскольку в процессе лечения необходимо добиться нормализации системного и мозгового кровообращения, скорректировать нарушения различных видов обмена мозговой ткани, состояние гемореологии и гемокоагуляции [5, 7, 10]. Для этой цели используются активаторы энергетического метаболизма мозга, ноотропные средства, аминокислоты, препараты, улучшающие синаптическую передачу, антигипоксанты, антиоксиданты, церебральные вазодилататоры. Тем не менее многие вопросы, касающиеся разработки эффективных способов предупреждения развития и замедления темпов прогрессирования ХИМ, остаются далекими от решения [4, 8, 9]. Ввиду сложности и многокомпонентности патогенеза ХИМ возникает необходимость применения большого числа лечебных средств, что приводит к полипрагмазии, чреватой разного рода осложнениями. Поэтому поиск новых препаратов остается актуальной задачей.

В плане изложенных выше проблем представляет интерес цитофлавин.

Цитофлавин является комплексной субстратной композицией из двух метаболитов — янтарной кислоты в виде Na,N-метилглюкаммония сукцината и рибоксина и двух коферментов — рибофлавина (В₂) и никотинамида (РР). Он производится ООО НТФФ «ПОЛИСАН» (Россия).

Рибофлавина мононуклеотид — кофермент, активирующий сукцинатдегидрогеназу — железосернистый флавопротеин, используемый для активации альтернативных NAD метаболических путей и, прежде всего, окисляющего янтарную кислоту сукцинатдегидрогеназного шунта в условиях гипоксии при резком снижении активности NAD-зависимых ферментов цикла Кребса. Рибофлавин обладает прямым антигипоксическим действием, связанным с увеличением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня АТФ и креатинфосфата (макроэргов), обусловленных восстановлением окисленного глутатиона. Доказано, что рибофлавин проникает через мембрану клеток вне зависимости от pH и влияние на этот процесс оказывает лишь величина трансмембранного потенциала. Рибофлавин стимулирует утилизацию янтарной кислоты, активируя систему митохондриального транспорта дикарбоновых кислот цикла Кребса через челночный (глицеролфосфатный) путь, а янтарная кислота, в свою очередь, повышает трансмембранный потенциал, увеличивая транспорт рибофлавина через мембраны. Кроме того, рибофлавин повышает активность дегидрогеназ, восстанавливая ишемическое повреждение, и ингибирует перекисное окисление липидов в тканях, спровоцированное ионами железа. Рибоксин (инозин) обладает выраженным антиоксидантным действием, которое реализуется комплексом взаимосвязанных метаболических путей. Во-первых, выступая в качестве донора рибозы, рибоксин стимулирует активацию синтеза NAD в митохондриях из никотинамида. Во-вторых, его действие связано со стимуляцией анаэробного гликолиза с образованием лактата и NAD+, ингибированием фермента ксантаноксидазы и подавлением свободнорадикальных процессов. И наконец, инозин обладает нейропротективным эффектом при реперфузионном синдроме, потенцируя вазодилатирующее действие аденозина и ингибируя фермент аденозиндезаминазу. Никотинамид — нейропротектор, один из фрагментов NAD, активирует NAD-зависимые ферменты клеток, в том числе антиоксидантные системы убихиноновых оксиредуктаз, защищающих мембраны клеток от разрушения радикальными частицами, повышает содержание в клетках NAD и холина. Никотинамид — селективный ингибитор фермента поли-АДФ-рибозилсинтетазы, образующегося в условиях ишемии и приводящего к дисфункции внутриклеточных белков с последующим апоптозом клеток. Янтарная кислота как антиоксидант дезактивирует пероксидазы в митохондриях, повышает активность NAD-зависимых ферментов. Никотинамид и рибофлавин, в свою очередь, усиливают фармакологическую активность янтарной кислоты.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности применения цитофлавина у больных ХИМ — ДЭ I и II стадии.

Обследовали 60 больных ДЭ I и II стадии, которые были разделены на 2 группы. В 1-ю, основную, группу были включены 30 пациентов, 18 женщин и 12 мужчин (средний возраст 58,4±0,6 года), которые лечились цитофлавином по ступенчатой схеме: 10 дней 10,0 мл цитофлавина на 200,0 мл физиологического раствора внутривенно капельно, после — цитофлавин 250 мг — по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней; 2-ю группу (сравнения) составили 30 больных, 16 женщин и 14 мужчин (средний возраст — 57,9±1,3 года), получавших пирацетам 20% — 10,0 мл внутривенно струйно в течение 10 дней, а затем пирацетам 400 мг по 1 таблетке 3 раза в день в течение 25 дней.

Неврологическое обследование больных было дополнено использованием ряда оценочных шкал. Так, астенический синдром изучали по шкале уровня оценки астенизации; применялись также шкала самооценки тревоги Спилбергера, тест СES-D, тест MMSE для исследования когнитивных функций; функцию внимания, мышления оценивали по таблицам Шульте и тесту рисования часов.

Церебральную гемодинамику и состояние магистральных артерий головы исследовали на аппарате Logidop 4 («Kranzbuhler», Германия) PW-датчиком с частотой 2 МГц: среднюю мозговую артерию через «темпоральное окно» — наиболее тонкий участок чешуи височной кости, внутреннюю сонную артерию — через субмандибулярный доступ (расположение датчика у угла нижней челюсти) в положении больного лежа на спине, голова по средней линии, в состоянии спокойного бодрствования.

Обследование больных проводили до лечения (1-й день) и затем 2—3 раза (чаще на 10-й и 35-й дни) в процессе терапии.

Клиническая картина ДЭ складывалась из субъективных и объективных симптомов. Субъективные симптомы характеризовали наличие астенического синдрома: больные жаловались на общую слабость, повышенную утомляемость, нарушения сна, снижение работоспособности, эмоциональную лабильность, тревожность, нарушение концентрации внимания; часто выявлялся и цефалгический синдром, причем головные боли носили характер сжимания, стискивания по типу «тесного головного убора» или определялись особенностями, более свойственными болям ишемически-гипоксического генеза — чувством тяжелой головы и невозможностью сосредоточиться. Объективная картина заболевания характеризовалась симптоматикой, указывающей на верхне-стволовую локализацию поражения: анизокорией, нарушением конвергенции, симптомами пирамидной недостаточности, а также вестибулярно-атаксическим синдромом в виде головокружения, шаткости при ходьбе, нарушений в выполнении проб на координацию. Указанные проявления сочетались с расстройствами когнитивных функций: нарушениями памяти, внимания, замедлением мыслительного процесса, постепенно приводящими к дезадаптации.

Головная боль встречалась у 25 (81,4%) больных 1-й и 28 (93,4%) пациентов 2-й группы. На головокружение, чаще несистемного характера, жаловались 20 (66,7%) больных 1-й группы и 27 (90,0%) больных 2-й группы. Нарушения сна отмечались у 25 (83,4%) больных 1-й и 19 (63,4%) — 2-й группы. Шум в ушах наблюдался у 11 (36,7%) пациентов 1-й группы и 23 (76,7%) — 2-й. Из астенических жалоб утомляемость диагностирована у 26 (86,7%) больных 1-й и 18 (60,0%) — 2-й группы, снижение работоспособности соответственно у 28 (93,4%) и 20 (66,7%) обследованных. Снижение в когнитивной сфере в виде ухудшения памяти выявлено у 21 (70,0%) больных 1-й и 27 (90,0%) — 2-й группы, снижение внимания — соответственно у 26 (86,7%) и 29 (96,7%) больных.

При исследовании уровня астенизации (табл. 1)

Таблица1

Средние показатели по тесту CES-D, который позволяет судить об уровне эмоциональных нарушений и социальной дезадаптации, представлены в табл. 2.

Таблица2

]]>

По сравнению с приведенными выше изменениями интеллектуально-мнестические функции, оценивавшиеся по тесту MMSE, в процессе лечения характеризовались менее выраженной динамикой, однако и в этом случае они достигали степени достоверных различий (табл. 3).

Таблица3

]]>

Анализ темпа сенсомоторных реакций и внимания (табл. 4),

Таблица4

]]>

Как известно, при ДЭ, особенно на II стадии, нарушается функция праксиса, который исследовали при помощи теста рисования часов (табл. 5).

Таблица5

]]>

Показатели реактивной тревожности (РТ) и личностной тревожности (ЛТ) по тесту Спилбергера изначально в двух группах обследованных были сходными, но на 35-й день лечения была отмечена определенная динамика: РТ изменилась на 26,4% в группе больных, получавших цитофлавин, и на 12,5% при лечении пирацетамом (p<0,05) (табл. 6).

Таблица6

]]>

Транскраниальная допплерография (ТКДГ) была проведена у всех пациентов обеих групп. Полученные результаты сопоставлялись не только между группами больных, но и с нормой. Эти данные представлены в табл. 7.

Таблица7

]]>

У больных 1-й группы до лечения в интракраниальных магистральных сосудах выявлены признаки повышения тонуса, снижение эластичности сосудистой стенки с косвенными признаками вазоспазма артерий малого калибра, стенозирующий процесс различной степени выраженности, что является характерными признаками нарушений мозгового кровообращения. После проведенной терапии цитофлавином у пациентов преобладали нормативные возрастные допплерографические паттерны и показатели гемодинамики, незначительные признаки умеренного повышения тонуса интракраниальных артерий, о чем свидетельствовало умеренное нарастание индексов периферического сопротивления и пульсации с сохранностью уровня линейной скорости кровотока (ЛСК) или ее умеренным повышением, без отчетливой асимметрии кровотока. У больных 2-й группы до лечения выявлялись изменения, свидетельствующие об атеросклеротических поражениях с наличием стеноза преимущественно в экстракраниальных сосудах (бассейн внутренней сонной артерии), снижением реактивности сосудов, наличием турбулентного потока крови, со значительным снижением уровня линейной и средней скорости кровотока, а также повышением ригидности сосудистой стенки. Степень стенозирования у 10 (33,4%) больных достигала критических значений. У пациентов этой группы имело место статистически значимое повышение индексов Пурсело (более чем на 40%) и Гослинга (более чем на 70%), что свидетельствует о повышении сопротивления кровотоку, периферического сопротивления и ригидности брахицефалического ствола. После лечения допплерографические паттерны и показатели гемодинамики не показали существенных изменений.

Таким образом, результаты ТКДГ показали, что у пациентов 1-й группы на фоне проведенной терапии показатели гемодинамики приближались к нормативным возрастным допплерографическим паттернам. В то же время у пациентов 2-й группы состояние церебральной гемодинамики до и после лечения оставалось неизмененным.

Подводя итог, резюмируем, что терапевтическое действие цитофлавина характеризует более выраженная позитивная динамика клинических и лабораторных показателей по сравнению с действием пирацетама. Есть основание считать терапию цитофлавином патогенетически обоснованной.