При ишемической болезни сердца (ИБС) депрессия является наиболее распространенным психическим расстройством.

Изучение бремени ИБС (с учетом жизнеугрожающих осложнений, обострений, подходов к лечебно-восстановительной работе) показывает одну из самых значимых вероятностей коморбидности сердечно-сосудистого заболевания с депрессией^[1], что может являться фактором, способствующим сохранению высоких значений повторных госпитализаций, уровня инвалидизации пациентов, а также увеличивать риск летальности. Так, по данным

B. Penninx и соавт. [25], риск развития острого коронарного синдрома или кардиоваскулярной смертности у мужчин старше 70 лет с впервые диагностированной депрессией возрастает в 2 раза по сравнению с больными без депрессии в анамнезе.

Значение депрессии при ИБС определяется не только распространенностью аффективных расстройств (частота среди стационарного контингента — 31%). Депрессия и ИБС находятся в отношениях, когда каждое из этих заболеваний утяжеляет течение другого. Показан повышенный риск формирования депрессивной патологии как до, так и после манифестации кардиологического заболевания; в период обострения сердечно-сосудистой патологии отмечена высокая вероятность взаимодействия аффективных и соматических нарушений. ИБС может являться как причиной развития, так и фактором изменения течения депрессии. Психотравмирующее влияние инфаркта миокарда (ИМ) нередко становится триггером, с воздействием которого связано формирование нозогенной депрессии^[2]. Депрессивные расстройства могут не только провоцировать ИБС или ИМ, но и оказывать влияние на клинические проявления кардиологического заболевания.

Неблагоприятное воздействие депрессий на течение ИБС реализуется как на поведенческом, так и патофизиологическом уровне. Поиск биомаркеров в качестве ключевых общих звеньев патогенеза выявил гиперактивацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, процессы воспаления, патологию свертывающей системы крови, а также нарушения липидного обмена и прогрессирование атеросклероза. Дисрегуляция (гиперреактивность) гипоталамо-гипофизарной системы, приводящая к гиперкортизолемии, обнаруживается у половины больных депрессией [30].

Общим звеном патогенеза депрессии и ИБС являются нарушение активности свертывающей системы крови и эндотелиальная дисфункция. Обнаруженные у больных депрессией изменения уровня серотонина в крови и тромбоцитах [18], концентраций тромбоцитарных серотониновых рецепторов и переносчиков серотонина могут приводить к дисфункции тромбоцитарного звена свертывающей системы, усугубляя течение ИБС.

Развитие молекулярно-генетических подходов позволяет говорить о возможности поиска молекулярно-генетических маркеров, влияющих на риск развития депрессии при сердечно-сосудистых заболеваниях. Одним из наиболее изученных в этом аспекте является ген переносчика серотонина, кодирующий белок, участвующий в регуляции уровня серотонина в головном мозге за счет обратного захвата этого нейротрансмиттера из синаптической щели. По данным многих исследований [5, 11, 16, 21, 22], полиморфизм 5-HTTLPR этого гена, представленный в популяции двумя вариантами (длинный (L) и короткий (S) аллели), ассоциирован с депрессией, а также личностными особенностями, в частности невротизмом и тревожностью. Так, в исследовании C. Celano и соавт. [4] было выявлено, что у больных с кардиологическими заболеваниями и депрессией высокий уровень тревожности связан с тяжестью (осложнение, усугубление) патологии аффективного расстройства. Кроме того, по данным ряда исследований [3, 7, 9, 12—14, 27] обнаружено, что аллель S играет модулирующую роль в снижении эмоциональной устойчивости в ответ на стрессовые события, имевшие место в различные периоды жизни. Согласно результатам недавно опубликованного метаанализа [13], в наибольшей степени роль этого аллеля проявляется в сочетании с резким ухудшением состояния здоровья вследствие соматического заболевания. Связь между носительством короткого аллеля и развитием депрессии при тяжелых соматических заболеваниях изучена в нескольких работах. Показано, что депрессия чаще возникала у носителей S-аллеля при инфаркте миокарда [23, 24], болезни Паркинсона [19, 20], инсульте [10, 26]. Устанавливая факт наличия депрессии у больных с ИБС, исследователи не уточняли структуру триггерных факторов.

Цель настоящей работы — изучение роли модулирующих факторов (нозогенные, молекулярно-генетические — полиморфизм 5-HTTLPR, личностные — личностная тревожность) в развитии депрессии у пациентов с ИБС.

Задачи исследования были следующими: 1) характеристика тяжести депрессии у пациентов с ИБС (с применением шкалы депрессии Гамильтона); 2) оценка вклада полиморфизма 5-HTTLPR в риск развития депрессии, коморбидной ИБС; 3) выявление взаимодействия между полиморфизмом гена и механизмом формирования депрессивного состояния (психогенный или нозогенный); 4) установление связи между полиморфизмом 5-HTTLPR и личностными особенностями у пациентов с депрессией и ИБС; 5) оценка роли болевого синдрома (обусловленной проявлениями ИБС) в клинической картине депрессии.

Исследование было выполнено сотрудниками Отдела пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель — акад. РАМН А.Б. Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН, клиники кардиологии (дир. — проф. А.Л. Сыркин) Университетской клинической больницы №1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова^[3] на базе кардиологических отделений Московской городской клинической больницы №7 (глав. врач — В.А. Афанасьев).

Критерии включения: пациенты мужского пола с верифицированным диагнозом ИБС, согласившиеся на участие в исследовании.

Критерии исключения: состояния соматической декомпенсации, не позволяющие провести полноценное психопатологическое обследование, а также неконтролируемая артериальная гипертония; гемодинамически значимые пороки сердца; кардиомиопатии (кроме ишемической); тиреотоксический зоб; декомпенсированное легочное сердце; шизофрения (параноидная, гебефреническая, кататоническая, хронические бредовые, острые психотические и шизоаффективные расстройства); биполярное аффективное расстройство, текущий маниакальный эпизод с психотическими симптомами и без таковых; органические психические расстройства: деменция при болезни Альцгеймера, сосудистая (тотальная), неуточненная; деменция при других болезнях, классифицированных в других рубриках; органический амнестический синдром, делирий, не вызванный алкоголем или другими психоактивными веществами; органический галлюциноз; органическое кататоническое состояние; органическое бредовое шизофреноподобное расстройство; психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ: острая интоксикация; абстинентное состояние с делирием; психотическое расстройство; амнестический синдром.

Клинические и инструментальные методы. Каждый пациент подвергался клиническому (с применением психопатологического метода) и соматическому обследованию с обязательным сбором субъективных и объективных анамнестических данных (включая контент-анализ медицинской документации).

Всем больным проводили кардиологическое обследование, включавшее 12-канальную ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления, ЭхоКГ, стресс-тесты (тредмил-тест/стресс-ЭхоКГ/сцинтиграфия миокарда с нагрузкой), биохимический анализ крови. При наличии показаний выполнялась коронароангиография.

Для оценки степени выраженности депрессии и клинических особенностей депрессий наряду с психопатологическим применялся психометрический метод — шкала депрессии Гамильтона (HAM-D-21) [29] (0—7 баллов — отсутствие депрессии, 8—13 — легкое депрессивное расстройство; 14—18 — депрессивное расстройство средней степени тяжести; 19—22 — депрессивное расстройство тяжелой степени; более 23 — депрессивное расстройство крайне тяжелой степени).

В качестве факторов, связанных с депрессией, оценивались ее «ядерные» симптомы: 1) пониженное настроение (гипотимия), 2) чувство вины, 3) снижение работоспособности и активности, 4) заторможенность, 5) психическая тревога, 6) общие соматические симптомы, а также расстройства сна и аппетита.

Учитывали также социально-демографические характеристики (возраст, образование, семейное положение, наличие работы в настоящее время), а также патогенетические показатели соматического заболевания (возраст начала и длительность ИБС, наличие и число инфарктов, болевой синдром, связанный с проявлением кардиальной патологии) и личностные паттерны.

Для оценки черт личности выполнялось патопсихологическое обследование с использованием 5-факторного опросника («Большая пятерка»), который включает в себя 5 факторов: невротизм, экстраверсия, открытость опыту, сотрудничество, добросовестность. Диапазон первичных оценок по каждому фактору составляет от 12 до 60 включительно. Использовалась также шкала самооценки тревожности Спилбергера, позволяющая оценить уровень реактивной и личностной тревожности и состоящая из 20 вопросов. Диапазон первичных оценок по каждой части шкалы составляет от 20 до 80 включительно. В российской популяции оценки в диапазоне от 20 до 34 баллов соответствуют низкому уровню тревожности, от 35 до 44 — среднему, более 46 — высокому.

Молекулярно-генетическое исследование^[4]. Для выделения ДНК брали кровь из локтевой вены в количестве 1 мл. Использовали фенол-хлороформный метод. Для определения аллельного полиморфизма полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили в 30 мкл реакционной смеcи следующего состава: 0,67 М Трис-HCl, рН 8,8; 16,7 мМ (NH₄)₂SO₄; 0,01% твин-20; 0,2 мМ каждого dNTP; 0,1 мкг геномной ДНК; 2 ед. Taq полимеразы; MgCl₂ в концентрации 2,0 мМ. В реакционную смесь вносили по 5 пмоль каждого праймера. Проводили 35 циклов ПЦР по программе: денатурация при 94 °С — 20 с, отжиг праймеров при 68 °С — 20 с, синтез продукта при 72 °С — 10 с, в том числе предварительная денатурация 94 °С 4 мин, заключительный синтез при 72 °С — 1 мин. Полученные продукты ПЦР разделяли методом электрофореза в 3% агарозном геле. Полиморфизм представлен двумя вариантами (аллели): L (длинный) и S (короткий), образующими три генотипа: LL, LS и SS. Аллели различаются по числу повторов, каждый из которых состоит из 22 пар оснований (п.о.): длинный аллель содержит 16 повторов, короткий — 14.

Генотипы для контрольной группы были предоставлены лабораторией клинической генетики (зав. — проф. В.Е. Голимбет) Научного центра психического здоровья РАМН. Контрольную группу составили здоровые мужчины (514 человек), возраст от 18 до 40 лет, средний возраст 20,9 года (7,4 года)^[5]. Этнический состав — европеоиды, преимущественно (96%) русские. Критерии отбора в контрольную группу — отсутствие эпизодов депрессии и тяжелых соматических заболеваний.

Статистические методы. Различия в частоте генотипов в группах больных и контроля проводили с помощью критерия &khgr;² Пирсона. Риск депрессии при наличии соответствующего аллельного варианта рассчитывали с помощью показателя отношение шансов (ОШ) с приведением доверительного интервала при вероятности 95% (95% ДИ). При анализе количественных данных была использована общая линейная модель или факториальный дисперсионный анализ (ANOVA), корреляционный анализ.

Схема исследования состояла из следующих этапов: 1. Диагностика, оценка клинических особенностей и степени тяжести депрессии у больных ИБС; 2. Сравнение распределения частоты аллелей и генотипов в общей выборке больных ИБС и контрольной группе доноров; 3. Сравнение распределения частоты аллелей и генотипов в группе больных с депрессией, коморбидной ИБС, и контрольной группе доноров; 4. Поиск ассоциации полиморфизма гена с клиническими особенностями и степенью тяжести депрессии по шкале депрессии Гамильтона [29]; 5. Поиск генотип-средового взаимодействия в выборке больных с ИБС с помощью общей линейной модели, включающей баллы по шкале депрессии Гамильтона в качестве зависимой переменной; независимые переменные (основные качественные факторы): а) генетический вариант: в модель вводили либо в виде генотипа (LL, LS или SS), либо в виде аллеля (LL или S (LS+SS)) и б) тип средового фактора, оказавшего влияние на формирование эпизода депрессии (психогенный или нозогенный, т.е. связанный с ИБС).

В модель также вводили сопутствующие количественные факторы (ковариаты), которые могут оказывать модифицирующее влияние на клинические особенности депрессии. К ним относили демографические показатели (возраст больного), тяжесть ИБС (длительность, число инфарктов в анамнезе, болевой синдром) и выраженность невротизма и личностной тревожности как черт личности, предрасполагающих к развитию депрессии [7, 12]. При построении общей линейной модели в соответствии с п. 5 вводили в качестве зависимой переменной показателя (в баллах) по каждому пункту шкалы Гамильтона.

Для уточнения роли значимых ковариат в ассоциации между генотип-средовым взаимодействием и степенью тяжести депрессии. Для этого выборку делили на две группы: 1-я группа включала носителей аллеля S (S+), у которых проявления депрессии связаны с нозогенным фактором (н+), ее обозначали S+н+, а во вторую группу (группа сравнения) вошли все остальные участники исследования (S+н-, S-н+ и S-н-). Далее в этих группах проводили разделение на подгруппы в соответствии с возрастом, а также в зависимости от уровня невротизма и личностной тревожности. Разделение проводили по среднему значению, полученному для всей выборки. По возрасту выделяли две подгруппы (моложе 58 лет и 59 лет и старше), по баллам невротизма — подгруппы с менее — 35 баллов и меньше и более выраженным признаком — 36 баллов и больше; по баллам тревожности — подгруппа с менее — 45 баллов и меньше и более выраженным признаком — 46 баллов и больше. При дальнейшем анализе принадлежность к группе в зависимости от наличия генотип-средового взаимодействия и подгруппам с разной выраженностью невротизма или тревожности, а также к более молодой или более старой возрастной подгруппе использовали в качестве независимых переменных.

Исследуемая группа включала в себя 169 мужчин, возраст от 31 года до 84 лет (средний — 59±8,8 года). Этнический состав — европеоиды, преимущественно русские (95%).

Диагноз депрессии был поставлен в соответствии с критериями Международной классификации болезней (МКБ-10) 135 (79,9%) пациентам. 73 (54,1%) из них соответствовали критериям первичного депрессивного эпизода (F32) и 62 (45,9%) — рекуррентной депрессии (F33).

На основании психометрических данных больные были ранжированы на соответствующие подгруппы. Из них у 57 (42,3%) пациентов обнаружены проявления депрессии легкой степени, у 40 (29,6%) — средней степени, у 25 (18,5%) — тяжелой и у 13 (9,6%) — крайне тяжелой степени.

При оценке средовых факторов, влияющих на риск возникновения симптомов депрессии, они были условно разделены на психо- (в основном, потеря работы) — 98 (58%) пациентов и нозогенные (манифестация или обострение ИБС) — 71 (42%).

Оценку влияния течения кардиальной патологии на тяжесть клинических симптомов депрессии проводили с учетом двух показателей: длительность ИБС и число перенесенных инфарктов. В изученной выборке продолжительность сердечно-сосудистого заболевания варьировала от 0 до 16 лет, среднее значение 4,3 (3,6) года; число инфарктов — от 0 до 3, среднее — 1,1 (0,6).

Значения частоты аллелей и генотипов в общей выборке больных с ИБС, группе больных с депрессией, коморбидной ИБС и контроле представлены в табл. 1.

Таблица1

В то же время обнаружено, что по сравнению с контрольной группой частота генотипа, содержащего 2 коротких аллеля (SS), выше как у больных с ИБС, так и с депрессией, коморбидной ИБС. В контрольной группе частота этого генотипа составляет 12,5%, в группах больных — 18,3 и 20,7% соответственно. Различия достигали статистической значимости только для группы больных с депрессией, коморбидной ИБС (&khgr;²=6,1; df^[6]=1; р=0,01). Отношение шансов (ОШ) составило 1,84, 95% ДИ — 1,12—3,01.

Значения частоты генотипа SS в группах больных с первым эпизодом и рекуррентным течением депрессии были практически одинаковыми и составили 21 и 20,6% соответственно. В группах больных, разделенных по тяжести текущего эпизода депрессии, частота генотипов SS составила 8,3, 22,5 и 21,7% для эпизодов легкой, умеренной и сильной тяжести соответственно. Несмотря на почти трехкратное увеличение частоты генотипа SS в группах с умеренной и сильной тяжестью текущего эпизода депрессии по сравнению с группой с легкой степенью, различия были статистически незначимы.

Результаты анализа влияния факторов в рамках общей линейной модели на выраженность симптомов депрессии представлены в табл. 2.

Таблица2

]]>

В то же время выявлен статистически значимый эффект взаимодействия генетического варианта и нозогенного фактора. Данные, демонстрирующие этот эффект, приведены в табл. 3.

Таблица3

]]>

Также был выявлен статистически значимый эффект взаимодействия генотипа и нозогенного фактора на выраженность ядерных симптомов депрессии (табл. 4).

Таблица4

]]>

Оценка выраженности депрессии по психометрическим параметрам показала, что в группе S+н+ (47 человек) число людей со средней и тяжелой степенью депрессии было значимо выше, чем в группе сравнения (122 человека) — 70 и 20,5% (&khgr;²=21,0; df=1; р<0,0001), различия оставались значимыми при сопоставлении числа пациентов с тяжелой степенью депрессии в этих группах — 51,1 и 12,3% соответственно. Значения риска (ОШ) для депрессии средней степени составляли 4,5 (95% ДИ — 2,0—10,4), тяжелой — 6,8 (95% ДИ — 3,1—15,0). Группа S+н+ полностью состояла из пациентов с диагнозом депрессии, в то время как во второй группе депрессия обнаруживалась лишь в 27,7% случаев.

Анализ модели с использованием в качестве независимых переменных возраста и личностных паттернов показал, что в группе S+н+ выраженность депрессивных симптомов не зависела от соотношения людей с повышенным и пониженным уровнем тревожности (16,7 (4,8) и 16,7 (4,9) баллов соответственно). В то же время в группе сравнения выявлен эффект указанного соотношения. В подгруппе с повышенной тревожностью выраженность симптомов депрессии составила 14,2 (6,5) балла, с пониженной — 9,7 (4,9) балла. Различия были значимы (р=0,00002). При психометрической оценке депрессии оказалось, что в подгруппе с повышенной тревожностью депрессия средней и тяжелой степени наблюдалась чаще, чем с пониженной — 29 и 10,7% соответственно (&khgr;²=5,2; df=1; р=0,02; ОШ 2,5, 95% ДИ — 1,1—5,4). Для депрессии тяжелой степени эти значения составили 19,4 и 3,6% (&khgr;²=7,0; df=1; р=0,01; ОШ 6,5, 95% ДИ — 1,4—30,4).

На основании проведенного комплексного исследования было обнаружено, что полиморфизм 5-HTTLPR играет модулирующую роль в развитии и проявлении клинических особенностей депрессий у больных с ИБС. Эти результаты соотносятся и с данными других авторов. Так, в проспективном исследовании D. Nakatani и соавт. [23] обнаружено, что у носителей аллеля S (S+) симптомы депрессии встречались чаще (отношение шансов 2,19), чем у больных с другими вариантами гена переносчика серотонина. Также у этих больных чаще имели место летальный исход, повторные инфаркты, аритмия и нестабильная стенокардия. Другое исследование [24] включало в себя больных со стабильной формой ИБС (инфаркт миокарда или коронарная реваскуляризация в анамнезе, стеноз более 50% в одном или нескольких сосудах по данным ангиографии). Депрессия была выявлена у 23% больных, при этом риск ее развития у носителей аллеля S был в 1,6 раза выше, чем варианта LL. Нужно отметить, что в обоих исследованиях соматическое заболевание по умолчанию рассматривалось как фактор риска, вызвавший депрессию.

В настоящем исследовании проведено уточнение характера стрессогенного фактора и обнаружено, что депрессия только в части (42%) случаев может быть спровоцирована соматическим заболеванием, и этот факт необходимо учитывать при изучении генотип-средовых взаимодействий.

Результаты настоящей работы подтвердили, что полиморфизм 5-HTTLPR непосредственно ассоциирован с депрессией у больных с ИБС, о чем свидетельствует повышение частоты генотипа SS в группе больных с клинически установленным диагнозом аффективного расстройства по сравнению с контрольной группой здоровых людей. Кроме того, была подтверждена модулирующая роль этого полиморфизма в развитии симптомов депрессии, а именно в случаях, когда преципитирующим фактором является обострение ИБС (инфаркт или стенокардический приступ), аллель S вносит значимый вклад в выраженность депрессивных симптомов.

По-видимому, носительство двух коротких аллелей повышает риск развития депрессии у больных с ИБС. Носительство одного аллеля является менее значимым фактором предрасположения, но при воздействии значимого стрессогенного фактора, каким является в нашем случае потребовавшее госпитализации пациента обострение ИБС, может быть предиктором развития как депрессии, так и субклинических гипотимических состояний.

Как уже упоминалось ранее, в пользу модулирующей роли аллеля S свидетельствуют данные многочисленных исследований [6, 13, 21], и механизм формирования депрессии или ее симптомов по типу генотип-средового взаимодействия в контексте накапливающихся экспериментальных данных представляется более вероятным. Полученные в настоящем исследовании данные также косвенно подтверждают сделанное на основании мета-анализа [13] заключение о том, что тяжелое соматическое заболевание является наиболее значимым фактором, который совместно с аллелем S оказывает влияние на выраженность депрессии.

Уровень личностной тревожности наряду с генетическим вариантом переносчика серотонина и нозогенным фактором вносит вклад в выраженность симптомов депрессии у больных с ИБС.

Таким образом, генетический вариант, нозогенный стрессор и личностный паттерн могут рассматриваться как предикторы депрессии, коморбидной ИБС. Вклад этих факторов можно представить следующим образом. При воздействии нозогенного фактора, в качестве которого выступает манифестация/обострение ИБС, на первом месте по значимости эффекта на тяжесть депрессии находится генотип переносчика серотонина, содержащий одну или две копии аллеля S. В присутствии этого генотипа риск возникновения депрессии средней степени возрастает в 4,5 раза, а тяжелой — почти в 7 раз. Во всех других случаях, т.е. если связанный с обострением заболевания стрессовый фактор не является значимым для пациента, или генотип представлен двумя копиями длинного аллеля, значимую роль играет личностная тревожность. Риск развития депрессии средней и тяжелой степени у людей с высоким уровнем тревожности по шкале Спилбергера в 5 раз выше, чем у людей с низким и средним уровнями, риск развития депрессии тяжелой степени для них выше в 7 раз.

Предложенный в настоящем исследовании подход может быть использован при прогнозе риска развития депрессии и оценке степени ее тяжести у больных с ИБС.