Известно, что черепно-мозговая травма (ЧМТ) приводит к развитию сложного патофизиологического комплекса реакций, включающих первичное и вторичное повреждение вещества головного мозга, при этом в структурах ЦНС развиваются одновременно деструктивные и репаративные процессы [6, 7]. В последние десятилетия в фундаментальных науках о мозге появились и укоренились такие значимые для понимания последствий ЧМТ понятия, как нейротрофичность и нейрорегенерация [2, 11]. Речь идет о факторе роста нервов, нейротрофическом мозговом факторе, глиальном нейротрофическом факторе и др., участвующих в стимуляции роста нервных клеток, индуцировании дифференцировки нейронов, усилении репаративных процессов в нервной ткани и процессах нейропластичности, обеспечивающих выживание нервных клеток, а также восстановление функций мозга после повреждения [1, 2, 11].

Ряд нейрорегенераторных процессов в головном мозге сопряжен с эффектами такого биологически активного вещества, как серотонин, обладающего широким спектром действия в организме человека начиная с ранних этапов внутриутробного развития [9]. Известны нейротрофические эффекты серотонина на развивающуюся нервную ткань: он оказывает влияние на пролиферацию нейроглии, дифференцировку нейронов, синаптогенез, миелинизацию аксонов и ускоряет формирование функциональной активности нервных клеток [9]. В экспериментальных работах [10] было доказано негативное влияние дефицита серотонина на нервную ткань в критические периоды внутриутробного развития ЦНС. И.Г. Михеева и соавт. [8] установили, что у здоровых новорожденных детей наибольшие концентрации серотонина отмечаются в конце 1-го месяца жизни, что связано с интенсивными процессами нейроонтогенеза у новорожденного ребенка. В настоящее время известно [5], что нейрогенез происходит не только в эмбриональном и раннем постнатальном периоде, но и у взрослого человека в течение жизни преимущественно в субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине. Перечисленные выше исследования позволяют предположить участие серотонина и в процессах восстановления функции ЦНС после ЧМТ за счет стимуляции нейрогенеза и активации нейротрофических факторов. Одной из стратегий в терапии ЧМТ является ограничение распространенности первичного поражения, раннее определение возможных вторичных осложнений, их предотвращение и лечение. Такие терапевтические мероприятия характеризуются в целом как нейропротекторные, в которых значительное место занимают фармакологические воздействия. В связи с этим весьма актуальным является поиск комплексных препаратов, обладающих мультимодальными свойствами. Одним из таких препаратов является церебролизин (FPF-1070), применяемый в России уже более 15 лет [4]. Напомним, что церебролизин представляет собой комплекс веществ, состоящий из лейэнкефалина, метэнкефалина, нейротензина, вещества Р, β-эндорфина и др. с молекулярным весом, не превышающим 10 000 дальтон (15%), и свободных аминокислот (85%). До недавнего времени все объяснения эффектов лекарства основывались на содержании в нем аминокислот, но в дальнейшем внимание было обращено и на нейропептиды, а также нейротрофические факторы — фактор роста нейронов, нейротрофический цилиарный фактор и др. Но при попытке их прямого использования в клинических испытаниях оказалось, что они не способны проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Наличие же низкомолекулярной пептидной фракции в церебролизине позволяет препарату относительно легко преодолевать ГЭБ и стимулировать эндогенный нейрогенез и нейропластические процессы в качестве нейротрофомиметика [1, 3]. Целенаправленных клинических исследований влияния церебролизина на нейротрофические факторы при острой ЧМТ в литературе мы не обнаружили.

Цель настоящего исследования — изучение количественного содержания серотонина и мозгового нейротрофического фактора (МНФ)^[1] в сыворотке крови у больных в остром периоде ЧМТ в процессе лечения церебролизином.

Обследовали 72 больных, 52 мужчины и 20 женщин, в возрасте от 18 до 62 лет (средний — 31,5±13,3 года), с закрытой ЧМТ.

Основную группу наблюдения составили 45 больных с ушибом головного мозга (УГМ) легкой степени тяжести (УГМл) и средней степени тяжести (УГМс), в группу сравнения вошли 27 человек с сотрясением головного мозга (СГМ). В остром периоде 25 больных УГМ помимо базисной стандартизированной терапии получали церебролизин в дозе 10,0 мл внутривенно струйно в течение 10 дней. Группу контроля составили 15 сопоставимых по полу и возрасту здоровых лиц, не имевших ЧМТ в анамнезе.

Всем больным в 1-е сутки от момента ЧМТ (при поступлении в нейротравматологическое отделение) проводились общеклиническое, неврологическое, инструментальное обследования: рентгенография черепа, ЭХО-ЭС, офтальмоскопия, компьютерная томография (КТ) головного мозга. Для оценки неврологического дефицита были использованы шкала комы Глазго (ШКГ), шкала NIHSS, где каждый неврологический синдром соответствует определенному количеству баллов. Для оценки способности к самообслуживанию больных использовался индекс Бартел. Во всех случаях проводили психометрическое тестирование с использованием шкалы депрессии Монтгомери—Асберга (MADRS), госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и теста Спилбергера—Ханина для определения уровня реактивной и личностной тревожности. Кроме того, оценивали выраженности синдрома вегетативной дистонии по вопроснику (субъективная оценка своего состояния) и схеме (объективная оценка признаков вегетативной дисфункции), разработанным А.М. Вейном и соавт. Когнитивные функции больных определялись при помощи краткой оценочной шкалы психического статуса (MMSE) и батареи лобной дисфункции — FAB. Исследование содержания серотонина в сыворотке периферической крови проводили методом иммуноферментного твердофазного анализа с использованием набора IBL Serotonin ELISA. Содержание МНФ определяли при помощи иммуноферментного набора для количественного определения МНФ фирмы «R&D Quantikine» (Англия).

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.0 с использованием описательной статистики (определение выборочного среднего — М и среднего квадратичного отклонения — σ), непараметрических методов (сопоставление независимых групп с использованием критерия Манна—Уитни). Анализ зависимостей осуществлялся с помощью рангового коэффициента корреляции (r) Спирмена. При p<0,05 различия считались достоверными.

При клиническом обследовании в большинстве случаев УГМ выявлялись общемозговые, очаговые и менингеальные синдромы, типичные для острого периода ЧМТ. При исследовании степени сознания по ШКГ выявлено, что уровень сознания у пациентов с УГМ (14,3±1,8 балла) статистически не отличался от больных с СГМ (15,0±0,8 балла). Средний балл по шкале NIHSS составил 2,55±1,88. Уровень статистической значимости различий при оценке неврологического статуса между группой больных с СГМ (0,88±0,8 балла) и УГМл (3,08±0,9 балла) составил р=0,0001, а между УГМл и УГМс (4,3±1,3 балла) — р=0,009. Степень инвалидизации по шкале Бартель оказалась достоверно (p=0,032) выше у пациентов с УГМл (97,5±6,2 балла), чем у больных с СГМ (100 баллов), а у больных с УГМс — 88,46±15,02 балла (р=0,003 по отношению к СГМ и р=0,04 по отношению к УГМл).

Средняя оценка по шкале MMSE у больных составила 26,7±3,4 балла (в контрольной группе — 29,5±0,6 балла). У больных с СГМ данный показатель составил 26,7±2,9, у больных УГМл — 28,0±1,65, с УГМс — 25,9±4,6 балла. Тестирование с использованием FAB выявило достоверное (р=0,0001) снижение балльной оценки до 14,9±2,6 балла по сравнению с группой контроля (17,7±0,57 балла), что соответствует легким или умеренным когнитивным нарушениям. Сравнительные результаты по когнитивным шкалам в зависимости от степени тяжести полученной травмы оказались статистически незначимыми.

При исследовании эмоционально-личностной сферы у больных в остром периоде закрытой ЧМТ было выявлено наличие депрессии по объективной шкале MADRS (10,4±7,4 балла), что отличало их от группы контроля — 3,1±1,9 балла (р<0,05 для всех групп больных). Средние значения тревоги и депрессии по HADS составили соответственно 5,5±3,5 и 4,6+3,4 балла (статистическая достоверность различий по сравнению с контролем отсутствовала; по опроснику Спилбергера—Ханина в большинстве случаев регистрировалась умеренная реактивная и легкая личностная тревожность больных. Среднее значение реактивной тревожности составило 46,0±10,4 балла, что значимо (p<0,05) больше, чем в группе контроля (32,5±3,2 балла). Показатели личностной тревожности статистически не отличались (p>0,05) от контрольных (32,7±3,8 балла), а также между группами больных с ЧМТ и составили в среднем 39,8±9,02 балла. Показатели выраженности вегетативной дисфункции у больных с закрытой ЧМТ не отличались от показателей контрольной группы.

Изучение количественного содержания серотонина в группах больных с различной степенью тяжести ЧМТ выявило следующие закономерности. Уровень серотонина в сыворотке крови у больных с СГМ составил 148,90±

59,57 нг/мл, что не отличалось (р>0,05) от показателя контрольной группы (187,2±28,9 нг/мл). Концентрация сывороточного серотонина в группе больных с УГМл составила 288,63±57,88 нг/мл, что достоверно (р=0,049) превышало показатель больных с СГМ и здоровых. В группе больных с УГМс показатель исследуемого нейромедиатора увеличился до 331,81±77,14 нг/мл, что достоверно (р=0,029) выше, чем в группе больных с СГМ. При проведении корреляционного анализа выявилась зависимость количественного содержания серотонина в сыворотке крови от вида закрытой ЧМТ (r=0,35, р=0,02). При усилении степени тяжести ЧМТ содержание серотонина в сыворотке крови увеличивается. Уровень гуморального серотонина у больных в остром периоде ЧМТ не зависел от степени психоэмоциональных и вегетативных нарушений.

У больных с УГМ в остром периоде до лечения содержание МНФ в сыворотке крови составило в среднем 923,4±452,8 пг/мл и не отличалось от показателей группы контроля — 712,22±326,4 пг/мл. Необходимо отметить, что уровень МНФ не зависел от выраженности очаговых неврологических, когнитивных и психовегетативных симптомов.

До проведения терапии все указанные показатели у больных с УГМ статистически не отличались друг от друга. После лечения у всех больных, независимо от проводимой терапии, уменьшилась выраженность неврологических симптомов, а индекс независимости в повседневной жизни (индекс Бартел) увеличился до максимума (см. таблицу).

Таблица

Рис. 1. Динамика показателей по шкале FAB у больных с УГМ, получавших церебролизин наряду с базисной терапией.

]]>

Рис. 2. Динамика показателей МНФ у больных с УГМ, получавших церебролизин наряду с базисной терапией.

]]>

Таким образом, в остром периоде закрытой ЧМТ легкой и средней степени тяжести у больных, помимо неврологической симптоматики, отмечаются психоэмоциональные и когнитивные нарушения, которые не зависят от вида ЧМТ и могут рассматриваться в качестве неспецифической реакции на травматическое и/или стрессовое воздействие. Показатели серотонина периферической крови могут служить дифференциальным диагностическим признаком СГМ и УГМ, а также косвенным маркером активности нейрорегенеративных механизмов. Высокие концентрации серотонина у больных с УГМ могут не только отражать состояние стресса, но и могут объясняться активным участием этого нейромедиатора в процессах нейрогенеза, столь необходимых при повреждении головного мозга в случаях ЧМТ. Количественное содержание МФН у больных в острый период УГМ не определяется выраженностью клинических симптомов, а зависит, по всей видимости, от индивидуальных, в том числе генетически обусловленных факторов. Применение церебролизина в острый период УГМ способствует активации репаративных нейропластических процессов, что объективизируется повышением уровня МНФ и серотонина в крови, чему клинически соответствует регресс неврологического и когнитивного дефицита и улучшение психовегетативного статуса.