Оценка эффективности антидепрессивной терапии базируется на следующих критериях: уменьшение степени выраженности депрессивной симптоматики по шкале Монтгомери (или Гамильтона) на 50% соответствует достаточному эффекту, на 21—40% — умеренному эффекту и менее 21% — незначительному эффекту [19, 28]. Адекватной дозой антидепрессанта считается доза, эквивалентная 200 мг имипрамина или 200—300 мг амитриптилина [14, 26].

Согласно современным представлениям, депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов (по 3—4 нед) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отсутствует или отмечается недостаточный клинический эффект [2, 8, 11, 16].

По мнению разных авторов [2, 13, 18], около 20—30% больных депрессией не поддаются лечению одним антидепрессантом, и только 40—50% пациентов, получающих тимолептики, остаются на этой терапии и чувствительны к ней спустя 4—6 нед лечения [4, 30]. Кроме того, в некоторых работах [22, 31] приводятся данные о том, что до 60% пациентов не достигают полной редукции гипотимической симптоматики на фоне курсового лечения (т.е. оказываются резистентными к тимоаналептическим препаратам), а у 20% больных на фоне приема терапии депрессивные симптомы сохраняются спустя даже 2 года. Подходы к лечению терапевтически резистентных депрессий различны, и это определяется ее клинической и биохимической гетерогенностью. Так, примерно у половины пациентов возможна благоприятная терапевтическая реакция при замене одного антидепрессанта на другой [4, 30].

На современном этапе развития психофармакологической терапии депрессий препаратами первого выбора являются антидепрессанты с избирательной активностью из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [7, 16, 19]. Однако и при назначении СИОЗС около 30% больных на терапию не реагируют [12, 15, 18]. Это обусловлено нарушениями медиаторного обмена в разных нейрохимических системах, соучаствующих в патогенезе аффективных расстройств — серотониновой, дофаминовой, норадреналиновой, мелатонинергической [23]. Следует также иметь в виду, что при замене антидепрессантов существует вероятность того, что у больных могут нивелироваться положительные эффекты предыдущего средства и развиться симптомы отмены.

Таким образом, в повседневной практике использование только одного препарата для преодоления резистентности депрессии к фармакотерапии зачастую оказывается малорезультативным [7, 15, 18]. Поэтому когда речь идет о неэффективности монотерапии, приоритетным методом лечения оказывается комбинированное назначение антидепрессантов разных фармакологических групп [3, 9, 29]. Хотя в случае назначения двух антидепрессантов обычно увеличивается риск развития побочных эффектов, возможны нежелательные лекарственные взаимодействия, повышение концентрации психотропных препаратов вследствие подавления системы печеночного цитохрома Р450, поэтому сочетанное применение разных препаратов требует особой осторожности [24]: второй антидепрессант необходимо добавлять, начиная с низкой дозы, постепенно повышая ее в зависимости от толерантности.

Классической схемой комбинированной терапии резистентных депрессий можно считать лечение трициклическим антидепрессантом (ТЦА) и СИОЗС [17, 32], а также комбинацией СИОЗС с венлафаксином [20, 25]. Однако в этих случаях не исключены нежелательные реакции (вплоть до ажитации, кардиотоксичности и эпилептиформных припадков) [27]. Перспективным в плане не только достижения терапевтического эффекта, но и хорошей переносимости, представляется использование вальдоксана (агомелатина) в сочетании с антидепрессантами других групп. Вальдоксан (агомелатин) по результатам клинических исследований и практического применения [5, 6, 21] характеризуется высокой антидепрессивной эффективностью, хорошей общей переносимостью и отсутствием или минимальным влиянием на основные гемодинамические показатели.

Цель настоящей работы — оценка терапевтической эффективности сочетания вальдоксана с другими тимолептиками на основе анализа результатов общероссийского исследования эффективности и переносимости вальдоксана в рамках купирующей и поддерживающей терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня ВРЕМЯ (2009—2010 гг.) [1, 10]. Национальным координатором программы ВРЕМЯ был проф. Б.Д. Цыганков.

В исследование были включены 1842 пациента, 520 мужчин и 1322 женщины, средний возраст которых составил 44 года.

В исследовании наряду c пациентами, находящимися на монотерапии вальдоксаном, имелась группа из 344 больных, которые лечились вальдоксаном на фоне приема других (иногда более одного) антидепресантов (см. таблицу).

Таблица1

Продолжительность терапии была 8 нед. Для оценки динамики состояния пациентов использовались международные валидизированные шкалы: депрессии Гамильтона (HAMD-21), общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и общего клинического впечатления для оценки изменения состояния пациента (CGI-I).

Критериями эффективности терапии считались: снижение балла по шкале HAMD-21 на 50% и более, снижение балла после окончания лечения на 2 и более по шкале CGI-S и/или выставление балла «4» (небольшое улучшение) после 1-й и 2-й недель терапии и баллов «5» (выраженное улучшение) и «6» (значительно выраженное улучшение) после 4-й и 8-й недель терапии по шкале CGI-I.

В программу не включались больные с диагнозами шизофрении, шизоаффективного расстройства, органического поражения ЦНС, страдающие алкоголизмом или наркоманией, а также пациенты с наличием суицидального риска (более 2 баллов по пункту 3 шкалы HAMD-21 и/или по клинической оценке исследователя).

В группу комбинированной терапии были включены пациенты 18—72 лет (средний — 44,8±11,9 года) обоего пола (75,3% — женщины, 24,7% — мужчины). У большинства пациентов этой группы преобладали тяжелые депрессивные расстройства: рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней тяжести (F33.1) — 28,8% больных или тяжелая депрессия без психотических симптомов (F33.2) — 15,7%; единичный депрессивный эпизод средней тяжести (F32.1) — 23,8% или тяжелый без психотических симптомов (F32.2) — 17,7%; биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод средней (F31.3) — 8,1% или тяжелой степени без психотических симптомов (F31.4) — 4,1%.

Средний возраст больных в группе к периоду манифестации аффективного заболевания составлял 38,3±11,3 года; средняя длительность психического заболевания 7,3±8,0 лет; средняя длительность текущего депрессивного эпизода 3,1±4,5 мес (максимальная — до 24 мес).

Полностью завершили 8-недельный курс комбинированной терапии 85,2% пациентов, что косвенно указывает на хорошую переносимость использованного варианта терапии. При лечении вальдоксаном в сочетании с ТЦА выбыли из исследования досрочно 14,8% больных, при комбинации вальдоксана с другими препаратами — только 7%. Это позволяет говорить о лучшей переносимости сочетания вальдоксана и антидепрессантов второго и последующего поколений.

В ходе комбинированной терапии для достижения клинического эффекта у 54,9% больных потребовалось увеличение дозы антидепрессанта, которое осуществлялось за счет вальдоксана (с 25 до 50 мг на ночь).

Средняя сумма баллов по шкале HAMD-21 при включении больных в исследование достигала 27,9±7,1, к моменту окончания исследования она статистически значимо снизилась до 5,8±5,4 балла (p<0,00001). При этом сумма баллов статистически достоверно (р<0,00001) уменьшалась уже начиная с 1-й недели (рис. 1).

Рис. 1. Динамика среднего балла по шкале (HAMD-21).

]]>

Процент респондеров к концу 8-й недели терапии достиг 92,1% (рис. 2).

Рис. 2. Число респондеров (в %) в разные периоды терапии.

]]>

Как показал анализ результатов психометрической оценки отдельных симптомов депрессии в группе, выраженность «депрессивного настроения», «моторной заторможенности» или «ажитации», «психической» и «соматической» тревоги, «ипохондрических страхов», «нарушений работоспособности» и «активности», «чувства вины» и всех типов инсомнии (ранней, средней, поздней) в ходе терапии статистически значимо (р<0,000035) уменьшалась начиная со 2-й недели лечения. Аналогичная тенденция наблюдалась авторами при оценке тяжести общих соматических симптомов депрессии. По всем показателям зафиксировано статистически значимое улучшение после 1-й недели терапии (р<0,01). В ходе комбинированной терапии отмечалась также постепенная компенсация образовавшейся на фоне депрессии потери массы тела (р<0,00001). Кроме того, после 2 нед терапии статистически значимо (р<0,00001) снижалась выраженность суточных колебаний самочувствия пациентов.

При оценке по шкале CGI-S динамики тяжести депрессивного состояния в ходе терапии вальдоксаном в комбинации с другими антидепрессантами зарегистрировано статистически значимое уменьшение числа пациентов с «крайне тяжелым», «тяжелым» или «умеренным» депрессивным состоянием (рис. 3).

Рис. 3. Изменение суммарного количества пациентов (в %) с «крайне тяжелым», «тяжелым» или «умеренной тяжести» депрессивным состоянием по шкале CGI-S.

]]>

Сходные данные получены и при анализе влияния терапии на оценку изменения состояния пациентов по шкале CGI-I.

Большинство врачей признали эффективность комбинированной терапии вальдоксаном с разными тимолептиками «отличной» или «хорошей». Все варианты врачебных оценок представлены на рис. 4.

Рис. 4. Оценка эффективности комбинированной терапии врачами (приведен % оценок).

]]>

Эффективность сочетанного применения вальдоксана и ТЦА по HAMD-21 выражалась изменением показателей с 28,0±7,5 до 5,7±5,1 балла. Сходная динамика баллов характеризовала и комбинацию вальдоксана с препаратами других групп — редукция c 27,8±6,6 до 5,9±5,8 балла. При этом число респондеров на фоне приема вальдоксана в комбинации с ТЦА составило 92,93%, при других сочетаниях лечебных средств — 90,76%, число ремиттеров к концу исследования было также сравнимым — 69,57 и 69,75% соответственно.

Переносимость комбинированной терапии врачи у 76% больных признали «отличной» (нежелательные реакции отсутствовали), у 22% пациентов — «хорошей» (наблюдались незначительные нежелательные реакции). Оценка «плохо» (выраженные нежелательные реакции) не была выставлена ни одним из врачей. В свою очередь 63% пациентов оценили переносимость терапии как «отличную» (нежелательные реакции отсутствуют), 34,2% — как «хорошую» (незначительные нежелательные реакции). Важно отметить, что 90,8% больных выразили желание продолжить курс комбинированного лечения.

Влияние комбинированной терапии на основные соматические показатели пациентов характеризовалось статистически достоверным увеличением массы тела (не выходящим, однако, за пределы массы, потерянной на фоне депрессии), незначительным с клинической точки зрения снижением частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления. Не было установлено статистически значимых изменений активности ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) и содержания общего билирубина.

Таким образом, комбинированное применение вальдоксана с антидепрессантами разных групп оказалось высокоэффективным в качестве купирующей терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня. Отсутствие серьезных побочных эффектов делает возможным более широкое применение указанного сочетания препаратов в терапии аффективных расстройств, в том числе при резистентных депрессиях. В последнем случае необходимо проведение дополнительных целенаправленных клинических исследований с целью разработки детальной схемы лечения (дозы препаратов, длительность курса и др.) и уточнения спектра возможных нежелательных явлений.