Несмотря на значительные достижения в лечении эпилепсии в последние годы, подбор правильной противоэпилептической терапии у детей и подростков продолжает вызывать трудности. Отсутствие эффекта от лекарственной терапии является показанием для хирургического лечения эпилепсии, которое позволяет добиться полного контроля над приступами в 50-70% случаев [31, 33, 41]. При отдельных эпилептических синдромах, особенно у детей раннего возраста, эффективность противоэпилептических препаратов (ПЭП) остается недостаточной [40]. Успех в лечении эпилепсии связан и с внедрением в практическую медицину новых ПЭП, отличающихся от ПЭП предшествующих поколений широким спектром действия в отношении различных типов эпилептических приступов, хорошей переносимостью, меньшей вероятностью появления побочных эффектов и низкой способностью к лекарственным взаимодействиям. Одним из таких ПЭП является препарат широкого спектра действия топирамат (коммерческое название - топамакс) [23].

Топирамат является сульфатзамещенным моносахаридом. Он обладает уникальным комплексным механизмом действия, включающим блокирование вольтаж-зависимых натриевых и кальциевых каналов мембраны; потенциирование активности гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в небензодиазепиновых участках рецепторов [11, 21]; блокирование определенных типов глютаматных рецепторов постсинаптической мембраны; угнетение активности карбоангидразы [2, 7, 10]. Топирамат обладает нейропротективными свойствами |1] и снижает вероятность геморрагических осложнений при фокальной ишемии мозга [13, 38].

Быстрая абсорбция позволяет принимать препарат вне зависимости от употребления пиши. Терапевтическая концентрация топирамата в крови наблюдается уже через 1-4 ч после его приема внутрь. Поскольку препарат имеет линейную фармакокинетику, и его концентрация в плазме крови нарастает прямо пропорционально дозе, отсутствует необходимость контроля его уровня в крови. Топирамат не влияет на концентрацию других ПЭП, за исключением увеличения концентрации фенитоина у отдельных пациентов. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение стационарных концентраций топирамата в плазме [29, 32], поэтому в комбинированной терапии с препаратами данных групп необходимо увеличение терапевтической дозы топирамата на 30-40% [5, 6]. Основным путем выведения неизмененного топирамата и его метаболитов являются почки. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации препарата в плазме необходимо от 4 до 8 дней.

У больных с патологией почек доза препарата должна быть уменьшена [4]. У детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий, поэтому требуются более высокие дозы на 1 кг массы тела.

Топирамат назначают 2 раза в сутки. У детей стартовая доза препарата варьирует в пределах 0,5-2,0 мг/кг в сутки, в среднем 1 мг/кг в сутки. Титрование препарата проводится постепенно, с еженедельным повышением дозировки на 0,5-1 мг/кг в сутки до терапевтически эффективной дозы, которая может составлять от 3 до 12 мг/кг в сутки. У детей младше 4 лет отмечена хорошая переносимость топирамата, однако им требуется более медленное титрование дозы [25].

Опыт применения топирамата в моно- и комбинированной терапии у взрослых и детей показал его эффективность в отношении различных видов эпилептических приступов - парциальных, первично- и вторично-генерализованных [28, 37]. Также отмечена эффективность топирамата в лечении синдрома Веста [14] и как средства дополнительной терапии при лечении синдрома Леннокса-Гасто [36].

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и переносимости топирамата (топамакса) в лечении фокальных форм эпилепсии у детей раннего возраста с различными типами эпилептических приступов.

Наблюдали 30 детей, 16 мальчиков и 14 девочек. Возраст пациентов к началу терапии топамаксом варьировал от 24 до 46 мес (в среднем - 28 мес). Длительность приема топирамата была от 6 мес до 2 лет 3 мес.

Основными причинами включения топамакса в протокол лечения детей раннего возраста были следующие: отсутствие или утрата эффективности (возобновление либо учащение приступов) предшествующей противоэпилептической терапии - 25 (83%) пациентов; возникновение эпилептических приступов в начале заболевания - 4 (14%); аллергическая реакция на предшествующий препарат - 1 (3%).

Топамакс применялся в дозах от 25 до 200 мг в сутки (в среднем - 84 мг в сутки). Из расчета дозы препарата на кг массы тела она колебалась от 1,8 до 13,8 мг/кг в сутки (в среднем - 5,9 мг/кг в сутки). Хотя у включенных в исследование детей топамакс применялся в разных дозировках, большинство пациентов получали малые или средние терапевтические дозы препарата: 9 - менее 5 мг/кг в сутки; 14 - 5-8 мг/кг в сутки; 5 детей получали препарат в высокой дозе - до 8-10 мг/кг в сутки и 2 - в дозе >10 мг/кг в сутки.

У 26 (86%) пациентов топамакс применялся в качестве дополнительной терапии к базовым ПЭП, у 4 (14%) - был назначен в качестве стартовой монотерапии. Впоследствии ввиду высокой эффективности лечения еще 4 (14%) ребенка были переведены на альтернативную монотерапию топамаксом, у 10 пациентов была проведена коррекция предшествующей терапии в виде изменения дозы препарата или его замены на ПЭП другой группы.

Топамакс (топирамат) назначался по следующей схеме: детям с массой тела более 12 кг стартовая доза препарата составляла 12,5 мг в сутки с последующим повышением дозы по 12,5 мг 1 раз в нед до терапевтически эффективной дозы. Согласно общепринятым рекомендациям, прием препарата был разделен на 2 раза (утро, вечер).

В случае появления нежелательных побочных эффектов, не требующих отмены, титрование препарата проводилась более медленно, с повышением дозы 1 раз в 2 нед.

В случае учащения приступов препарат отменялся.

Всем пациентам была проведена оценка неврологического статуса, также использовались дополнительные инструментальные методы обследования, включающие электроэнцефалографию (ЭЭГ), ЭЭГ с записью во сне и ЭЭГ-видеомониторинг. Для нейровизуализации проводилась компьютерная (КТ) либо магнитно-резонансная томография (МРТ).

По данным комплексного обследования, среди включенных в исследование детей 22 (73%) были с симптоматической фокальной эпилепсией, с миоклоническими, миоклонически-астатическими, фокальными простыми и сложными приступами и 8 (27%) были с предположительно симптоматической (криптогенной) фокальной эпилепсией с генерализованными судорожными, миоклоническими, атоническими, миоклонически-астатическими приступами. Исходная частота приступов у пациентов была различной и варьировала от 1-2 раз в мес до ежедневных. Наиболее частыми были миоклонические приступы, которые наблюдались с частотой до 100 раз в день.

Оценка эффективности терапии проводилась по следующим критериям: полное прекращение приступов; уменьшение количества приступов на 50% и более - высокий эффект; урежение приступов менее чем на 50% либо отсутствие динамики - низкий эффект; ухудшение состояния в виде учащения приступов. Эффективность лечения оценивалась через 6 мес и при катамнестическом наблюдении - через 12 и более мес.

Эффективность применения топамакса (топирамата) при обследовании детей через 6 мес лечения представлена в табл. 1. Стойкая клиническая ремиссия или полное прекращение приступов достигнуты в 27% (8 детей). Урежение частоты приступов на 50% и более отмечено у 11 (36,75%); эффект отсутствовал или был минимальным у 9 (29,5%); в 2 (6,75%) случаях отмечено учащение приступов, в связи с чем топамакс был отменен. В целом положительного эффекта (купирование приступов или уменьшение их частоты на 50% и более) удалось достичь у 19 (63,75%) из 30 пациентов. Из табл. 1 видно, что наилучший эффект наблюдался в группе пациентов с предположительно симптоматическими (криптогенными) фокальными формами эпилепсии - у 4 детей из 8 приступы были полностью купированы.

Большинство детей получали лечение топамаксом в комбинации с другими ПЭП (табл. 2).

Лечение топамаксом в режиме монотерапии получали 8 (27%) детей. Стартовая монотерапия топамаксом назначена 4 (14%) детям, в результате приступы прекратились полностью у 2. Сроки ремиссии составили 1 год 5 мес и 1 год. У 2 пациентов результат оказался ниже ожидаемого и впоследствии они были переведены на комбинированную терапию топамаксом с другими ПЭП. Постепенно были переведены на альтернативную монотерапию топамаксом 4 (14%) пациента. В результате прекращение приступов зафиксировано у 2 детей, уменьшение частоты приступов на 50% и более отмечено у 1, учащение приступов с последующей отменой препарата зарегистрировано у 1 пациента. Таким образом, положительный результат в монотерапии достигнут у 5 (62,5%) детей из 8.

Родители 6 пациентов (20% от общего числа) отметили улучшение общего состояния детей (даже если не наблюдалось значительного сокращения количества приступов) в виде повышения эмоциональной и двигательной активности, улучшения познавательных функций.

Побочные эффекты, повлекшие за собой отмену топамакса, зарегистрированы в 5 (16%) случаях. У 1 ребенка наблюдались снижение аппетита, беспокойный сон и рвота, еще у 1 проявлялись повышенная возбудимость, плаксивость, энурез. У 2 (6,75%) детей констатировано учащение приступов. Среди других побочных эффектов, которые не потребовали отмены препарата, отмечены: снижение аппетита - у 4 пациентов, сонливость, вялость - у 2. В 1 случае отмечался тремор рук (на дозе 10 мг/кг), который купировался после коррекции дозировки препарата. В целом процент нежелательных явлений составил 36% (11 пациентов).

Катамнестическое наблюдение больных (12 мес и более) показало, что продолжают прием топамакса 22 (73%) ребенка. В группе детей, у которых достигнута полная клиническая ремиссия, ее срок составил от 7 мес до 2 лет 2 мес. По разным причинам препарат был отменен у 8 (27%) пациентов. Причинами отмены топамакса были: у 5 детей - низкая эффективность терапии; в 2 случаях - учащение приступов; у 1 ребенка наряду с невысокой эффективностью были отмечены побочные эффекты в виде нарушения сна, беспокойства и снижения аппетита; препарат постепенно был заменен на альтернативный.

Применение традиционных ПЭП не всегда бывает эффективно в лечении эпилепсии у детей раннего возраста. Основной целью терапии эпилепсии является освобождение от приступов или уменьшение их частоты при условии хорошей переносимости препарата. В настоящем исследовании полного прекращения приступов удалось достичь у 8 (27%) детей, уменьшения частоты приступов на 50% и более - у 11 (36,75%); таким образом, положительный эффект топамакса выявлен в 63,75% случаев.

Полученные результаты сравнимы с данными других авторов. В исследование М.Ю. Дорофеевой и соавт. [4] были включены 68 детей с фокальными эпилепсиями в возрасте от 6 мес. Дозы топамакса варьировали от 1 до 20 мг/кг в сутки. Полная клиническая ремиссия была достигнута у 39,7% пациентов; снижение частоты приступов на 75% - у 27% пациентов, снижение частоты приступов в интервале 50-75% - у 11,8%. В.И. Гузева и соавт. [3] при наблюдении детей от 5 до 18 мес (средний возраст 10 мес) отметили положительную динамику при приеме топамакса у 10 пациентов из 11.

S. Al Ajlouni и соавт. [9] зарегистрировали уменьшение числа приступов на 50% и более у 28 (60%) больных с рефрактерными формами эпилепсии при применении топамакса в дозах до 10 мг/кг. Ими отмечена сравнительно одинаковая эффективность при криптогенных и симптоматических фокальных формах эпилепсии. В настоящем исследовании лучший результат отмечен при лечении криптогенных фокальных форм эпилепсии.

S. Grosso и соавт. [15] при исследовании, включавшем 59 детей младше 2 лет, отметили высокую клиническую эффективность топамакса у 47% больных, из которых 13% полностью освободились от приступов. Более высокую эффективность топирамат показал при фокальных формах эпилепсии, чем при генерализованных. Y. Mikaeloff и соавт. [25] при наблюдении 128 пациентов с парциальными формами эпилепсии отметили уменьшение количества приступов на 50% и более у 50% больных. В исследовании D. Ormrod и K. McClellan [27] значительное уменьшение частоты приступов отмечено у 71% пациентов, принимавших топирамат. J. Thijs и соавт. [34] при исследовании, включавшем 41 пациента с некурабельной детской эпилепсией, констатировали полное купирование приступов у 6 (14,6%) больных, уменьшение числа приступов более 75% наблюдалось у 10 (24,3%) детей и уменьшение приступов на 50-75% - у 8 (19,5%). В исследовании I. Valencia и соавт. [35], включившем 13 детей в возрасте 5-23 месяцев, уменьшение частоты приступов более чем на 75% на фоне терапии топираматом отмечено у 5 (38,5%) детей, уменьшение приступов на 50 -75% - у 3 (23%) и низкая эффективность (редукция приступов менее чем на 25%) - 5 (38,5%). У 3 из 4 детей с инфантильными спазмами приступы уменьшились более чем на 75%.

Представляет интерес сообщение N. Watemberg и соавт. [39]. Авторы обследовали 28 детей в возрасте до 24 мес с резистентными формами эпилепсии, наиболее часто наблюдались инфантильные спазмы, также встречались сложные парциальные - у 8 больных и простые парциальные - у 6 - приступы. В подавляющем большинстве случаев топирамат применялся в комбинированной терапии, лишь 3 пациента принимали препарат в монотерапии. У 7 из 8 детей с инфантильными спазмами было достигнуто значительное улучшение. Более половины пациентов с другими типами приступов также положительно ответили на терапию топамаксом. По мнению S. Grosso и соавт. [16] и А. Kaminska [20] хороший эффект топамакс показал в лечении пациентов с фокальными формами эпилепсии.

В большинстве сообщений отмечено, что топирамат применялся в средних и высоких терапевтических дозах 5-12 мг/кг [9, 12, 26]. В нашем исследовании пациенты получали топамакс в меньших дозах (5-8 мг/кг).

Во многих публикациях обсуждается вопрос об эффективности лечения наиболее часто встречающихся в раннем детском возрасте форм эпилепсии и типов эпилептических приступов - инфантильных спазмов, синдрома Веста, миоклонических форм эпилепсии. В исследовании Т. Glauser и соавт. [14] были включены 11 детей с инфантильными спазмами, 8 (73%) из них продолжали лечение топираматом более 18 мес. Прекращение приступов отмечено у 4 пациентов, у 7 (88%) количество приступов уменьшилось на 50% и более; 3 пациента успешно переведены на альтернативную монотерапию топамаксом. Согласно J. Herranz [17], уменьшение частоты приступов на 50% и более отмечено у 54% больных с синдромом Веста. S. Hosain и соавт. [19] из 15 пациентов с криптогенными и симптоматическими инфантильными спазмами отметили уменьшение частоты приступов у 41% больных. Авторы подчеркивают, что у 3 из 15 детей полностью исчезла гипсаритмия на ЭЭГ. В исследовании М. Nieto-Barrera и соавт. [26] из 18 пациентов с тяжелой миоклонической эпилепсией младенчества у 3 (16,6%) приступы купировались полностью, у 10 (55,5%) отмечено уменьшение количества приступов более чем на 50%.

J. Thijs и соавт. [34] также отметили выраженный положительный эффект топамакса в лечении детей с синдромом Веста: у 4 из 7 пациентов приступы купировались полностью.

Стоит заметить, что в лечении синдрома Веста и инфантильных спазмов применялись достаточно высокие дозы топирамата. Т. Glauser и соавт. [14] применяли препарат в средней дозе 29 мг/кг в сутки (максимально переносимая доза была 50 мг/кг в сутки). S. Hosain и соавт. [19] назначали топамакс в стартовой дозе 3 мг/кг в сутки, повышение дозы производилось в течение 2-3 нед до 27 мг/кг в сутки. J. Thijs и соавт. [34] использовали широкий диапазон доз топамакса - 2-24 мг/кг в сутки.

Особое внимание уделяется вопросам переносимости топирамата. Согласно P. Levisohn [22] побочные эффекты топамакса у детей чаще наблюдаются в комбинированной терапии с другими ПЭП. Наиболее часто описываются 2 класса нежелательных явлений: воздействие на центральную нервную систему (сонливость, дефицит внимания и поведенческие нарушения) и анорексия/снижение массы тела, которое наблюдается чаще в первые 12-18 мес с начала приема топамакса и далее не нарастает. Афазия и затруднение в подборе слов у детей встречаются редко, не отмечены и случаи парестезии. Образование камней в почках в детском возрасте также не отмечено. Идиосинкратические реакции при приеме топирамата не описаны.

В настоящем исследовании нежелательные явления при приеме топамакса отмечены у 36% пациентов. Имели место снижение аппетита, вялость и сонливость. Более высокий показатель побочных эффектов - 53% - отмечен S. Al Ajlouni и соавт. [9]: сонливость, анорексия, повышенная возбудимость. Также в некоторых сообщениях отмечаются снижение массы тела, микролитиаз, дизартрия, сонливость [12, 18, 30]. Редко авторы обращают внимание на возможную гипертермию [16, 35].

У 2 (6,75%) детей в нашем наблюдении отмечено некоторое учащение миоклонических приступов. Y. Mikaeloff и соавт. [24] отметили учащение приступов в 13% случаев при парциальных формах эпилепсии. По мнению М.Ю. Никаноровой и соавт. [8] в основе предупреждения возможности аггравации эпилептических приступов лежит точный синдромологический диагноз формы эпилепсии. К факторам, которые могут способствовать учащению приступов, относятся: наличие у больного нескольких типов приступов; политерапия; исходно высокая частота приступов; исходно выраженные изменения на ЭЭГ.

Согласно как собственным наблюдениям, так и публикациям других авторов [25], побочные эффекты топамакса чаще регистрируются на ранних этапах лечения в период титрования дозы и самостоятельно проходят при более медленном наращивании дозировки препарата до терапевтически эффективной.

Таким образом, топамакс (топирамат) показал высокую эффективность в лечении различных форм эпилепсии у детей раннего возраста. Отмечена хорошая переносимость препарата. Применение топирамата расширяет терапевтические возможности в лечении резистентных и катастрофических форм эпилепсии у детей с высокой частотой и вариабельностью приступов.