Нарушения когнитивных функций рассматриваются в качестве одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Значительное число заболеваний ЦНС протекает с ухудшением деятельности высшего интегративного аппарата, обусловливая значимую социальную и бытовую дезадаптацию больных. В качестве причин когнитивных нарушений наиболее часто выступают нейродегенеративные процессы (например, болезнь Альцгеймера), сосудистая патология, метаболические расстройства. В то же время несколько в стороне стоят так называемые «вторичные деменции». Одним из таких процессов является черепно-мозговая травма (ЧМТ). Частота травматических повреждений головного мозга весьма велика. По данным американского Национального центра контроля и предотвращения травматизма (2006 г.), среднее количество обращений за медицинской помощью по поводу ЧМТ составило 403 случая на 100 000 населения, из них в 85 случаях требовалась госпитализация [19]. В странах Западной Европы эти цифры также весьма высоки. Например, в Норвегии (Осло) за один год - с мая 2005 г. по май 2006 г. - по поводу ЧМТ проходили обследование и лечение 445 пациентов, что составило 83,3 случая на 100 000, в Нидерландах за такой же период времени эта цифра составила 79 случаев [17, 18]. В Российской Федерации ежегодно ЧМТ получают около 600 000 человек, из которых 50 000 остаются инвалидами [15]. В резидуальном периоде травмы у значительного числа пострадавших наблюдается формирование симптомокомплекса неврологических нарушений, трактуемых как последствия перенесенной ЧМТ [11]. Среди таких синдромов, имеющих особую медицинскую и социально-экономическую значимость, рассматриваются когнитивные нарушения [8]. У лиц моложе 50 лет ЧМТ занимают 3-е место среди причин деменции, наблюдаемой у 3-10% больных после тяжелой ЧМТ [6]. Следует учитывать, что в целом степени деменции посттравматические расстройства высших психических функций (ВПФ) достигают лишь у крайне небольшой группы пациентов. В большинстве случаев когнитивные расстройства у перенесших ЧМТ пациентов носят характер легких и умеренных. Однако в дальнейшем риск их трансформации в деменцию достаточно высок, что и определяет особое внимание исследователей к данной проблеме.

Среди патологических процессов, лежащих в основе формирования последствий ЧМТ, в том числе когнитивных нарушений, рассматриваются: механическое повреждение вещества головного мозга вследствие воздействия травмирующего агента; нарушение мозгового кровообращения; нарушение ликвородинамики; возникновение рубцово-спаечных процессов; аутонейросенсибилизация [2]. При патоморфологических исследованиях в коре головного мозга отмечаются цитолиз и склероз нервных волокон с нарушением цитоархитектоники. Кроме того, дистрофические изменения наблюдаются в подкорковых образованиях, гипоталамусе, гипофизе, ретикулярной и аммоновой формациях, а также ряде других структур. Данные изменения могут рассматриваться как морфологический субстрат для возникновения когнитивных нарушений. Формирующиеся на макроорганном уровне нарушения способствуют возникновению определенных биохимических сдвигов в нейронах, что в свою очередь определяет снижение эффективности синаптической передачи. Происходит нарушение коммуникативных взаимодействий между нейронами и резко ухудшается процесс передачи информации, что по современным представлениям лежит в основе возникновения когнитивной дисфункции [20].

Одним из важнейших звеньев патогенеза расстройств ВПФ [12] является развитие «глутаматной эксайтотоксичности». Глутамат - один из основных возбуждающих медиаторов нервной системы, он опосредует осуществление быстрых и медленных синаптических процессов (деполяризацию мембраны и долговременную потенциацию), принимает участие в реакциях нейрональной пластичности, процессах обучения и памяти. Однако в патологических условиях, когда наблюдается нарушение работы механизмов поддержания клеточного гомеостаза, глутамат способен оказывать значительное патологическое воздействие на ультраструктурные компоненты клетки [22]. Избыточное высвобождение глутамата, наблюдающееся при гипоксии и энергодефиците, способствует значительному накоплению ионов Ca²⁺ внутри нейронов. Это в свою очередь ведет к активации ряда внутриклеточных ферментных систем, значительному повышению числа свободных радикалов, оксидантному стрессу и, в конечном итоге, способствует повреждению ультраструктурных компонентов клетки, т.е. деградации клеточных, в том числе митохондриальных мембран, и гибели нейрона [21].

Коррекция возникающих биохимических изменений является непременным условием эффективности терапии посттравматических когнитивных нарушений. Способность оказывать положительное влияние на интегративные функции головного мозга, улучшать внимание и память, облегчать процессы обучения обнаружена у препаратов различных групп [7]. Одним из перспективных направлений признана разработка препаратов с подобными свойствами на основе регуляторных нейропептидов, таких как вазопрессин [10]. Подобными свойствами обладает отечественное оригинальное лекарственное средство, разработанное в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова, ноопепт - этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина, сходный по своим структурно-конформационным характеристикам с пирацетамом и метаболитами вазопрессина. В экспериментальных исследованиях у ноопепта были выявлены ноотропное, нейропротективное, анксиолитическое, холинопозитивное и другие свойства [4, 10].

Механизм действия ноопепта связывают с гипотезой, заключающейся в том, что базовый препарат этой группы - пирацетам - является аналогом пептидного лиганда специфических ноотропных рецепторов, имеющих сходные физико-химические характеристики с метаболитами вазопрессина [9]. Благодаря своей химической формуле ноопепт обладает стабильной структурой, что позволяет в отличие от вазопрессина сохранять активность препарата при системном, в том числе пероральном, приеме [3]. Выполненные исследования показали высокую биодоступность препарата для тканей головного мозга и его низкую токсичность [1].

Способность ноопепта оказывать положительное влияние при когнитивной дисфункции установлена в ходе проведения ряда экспериментальных исследований и клинических наблюдений. В клинических испытаниях также продемонстрирована высокая безопасность препарата и его хорошая переносимость [16].

Ноопепт обладает комплексным действием на ткани ЦНС. Его нейропротективные свойства проявляются в способности увеличивать устойчивость мозговой ткани к таким повреждающим воздействиям, как травма, гипоксия, токсические воздействия, поражение электрическим током. Ноопепт способствует улучшению процессов обработки, консолидации и извлечения информации [3]. Одним из активных метаболитов ноопепта в организме является циклопролилглицин, который по своей структуре является аналогом эндогенного циклического дипептида, обладающего выраженной антиамнестической активностью [16]. Установлена способность ноопепта усиливать выработку антиамилоидных антител, за счет чего достигается уменьшение повреждающего воздействия бета-амилоида, а также возможность модулировать работу ацетилхолиновых рецепторов. В условиях длительного введения ноопепта лабораторным животным в коре головного мозга и гиппокампе отмечалась повышенная экспрессия мРНК, нейротрофических факторов, таких как BDNF и NGF. Кроме того, выявлена способность препарата улучшать реологические свойства крови, оказывая антикоагулянтный и антиагрегационный эффект [5, 13, 14].

Особенности фармакокинетики ноопепта, его ноотропное и нейропротективное действие, делают целесообразным назначение препарата при посттравматических когнитивных нарушениях. Цель данного исследования - оценка клинической эффективности и безопасности применения ноопепта у пациентов с умеренными посттравматическими когнитивными нарушениями.

В исследовании приняли участие 30 пациентов в возрасте от 19 до 66 лет (средний 33±10,3 года), у которых в анамнезе не менее 6 мес назад наблюдалась документально подтвержденная ЧМТ (сотрясение или ушиб головного мозга легкой степени), с умеренными когнитивными нарушениями, развитие которых имело прямую связь с перенесенной травмой и не достигало степени деменции. Изначально в соответствии со шкалой оценки психического статуса - Mini-Mental State Examination (MMSE) когнитивные нарушения включенных в исследование больных оценивались в 25 или более баллов. Все пациенты не имели противопоказаний к пероральному приему препарата на протяжении всего времени исследования.

Критериями исключения из исследования были: сопутствующие тяжелые или декомпенсированные соматические заболевания; наличие клинически значимых других (кроме синдрома умеренных когнитивных нарушений при последствиях ЧМТ) неврологических или психических нарушений; наличие грубого двигательного или сенсорного дефекта или других нарушений, которые затрудняли бы проведение исследований, предусмотренных протоколом; наличие в анамнезе инсульта или дисциркуляторной энцефалопатии III стадии; одновременное проведение терапии другими вазоактивными, нейрометаболическими или психотропными препаратами; непереносимость исследуемого препарата; период беременности и лактации.

Для оценки эффективности исследуемого препарата были применены следующие методы: 1) оценка неврологического статуса по стандартной методике; 2) краткая шкала оценки психического статуса - MMSE; 3) шкала Гамильтона для оценки депрессии; 4) батарея тестов на лобную дисфункцию - Frontal Assessment Battery (FAB); 5) тест рисования часов (ТРЧ); 6) тест 10 слов; 7) проба Шульте; 8) рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении - CIBIC Plus (Clinician's Interview Based Impression of Change Plus); 9) нейровизуализационные методы (КТ или МРТ).

Исследование начиналось со скринингового визита, в ходе которого определялось соответствие пациента критериям включения. Затем, в случае его согласия принять участие в исследовании, проводилось подписание информированного согласия. Кроме того, в ходе скринингового визита также оценивались результаты электрокардиографии, лабораторных и нейровизуализационных (КТ, МРТ) методов исследования. Оценивался неврологический статус, выполнялось базовое нейропсихологическое тестирование с целью определения исходного уровня состояния когнитивных функций. Начиная со следующего визита, пациенты получали ноопепт по схеме: 10 мг 2 раза в день в течение 60 дней. Оценка эффективности терапии осуществлялась на 30-й и 60-й дни лечения.

В нашем исследовании средний срок после перенесенной ЧМТ составил 7,0±3,8 года. По шкале CIBIC Plus все пациенты, вошедшие в исследование, исходно имели легкие нарушения.

Все обследованные больные предъявляли жалобы на снижение памяти, концентрации внимания, эффективности выполнения мероприятий повседневной деятельности, общую слабость, повышенную утомляемость. Кроме того, 43,3% больных отмечали наличие головной боли, 40% - жаловались на трудности с планированием различных мероприятий, расстройство сна и неустойчивость настроения беспокоили 26,7 и 23,3% больных соответственно.

Грубых нарушений неврологического статуса выявлено не было. У 53,3% пациентов отмечена рассеянная микросимптоматика, у 13,3% - легкие координаторные нарушения. В таком же проценте случаев были выявлены двусторонние патологические кистевые рефлексы (Россолимо, Вартенберга). У всех обследованных наблюдались признаки астенического синдрома, у 53,3% - признаки вегетативно-сосудистой неустойчивости.

При исследовании когнитивных функций по MMSE в динамике были получены достоверные различия на 30-й день терапии по сравнению с исходным уровнем. Способность ноопепта оказывать положительное влияние при когнитивной дисфункции установлена в ходе проведения ряда экспериментальных исследований и клинических наблюдений: до начала приема препарата средний балл по данной шкале составлял - 26,5±0,94, через 1 мес - 27,6±0,99 балла (р<0,01). Через 60 дней от начала терапии средний показатель по MMSE по-прежнему составлял 27,7±1,09 балла, что не имело достоверных отличий от исследования, проведенного через 30 дней (рис. 1).

В структуре шкалы MMSE наиболее значимое улучшение показателей было получено по субшкале «внимание», характеризующей в определенной мере состояние нейродинамических процессов, страдающих при ЧМТ (p<0,01), а также по субшкале «память» (р<0,05).

При анализе результатов FAB достоверных различий за период наблюдения в динамике получено не было: при первом исходном визите средний балл составил 15,9±0,78, а через 60 дней - 16,8±0,87 балла. По тесту ТРЧ между исходным визитом и окончанием курса терапии достоверных различий также не обнаружено.

Интересны данные, полученные на основании оценки результатов пробы Шульте, выполнявшейся в динамике при всех визитах. Данная комплексная проба с применением 5 последовательно предъявляемых пациенту таблиц является весьма чувствительной и позволяет провести достаточно точную оценку нейродинамических нарушений по нескольким параметрам, таким как снижение концентрации внимания, повышенная истощаемость психических процессов и неустойчивость внимания. При скрининговом визите данные изменения в достаточной степени выраженности наблюдались у большинства пациентов. Среднее время выполнения теста для каждого из 5 предъявлений при 1-м визите составило 45,5±6,24 с. Через 2 мес после начала терапии отмечалось уменьшение времени до 40,2±5,20 с, что характеризовало существенное улучшение концентрации внимания (р<0,05) (рис. 2).

Другой показатель, оцениваемый с помощью пробы Шульте, - истощаемость внимания - также изменялся в ходе исследования. На фоне приема ноопепта отмечено достоверное (р<0,02) уменьшение истощаемости внимания в виде сокращения различий по времени выполнения теста между 1-м и 5-м повторением таблиц Шульте. Неустойчивость внимания оценивалась по колебаниям во времени выполнения отдельных таблиц в ходе всей пробы Шульте и отмечалась у 15 (50%) пациентов при исходном визите. Через 60 дней от начала лечения данные нарушения выявлены только у 9 (30%) больных.

Непосредственное и отсроченное воспроизведение оценивалось по тесту 10 слов. Средний показатель непосредственного воспроизведения составил при первом визите 7,1±1,12 слова, а после лечения - 7,7±0,83 слова (p<0,05). Отсроченное воспроизведение теста, проводимое после выполнения интерферирующего задания - теста рисования часов, было оценено в 7,1±0,86 слова при первом визите и 7,4±0,68 слова после окончания терапии. Таким образом, на фоне проводимого лечения наблюдалось достоверное улучшение непосредственного воспроизведения в тесте 10 слов.

По шкале CIBIC Plus у 23 больных зарегистрировано небольшое улучшение после лечения, у 7 пациентов изменений не отмечалось.

За время приема ноопепта только у 1 пациента было зарегистрировано нежелательное явление - головная боль, которое было расценено как несущественное и несвязанное с приемом препарата и не требовавшего отмены.

Необходимо отметить, что большинство больных отмечали частичный регресс субъективных признаков заболевания, в частности отмечалась тенденция к уменьшению частоты возникновения и интенсивности головной боли, снижение выраженности головокружения, нормализация сна.

Таким образом, применение ноопепта способствовало достоверному улучшению ряда когнитивных показателей через 30 дней от начала лечения. Наиболее значимые положительные изменения наблюдались в состоянии нейродинамических процессов, выраженные нарушения которых имели место как при ЧМТ, так и при сосудистых когнитивных расстройствах. На протяжении 2-го месяца приема препарата отмечена определенная тенденция к стабилизации состояния. В этот период наблюдалось сохранение всех ранее полученных положительных изменений, и кроме того, сохранялась определенная тенденция к дальнейшему улучшению состояния когнитивных функций. Можно предположить, что данное явление обусловлено наличием некоторого феномена «насыщения», однако, учитывая динамику положительных сдвигов, это не может являться поводом к уменьшению рекомендованных сроков терапии.

Проведенное исследование показало достаточную клиническую эффективность ноопепта и хорошую его переносимость. Полученные результаты позволяют рекомендовать прием данного препарата пациентам, имеющим в структуре последствий перенесенной ЧМТ когнитивные нарушения.