Деменция - патологическое состояние, проявляющееся нарушением высших психических функций (памяти, речи, ориентировки, познавательной деятельности, мышления, праксиса) вследствие органического заболевания головного мозга, приводящее к профессиональной, бытовой и социальной дезадаптации человека (МКБ-10) [6]. Наиболее частой причиной деменции является болезнь Альцгеймера (БА), на долю которой приходится 40-50% случаев прогрессирующего ухудшения когнитивных функций пожилых пациентов [3, 4, 8, 9, 24]. Второе место (10-15%) в структуре деменции занимает сосудистая деменция (СД), при которой в первую очередь поражаются управляющие (регуляторные) функции при менее грубом по сравнению с БА страдании функции памяти [5, 7, 8, 10].

Имеются данные об общности факторов риска при БА и СД, к которым относятся артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, генотип ApoE, уровень гомоцистеина и сердечная недостаточность [8, 35, 37].

Диагностика БА и СД в настоящее время базируется на критериях, разработанных международными экспертными группами: NINCDS-ADRDA, NINDS-AIREN, DSM-IV и МКБ-10 [6, 11]. Облигатным признаком для диагностики БА и СД является наличие деменции, таким образом, продромальные стадии этих заболеваний остаются за пределами диагностических критериев. Кроме того, данные критерии позволяют диагностировать только возможную и вероятную БА и СД, достоверное подтверждение диагноза возможно лишь при посмертном нейроморфологическом исследовании головного мозга. Однако уже вышли в свет модифицированные критерии NINCDS-ADRDA для диагностики БА в клинических и научных испытаниях [21], в соответствии с которыми требуется обязательная оценка нейрохимических и нейровизуализационных биомаркеров этого заболевания. В ряде зарубежных клинических и научно-исследовательских центров оценка биомаркеров нейродегенерации уже используется для рутинной и дифференциальной диагностики БА. Еще более серьезную проблему представляет диагностика недементных стадий нейродегенеративных и сосудистых когнитивных расстройств (КР), поскольку наиболее целесообразным являлось бы раннее назначение дифференцированной патогенетической и нозомодифицирующей терапии до развития тяжелых КР. Тем не менее на сегодняшний день в клинической практике пока отсутствуют точные критерии ранней диагностики додементных стадий БА и СД [22, 24].

В связи с этим в настоящее время ведется активный поиск клинических, биохимических и генетических маркеров БА и СД с целью возможно более ранней прижизненной диагностики этих состояний. Предпосылкой для этого является допущение, что биомаркер по меньшей мере косвенно связан с патогенетическим механизмом заболевания. В соответствии с отчетом группы экспертов [28], идеальный биомаркер нейродегенеративных КР должен отражать патогенетический признак БА, быть обоснован патоморфологически подтвержденными случаями, обладать не менее 85% чувствительностью для распознавания БА и как минимум 75% специфичностью для разграничения БА от других деменций, обладать точностью и надежностью, его определение должно быть удобным и недорогим и не приносить вред пациенту.

Идеальный биомаркер, соответствующий этим критериям, будет иметь несколько преимуществ. Он позволит распознавать БА на очень ранних стадиях, до развития тяжелых КР по данным нейропсихологического тестирования и отчетливых дегенеративных изменений по данным нейровизуализации. Таким образом, идеальный маркер позволит выявлять пациентов с нейродегенеративным альцгеймеровским процессом на недементной стадии или риском развития клинически выраженной БА, т.е. тех больных, которым могло бы наилучшим образом помочь лечение, модифицирующее течение заболевания, или назначение профилактических лекарственных препаратов [1, 41].

В последнее десятилетие наряду с уточнением патогенетических характеристик были обнаружены ликворные маркеры, связанные с ключевыми механизмами патологических процессов при БА [12, 13, 18, 29]. К патогенетическим изменениям при БА относятся нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида и его последующее отложение в сенильных бляшках, а также гиперфосфорилирование тау-протеина с последующим образованием нейрофибриллярных сплетений. В настоящее время наибольший диагностический потенциал доказан для 3 ликворных маркеров: общего тау-протеина, изоформ -амилоида, в частности его 42-аминокислотного варианта, и различных эпитопов фосфорилированного тау-протеина [14, 16, 43].

Большое внимание уделяется изучению синдрома умеренных КР (УКР) [1, 8, 10, 26, 38]. Клинически синдром УКР определяется как нарушение в одной когнитивной сфере и более (типично нарушение памяти) или как общее когнитивное снижение, выходящее за рамки возрастной и образовательной нормы индивидуума, но недостаточное для грубого нарушения социальной активности и работоспособности [9, 38]. Пациенты, удовлетворяющие критериям УКР, имеют 5-10-кратно больший риск развития клинически выраженной БА в течение последующих 3-5 лет [26, 34, 39].

В связи с изложенным выше целью данного исследования явилась качественная и количественная оценка когнитивных нарушений, нейровизуализационных и биохимических показателей у больных с синдромом УКР - недементным когнитивным нарушением высокого риска в отношении развития БА, СД и смешанной деменции.

После получения информированного согласия на участие в исследовании обследовали 47 пациентов (32 женщины и 15 мужчин, средний возраст - 69,2±8,1 года) с синдромом УКР. Диагностику синдрома УКР проводили в соответствии с критериями, предложенными R. Petersen и J. Touchon [38]. Тяжесть когнитивных нарушений оценивалась по сумме баллов по клинической шкале оценки тяжести деменции - CDRS (Clinical Dementia Rating Scale) [30] и в среднем составила 2,3±0,95 балла; таким образом, ни у одного из включенных в исследование пациентов тяжесть КР не достигала степени деменции в соответствии с критериями деменции МКБ-10 [6] и DSM-IV [11].

Всем пациентам проводили клиническое и детальное нейропсихологическое исследование с использованием краткой шкалы оценки психического статуса - MMSE (Mini-Mental State Examination) [25]; батареи тестов для оценки лобной дисфункции - FAB (Frontal Assessment Battery) [23]; теста рисования часов [33]; латеральных и семантических категориальных ассоциаций [33]; теста символьно-цифрового кодирования [33]; заучивания и воспроизведения 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке (тест 12 слов) [27]; бостонского теста называния [31]; теста последовательного соединения цифр и букв [40] и теста Струпа [42].

На основании результатов нейропсихологического обследования пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от качественных характеристик когнитивных нарушений. 1-ю группу составили 27 пациентов с дисмнестическим вариантом УКР (УКРд) (17 женщин и 10 мужчин, средний возраст - 70,4±7,6 года), 2-ю - 20 пациентов (15 женщин и 5 мужчин, средний возраст - 67,6±8,9 года) с нейродинамически-дизрегуляторными КР (УКРнд). Критерием разделения пациентов на группы были результаты исходного нейропсихологического тестирования - общий балл в тесте 12 слов и FAB. В группу УКРд пациенты относились при общем балле менее 20 в тесте 12 слов и балле более 15 в FAB, в группу УКРнд - более 20 и менее 15 баллов соответственно.

Динамическое наблюдение прошли 18 (66,7%) пациентов с УКРд (средняя продолжительность 13,4±3,1 мес) и 12 (60,0%) с УКРнд (16,8±2,3 мес).

Всем больным проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с оценкой желудочковых индексов (индекс передних рогов, бифронтальный индекс, бикаудатный индекс, индекс тел желудочков), межункального расстояния, минимальной толщины средней височной извилины, а также выраженности перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза и наличия постинсультных очагов.

Всем пациентам проводили исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) с определением концентраций фосфорилированного т-протеина-181 и β-амилоида-42 при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). После исходного обследования проводили динамическое наблюдение пациентов, средняя длительность которого составила 14,4±3,2 мес.

Обработку полученных результатов проводили при помощи пакета статистических программ SPSS.13.0. Большинство итоговых значений приведено в форме среднее ± среднее квадратическое отклонение (М±SD).

Результаты нейропсихологического тестирования показали, что исходно группы пациентов с УКРд и УКРнд различались лишь по общему баллу в тесте 12 слов (14,2±3,4 в группе УКРд по сравнению с 22,7±2,1 в группе УКРнд (р<0,0001)) и FAB (15,6±1,7 в группе УКРд по сравнению с 14,2±1,7 в группе УКРнд (p=0,008)). Кроме того, между группами были найдены достоверные различия в балле по ишемической шкале Хачинского (УКРд - 4,7±2,1 балла, УКРнд - 8,9±2,3 балла; р<0,0001).

При МРТ головного мозга у пациентов из группы УКРд был выявлен более выраженный атрофический процесс, на что указывают достоверные различия величин желудочковых индексов и межункального расстояния между исследованными группами пациентов (табл. 1).

При этом лейкоареоз и постинсультные очаги достоверно чаще (р=0,017 и р=0,02 соответственно) встречались в группе пациентов с УКРнд.

При проведении биохимического исследования СМЖ в исследованных группах были найдены достоверные различия в концентрациях маркеров нейродегенерации. Концентрация фосфорилированного т-протеина-181 составила 103,6±50,9 пг/мл в группе УКРд и 27,0±22,0 пг/мл в группе УКРнд, а β-амилоида-42 - 401,9±76,2 и 712,8±182,1 пг/мл соответственно (р<0,0001).

В обеих исследованных подгруппах проведенный корреляционный анализ выявил положительные корреляционные связи средней силы между концентрацией β-амилоида-42 в СМЖ и баллом в тесте 12 слов (r=0,51, р<0,05). При этом были получены сильные отрицательные корреляционные связи между концентрацией фосфорилированного -протеина-181 и баллом в тесте 12 слов (r=-0,62, р<0,05).

При динамическом наблюдении пациентов с УКРд прогрессирование когнитивных нарушений было отмечено у 9 (33,3%) пациентов, из них у 5 (18,5%) - конверсия когнитивных расстройств в деменцию. У всех 5 пациентов была диагностирована БА.

При оценке выраженности когнитивного дефекта, по данным CDRS, у пациентов с УКРд выявилось достоверное (р=0,026) усугубление общей тяжести КР по сравнению с исходным периодом.

При оценке общей тяжести когнитивных нарушений при помощи суммарных показателей скрининговых нейропсихологических тестов в подгруппе пациентов с УКРд было выявлено достоверное ухудшение суммарного балла по шкале MMSE. Кроме того, у пациентов с УКРд отмечалось достоверное прогрессирование нарушений концентрации внимания, по данным теста символьно-цифрового кодирования, и нейродинамических показателей, по данным теста последовательного соединения цифр и букв. У пациентов УКРд также достоверно ухудшились показатели беглости речи, по данным субтеста семантических категориальных ассоциаций, номинативной функции речи, по данным бостонского теста называния и пространственных функций по данным теста рисования часов (табл. 2).

При ретроспективном сравнении клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей пациентов с УКРд со стабильным течением когнитивных нарушений и пациентов с УКРд, у которых отмечено прогрессирование заболевания, было обнаружено, что больные второй подгруппы исходно хуже выполняли тест рисования часов (9,2±0,83 и 7,5±1,6 балла соответственно, р=0,021). У пациентов, имевших прогрессирование когнитивной дисфункции, в СМЖ была выявлена более высокая концентрация фосфорилированного т-протеина-181 и более низкая - β-амилоида-42 (р<0,0001), у них также достоверно чаще по сравнению со «стабильными» пациентами отмечалось наличие лейкоареоза (р=0,005) и постинсультых кист (р=0,004).

Прогрессирование когнитивных нарушений при динамическом наблюдении пациентов с УКРнд отмечено у 2 (10,0%) пациентов. За период динамического наблюдения деменция не развилась ни у одного из пациентов с УКРнд, включенных в исследование.

При сопоставлении исходных нейропсихологических показателей и данных нейропсихологического тестирования при динамическом наблюдении пациентов с УКРнд статистически достоверных различий получено не было.

Проведенное исследование показало, что комплексная оценка пациентов с синдромом УКР при помощи нейропсихологического, нейровизуализационного и биохимического обследования позволяет на ранних стадиях выделить пациентов с качественно различными когнитивными нарушениями (УКРд и УКРнд). Пациенты с УКРд исходно имели более выраженный атрофический процесс головного мозга по данным МРТ, а также измененные уровни биомаркеров нейродегенерации - фосфорилированного т-протеина-181 и β-амилоида-42. Динамическое наблюдение показало, что именно в группе УКРд отмечалось наибольшее число пациентов с прогрессированием когнитивных нарушений и их конверсией в деменцию. Наши результаты согласуются с данными других исследователей [32, 39] и позволяют предположить у части пациентов с УКРд наличие продромальной стадии БА. В группе пациентов с УКРнд достоверно чаще отмечалось наличие лейкоареоза и постинсультных очагов, что может указывать на сосудистый генез когнитивных нарушений в данной группе.

Особого обсуждения заслуживают результаты нейрохимического обследования пациентов. При проведении биохимического исследования СМЖ у пациентов с УКРд и УКРнд были найдены достоверные (р<0,0001) различия в концентрациях маркеров нейродегенерации. У пациентов с УКРд уровень β-амилоида-42 был значительно понижен при одновременном увеличении концентрации фосфорилированного т-протеина-181. При этом у пациентов с УКРд с прогрессированием когнитивной дисфункции отмечались более высокие концентрации фосфорилированного т-протеина-181 и более низкие - β-амилоида 42 по сравнению с пациентами с УКРд со стабильным течением заболевания (р<0,0001). Концентрации фосфорилированного т-протеина-181 и β-амилоида-42 у пациентов с УКРнд находились в пределах нормальных показателей (норма концентрации для фосфорилированного т-протеина-181<49 пг/мл; для β-амилоида-42>500 пг/мл) [14, 43].

Большое количество исследований последних лет доказало изменение концентраций фосфорилированного т-протеина-181 и β-амилоида-42 в СМЖ пациентов, страдающих БА [12, 13, 16, 18, 32, 36]. Ряд исследователей показали, что скорость прогрессирования и конверсии УКР в деменцию коррелируют с концентрацией общего и фосфорилированного т-протеина [19, 20]. Это объясняется тем, что концентрация общего т-протеина отражает выраженность нейрональной деструкции и, вероятно, скорость потери нервных клеток. Концентрация фосфорилированного т-протеина при этом отражает выраженность патологического гиперфосфорилирования т-белка при БА [15].

В нашем исследовании были получены сильные достоверные корреляционные связи между концентрациями фосфорилированного т-протеина-181 и β-амилоида-42 и баллом в тесте на запоминание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке, который специфически исследует функцию памяти. На основании этих результатов имеется возможность уже на ранней, додементной стадии УКР предположить этиопатогенетический механизм развития когнитивной дисфункции.

Таким образом, уровни фосфорилированного т-протеина-181 и β-амилоида-42 действительно отражают ключевые патогенетические признаки БА in vivo и соответствуют требованиям, предъявляемым к идеальным биомаркерам [28]. Определение этих показателей в СМЖ позволяет распознавать нейродегенеративный процесс на ранних стадиях заболевания, до развития выраженных когнитивных нарушений, достигающих стадии деменции. Мы полагаем, что исследование концентраций этих биомаркеров при синдроме УКР значительно повышает точность диагностики на ранних стадиях нейродегенеративного процесса и позволяет выявить пациентов, имеющих повышенный риск развития БА. В дальнейшем именно пациентам с измененными концентрациями фосфорилированного т-протеина-181 и β-амилоида-42 в ЦСЖ наилучшим образом может помочь лечение, модифицирующее течение заболевания [2, 5]. Исследование маркеров нейродегенерации может также найти применение в эпидемиологическом скрининге пожилых пациентов, мониторинге прогрессирования когнитивной дисфункции и ответа на патогенетическую терапию [17, 34]. При этом, вероятно, именно сочетание и сопоставление клинических, инструментальных, нейропсихологических и биохимических показателей позволит получить наибольшую диагностическую и прогностическую точность обследования.

Ограничением нашего исследования является недостаточно полная оценка показателей кровообращения и состояния микроциркуляторного русла у обследованных пациентов.

Следует также отметить, что для определения концентрации фосфорилированного т-протеина-181 и β-амилоида-42 пациентам необходимо проведение люмбальной пункции (ЛП) с забором 2-3 мл СМЖ. Однако несмотря на то что ЛП является инвазивным методом исследования, ее проведение не представляет сложности для специалистов-неврологов. Кроме того, при правильном выполнении ЛП является безопасной процедурой. Так, в нашем исследовании ни у одного из пациентов осложнений не было.