Церебральный инсульт является ведущей причиной инвалидизации населения, что делает его важнейшей клинической и социальной проблемой и создает предпосылки к разработке максимально эффективных методов лечения, основанных на всестороннем изучении аспектов его патогенеза [1, 3, 8].

Одними из наиболее эффективных методов первичной и вторичной нейропротекции при инсульте являются терапевтические стратегии, базирующиеся на принципах энергокоррекции, что позволяет сбалансировать энергетику клетки и уменьшить выраженность церебральных расстройств уже на первых этапах «ишемического каскада», катализатором которого являются реакции оксидантного стресса [2, 6, 9, 11, 12]. Однако до настоящего времени не был проведен анализ влияния антиоксидантной терапии на свободнорадикальный гомеостаз с учетом морфологических изменений мозга, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы - оценка эффективности применения ступенчатой схемы приема цитофлавина (парентеральной, затем таблетированной формы) в качестве энергокорректора, антиоксиданта и нейропротектора у больных в остром периоде ишемического инсульта в аспекте ее сопряженности с динамикой очаговой неврологической симптоматики, морфологических изменений мозга (по данным магнитно-резонансной томографии - МРТ), свободнорадикальных и других клинико-лабораторных показателей, а также функционального исхода заболевания.

Цитофлавин представляет комплексную субстратную композицию из известных и широко применяемых метаболитов: янтарной кислоты в виде Na,N-метилглюкаммония сукцината, рибоксина и 2 коферментов - рибофлавина и никотинамида. Цитофлавин оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, снижая выраженность оксидантного стресса и подавляя избыточный выброс возбуждающих нейротрансмиттеров в условиях ишемии [4, 5, 9].

К настоящему моменту проведены множественные исследования всех форм цитофлавина (пилотные, многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые), в том числе при острой и хронической неврологической патологии, в ходе которых препарат доказал свою эффективность и безопасность [6, 7, 10]. Цитофлавин включен в российские рекомендации по лечению ишемического инсульта, транзиторных ишемических атак и хронической ишемии мозга.

В исследование были включены 30 больных в возрасте от 44 до 75 лет (средний - 64,7±7,8 года), с инфарктом головного мозга полушарной локализации, верифицированным методом МРТ в первые 24 ч от начала заболевания, поступивших в неврологические и нейрореанимационные отделения Московской городской клинической больницы №15 им. О.М. Филатова.

Больные с острым ишемическим инсультом были рандомизированы методом конвертов на 2 группы. Базисная терапия в обеих группах включала проводимую по показаниям перфузионную терапию, коррекцию АД, нормоволемическую гемодилюцию, коррекцию водно-электролитных расстройств, ингаляции кислородом, применение антиагрегантов или антикоагулянтов.

Основную (1-ю) группу составили 16 больных, получавших к базисной терапии дополнительно с 1-го дня заболевания цитофлавин по схеме: 1-10-й день - по 20 мл в сутки внутривенно капельно медленно на 400 мл 5-10% раствора глюкозы или физиологического раствора, далее с 11-го по 35-й день - по 2 таблетки 2 раза в сутки. У 6 (37,5%) пациентов данной группы инфаркт был правополушарным, у 10 (62,5%) - левополушарным.

Группу сравнения составили 14 больных, получавших только базисную терапию. У 7 (50,0%) пациентов данной группы инфаркт был правополушарным, у 7 (50,0%) - левополушарным. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести клинической симптоматики.

Оценка состояния пациентов проводилась в динамике (в первые 24 ч, затем на 5-, 11-, 21- и 35-е сутки после развития инсульта). Обследование включало общий и неврологический осмотр; МРТ головного мозга (для определения характера, локализации и объема поражения, динамики индексов желудочков); исследование оксидантного стресса по показателям свободнорадикальных процессов (СРП) в крови (генерация активных форм кислорода лейкоцитами - ГАФКЛ) - базальная и стимулированная зимозаном, антиперекисная активность вторичной плазмы - АПА, малоновый диальдегид - МДА; коагулограмму крови; общий и биохимический анализ крови; ЭКГ. Динамика неврологического статуса оценивалась по шкалам комы Глазго и шкале инсульта NIH. Функциональный исход заболевания оценивался по индексу Бартель и модифицированной шкале Рэнкина. Оценка мнестико-интеллектуальных функций проводилась по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).

Исследование маркеров оксидантного стресса проводилось в динамике на 1-, 5-, 11- и 21-е сутки инсульта на базе лаборатории кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Показатели хемилюминесценции (ХЛ) - ГАФКЛ исследовали на хемилюминометре ЛКБ Wollac (Швеция) при стандартной температуре 36,9 °С. Определяли показатель интенсивности базальной (спонтанной) ХЛ - ПИХЛб стандартного объема лейкомассы. После добавления неспецифического активатора (0,1 мл 1% раствора зимозана) определяли стимулированный показатель интенсивности ХЛ - ПИХЛс. Для исследования АПА плазмы использовали методику, основанную на измерении и определении соотношения (К) показателей индуцированной перекисью водорода ХЛ плазмы и ее спонтанной ХЛ - К/АПА. Этот показатель является величиной, обратно пропорциональной АПА плазмы. МДА - вторичный продукт перекисного окисления липидов - определяли по методике J. Douest, которая основана на взаимодействии тиобарбитуровой кислоты со вторичной плазмой с последующим добавлением Н-бутанола для экстракции окрашенного продукта. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре. Концентрацию МДА плазмы рассчитывали по формуле: С = Д x 10p / 1,56, где С - концентрация, Д - оптическая плотность, р - степень разведения, 1,56 - поправочный коэффициент, выражая конечный результат в мкМ на 1 л плазмы. Исследуемые значения показателей СРП сравнивались с аналогичными показателями здоровых.

Морфологическое исследование головного мозга проводилось на 1-, 5- и 21-е сутки с помощью магнитно-резонансного томографа Vectra, General Electric с напряженностью магнитного поля 0,5 Тл в режимах T2-FSE, Т1-SE и FLAIR в сагиттальной, аксиальной и коронарной проекциях с толщиной срезов 8 мм. Обработка томограмм осуществлялась с использованием базового обеспечения томографа, а также специализированных компьютерных программ eFilmLite, Image Analyser и Osiris, при этом оценивались: общий объем мозга (в см ); объем острого ишемического очага (в см и в процентном отношении к общему объему мозга); тенденция к формированию кистозно-глиозной трансформации; относительные размеры (индексы) желудочков мозга (индекс передних рогов, индекс центральных отделов боковых желудочков, индекс IV желудочка) и положение эпифиза (процент сдвига эпифиза от средней точки).

Статистическая обработка результатов проводилась с применением программ Microsoft Excel, Биостат, Statistica 6.0. Результаты считались достоверными при p<0,05.

Объем ишемического очага в группе, получавшей только базисную терапию, варьировал в диапазоне от 36,6 до 103,8 см³ (в среднем - 68,8±22,9 см³). В группе больных, получавших цитофлавин, с 1-х суток заболевания объем очага ишемии варьировал от 21,2 до 199,7 см³ (в среднем - 82,7±30,4 см³, p>0,05). Общий объем головного мозга в основной группе в 1-е сутки составил 1461,3±94,1 см³; в группе сравнения - 1377,7±46,2 см³ (p>0,05). При определении доли пораженного участка по отношению к общему объему головного мозга выявлено, что у больных основной группы в ишемическое повреждение было вовлечено от 1,4 до 12,4% мозга (в среднем 5,7±2,4%), в группе сравнения - от 2,8 до 8,6% (в среднем 4,8±1,5%, p>0,05).

В ходе исследования выявлено, что у пациентов, получавших стандартную базисную терапию, отмечалось прогрессирующее расширение зоны ишемии на всем периоде наблюдения, особенно сильное в период с 1-х по 5-е сутки инсульта, к 5-м суткам средний объем инфаркта составил 89,3±21,8 см³, что в 1,3 раза превышает начальный показатель размера патологического очага в данной группе (p<0,05). В период с 5-х по 21-е сутки расширение ишемии было менее значимо, к 21-му дню инсульта очаг ишемии увеличился до 100,5±26,1 см³ (увеличение в 1,4 раза по сравнению с начальным показателем, p<0,05).

Выявлено положительное влияние цитофлавина на морфологическую картину инфаркта мозга с первых суток заболевания (рис. 1).

Качественный анализ морфологических изменений также показал позитивное влияние ранней энергокоррекции. Так, в 2 (14,3%) случаях в группе сравнения выявлено формирование кистозно-глиозной трансформации очага ишемического инсульта уже на 21-е сутки. У пациентов основной группы подобной тенденции выявлено не было на всем протяжении наблюдения. Кроме того, у 4 (28,6%) пациентов группы сравнения была выявлена геморрагическая трансформация очага ишемии к 21-м суткам инсульта, сопровождающаяся выраженным расширением ишемического повреждения; в основной группе геморрагическая трансформация к 21-му дню зарегистрирована у 2 (12,5%) - без расширения зоны ишемии.

Суммарный объем старых ишемических очагов, имевших место у 2 пациентов группы сравнения, имел тенденцию к увеличению в динамике (в среднем на 10% к 5-му дню и на 14% - к 21-му), что, по-видимому, было спровоцировано расширением зон сосудистой мозговой катастрофы в условиях крайне низкой резистентности мозга к таким повреждающим факторам, как гипоксия и ишемия. У 1 пациента основной группы, имеющего повторный инфаркт мозга, зарегистрировано незначительное увеличение (на 3%) старого очага к 5-му дню с последующим его регрессом до первоначальных данных к 21-му дню инсульта.

Для характеристики желудочков мозга наиболее предпочтительным является определение относительных показателей их размеров (индексы желудочков мозга) и положения эпифиза (табл. 1).

Таким образом, на основании комплексной оценки динамики данных МРТ на протяжении всего острого периода заболевания можно утверждать морфологически обоснованную доказательность эффективности применения цитофлавина при инсульте с 1-го дня заболевания. Пример положительного влияния ранней энергокоррекции на динамику морфологической картины инфаркта мозга представлен на рис. 2.

При исследовании СРП выявлены достоверные отличия в сторону повышения исходных показателей ПИХЛс, МДА и К/АПА плазмы по сравнению с нормой в обеих группах пациентов, при этом обе группы были сопоставимы по фоновым показателям (табл. 2).

По результатам корреляционного анализа показателей СРП с размерами очага ишемического повреждения выявлена прямая корреляционная связь очага ишемии с ПИХЛс (r=0,6; p<0,05), а также с МДА (r=0,8; p<0,05), что свидетельствует в пользу прогностического значения вышеуказанных параметров и объективизирует целесообразность ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза в терапии ишемического инсульта.

Включение в комплексную терапию больных с инфарктом головного мозга энергокорректора цитофлавина приводит к более быстрому регрессу нарушенного сознания, определяемого по шкале комы Глазго, что заметно уже на 5-е сутки и существенно отличается от динамики этого показателя в группе сравнения (p<0,05), с полным восстановлением сознания к 11-му дню от начала заболевания, а также ведет к более быстрому и опережающему группу сравнения регрессу очаговой неврологической недостаточности с существенным регрессом к 21-м и 35-м суткам (p<0,05) (рис. 3).

Применение цитофлавина в комплексном лечении больных с инфарктом мозга приводит к снижению инвалидизации на 23,2% уже к 21-му дню от начала заболевания, уменьшению доли тяжелой инвалидизации и увеличению доли хорошего функционального восстановления. К моменту выписки 100 баллов по индексу Бартель было у 6 (37,5%) пациентов в основной и 2 (14,3%) в группе сравнения; к 35-му дню - соответственно у 7 (43,8%) и 3 (21,4%) больных.

Важно отметить, что наиболее существенный регресс неврологической симптоматики и наилучший функциональный исход отмечен при раннем, до 6 ч от начала заболевания, назначении цитофлавина.

При исследовании мнестико-интеллектуальных функций по шкале MMSE выявлено, что при применении цитофлавина оценка по шкале MMSE выросла с 8,1±5,2 балла на 1-е сутки до 21,4±4,8 балла на 21-е и до 24,5±3,5 балла на 35-е сутки инсульта, что выражалось в улучшении таких показателей, как ориентация, регистрация, внимание, память и языковые функции. При применении только базисной терапии выявлен значительно меньший рост балла MMSE: с 7,4±5,5 балла на 1-е сутки до 13,9±9,8 балла на 21-е (p<0,05) и до 17,4±8,7 балла на 35-е сутки инсульта (p<0,05).

Отмечено позитивное влияние ранней энергокорригирующей антиоксидантной терапии цитофлавином на показатели гемостаза в виде нормализации активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), международного нормализованного отношения (МНО), фибриногена, тромбинового времени и протромбинового индекса, существенно отличимых от группы сравнения к 11-21-м суткам заболевания.

Анализ биохимических показателей липидного, углеводного обмена и функций печени и почек подтвердил метаболическую нейтральность препарата. Побочных явлений и нежелательных эффектов при применении цитофлавина отмечено не было.

На основании анализа динамики МР-томограмм у больных с инфарктом головного мозга выявлено увеличение зоны ишемии в период до 21-х суток заболевания, при этом наиболее значимый рост зарегистрирован в период с 1-х по 5-е сутки, что коррелирует с выраженностью маркеров оксидантного стресса и клинической симптоматикой. Включение цитофлавина в комплексную терапию острого инфаркта мозга с 1-х суток заболевания в дозе

20 мл в сутки в течение 10 дней с переходом на таблетированный прием (по 2 таблетки 2 раза в сутки) оказывает достоверное положительное влияние на динамику объема очага ишемического повреждения в виде менее выраженного его роста в период с 1-х по 5-е сутки заболевания и достоверного регресса зоны ишемии к 21-м суткам, а также на динамику параметров СРП с тенденцией к их нормализации к 11-21-м суткам, что коррелировало с более значимой и опережающей группу сравнения активацией сознания, регрессом неврологической недостаточности, приводя к снижению инвалидизации уже к 21-му дню от начала инсульта и увеличению доли хорошего функционального восстановления.