Скворцова В.И.

Российский государственный медицинский университет; НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта, Москва

Петрова Е.А.

ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России, Санкт-Петербург

Брусов О.С.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Савина М.А.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Шаклунова Н.В.

Кафедра фундаментальной, клинической неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Научного центра психического здоровья РАМН, Москва

Клюшник Т.П.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Георгиевская Н.А.

Кафедра фундаментальной, клинической неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Научного центра психического здоровья РАМН, Москва

Фактор М.И.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Патогенетические особенности развития постинсультных аффективных расстройств

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(7): 35-40

Просмотров : 46

Загрузок : 1

Как цитировать

Скворцова В. И., Петрова Е. А., Брусов О. С., Савина М. А., Шаклунова Н. В., Клюшник Т. П., Георгиевская Н. А., Фактор М. И. Патогенетические особенности развития постинсультных аффективных расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(7):35-40.

Авторы:

Скворцова В.И.

Российский государственный медицинский университет; НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта, Москва

Все авторы (8)

Проблема лечения и реабилитации больных с церебральным инсультом до сих пор одна из наиболее актуальных и трудных в современной клинической неврологии. Одним из факторов, влияющих на процесс реабилитации, является формирование целого комплекса психопатологических состояний. Нередко психическая патология может не только выходить на первый план, но и быть определяющей в восстановлении двигательных и речевых функций больных, их социальной и бытовой адаптации, влиять на показатели смертности.

По данным различных исследований, распространенность аффективных нарушений после инсульта достигает 30-60%, а риск возникновения деменции увеличивается в 4-12 раз [4, 7, 17, 44]. Депрессивные нарушения являются самыми частыми психическими расстройствами после инсульта [4-7]. Развитие постинсультных депрессий (ПД) увеличивает длительность госпитализации, замедляет восстановление нарушенных неврологических функций, ухудшает качество жизни и повышает частоту смертельных исходов у больных в течение последующих лет [14, 22]. Кроме того, более 50% пациентов, перенесших инсульт, страдают тревожно-депрессивными расстройствами [11, 23, 39]. Чаще всего речь идет о коморбидном для ПД генерализованном тревожном расстройстве (ГТР). Показано, что ГТР влияет на многие клинические аспекты ПД, включая период появления, продолжительность, степень тяжести, реакцию на терапию [6, 8, 13].

Генез возникающих в результате инсульта аффективных расстройств весьма сложен и недостаточно изучен. Обобщая данные литературы, можно выделить несколько основных этиологических факторов постинсультных психических нарушений: психогенная реакция на нарушение неврологических функций; психосоциальный фактор (одиночество, развод, потеря работы, социальная изоляция и другие немедицинские факторы); индивидуальные особенности личности и наследственная предрасположенность; поражение определенных отделов мозга, связанных с регуляцией эмоций и психической деятельности человека; нарушения функционирования моноаминергических систем.

Ранее основное место при рассмотрении причин постинсультной депрессии занимало представление о психогенной реакции на возникшую инвалидизацию [20]. Однако дальнейшие исследования показали, что риск развития депрессии у пациентов с инсультом в 4-5 раз выше, чем у больных с ортопедической патологией, причем с идентичной, а иногда и большей степенью физической дезадаптации [32].

Дискуссия о влиянии локализации очага церебрального инсульта на развитие депрессии продолжается на протяжении всего периода изучения данного страдания. Значительное количество исследований не обнаружило достоверных различий частоты депрессии у больных с инсультами в правом и левом полушариях мозга [9, 45]. Не менее обоснована и противоположная точка зрения. Исследования предполагают существование нейроанатомических и патофизиологических предпосылок развития депрессии, включающих размер, локализацию очага поражения, а также развитие нейрохимических изменений в постинсультном периоде [34, 35].

В настоящее время не вызывает сомнений важная роль, которую играют в патогенезе многих психопатологических состояний функциональные нарушения некоторых нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Начало пристального изучения этой проблемы можно отнести к концу 1950-х - началу 1960-х годов. Первоначально, основываясь на опыте применения антидепрессантов первого поколения, ряд авторов [15, 37] предлагали концепцию дефицита норадреналина или серотонина в серотонинергических синапсах ЦНС как одну из причин развития депрессивных состояний. С тех пор накоплен большой клинико-экспериментальный материал, подчеркивающий сложность и неоднозначность проблемы расстройства моноаминовой нейротрансмиссии при аффективных нарушениях [25, 26, 29, 34, 35].

В основе патогенеза развития как тревоги, так и депрессии лежит дисфункция нейротрансмиттерных систем в ЦНС; из них важнейшее значение придается серотониновой [10]. В настоящее время известно, что серотониновые нейроны составляют лишь 2-3% от всех нейронов головного мозга. Однако роль этой популяции нейронов очень велика, так как считается, что они выполняют тоническую функцию, влияя на все нейротрансмиттерные системы головного мозга.

Серотонинергические нейроны сгруппированы в девяти ядрах ствола головного мозга. Известно по крайней мере пять проводящих путей от этих ядер, реализующих разнообразные регулирующие влияния серотонина. Аффективные процессы регулируются аркообразно-восходящими терминалями, которые заканчиваются в различных мозговых структурах: в лимбико-ретикулярном комплексе, подкорковых ядрах и преимущественно в лобной коре больших полушарий головного мозга [27].

Для оценки активности серотониновой системы при психических расстройствах общепринятым является использование тромбоцитов в качестве доступной модели серотониновой системы ЦНС. Это обусловлено тем, что у тромбоцитов и серотонинергических нейронов идентичны рецепторы, система везикуляции и захвата серотонина, а также система генетического кодирования серотонинового транспортера [16, 31]. По данным литературы [15, 28, 43], снижение способности захвата серотонина тромбоцитами является маркером депрессии. Однако эти исследования проводились в основном при эндогенных формах депрессии, а постинсультные аффективные расстройства остаются малоизученными.

Целью данного исследования явилось изучение патогенетических механизмов развития тревожно-депрессивных расстройств у больных с церебральным инсультом.

Материал и методы

Работа проводилась на базе нейрореанимационного и неврологического отделений московской городской клинической больницы №31. В исследование включены 50 пациентов: 23 (45%) женщины, 27 (55%) мужчин, средний возраст - 65,4±11,3 года. Это были пациенты с впервые возникшим церебральным ишемическим инсультом различной локализации, включая больных с афатическими расстройствами, поступивших в стационар в 1-е сутки от развития заболевания. Критериями исключения явились сопутствующие соматические (в том числе онкологические) заболевания в стадии декомпенсации, алкоголизм.

Для объективизации тяжести состояния больного, выраженности очагового неврологического дефицита, регистрации динамики состояния пациента использовали шкалу инсульта Национального института здоровья NIH (National Institutes of Health) и шкалу Оргогозо на 1, 7, 14, 28-е сутки и 3, 6 и 12-й месяцы от момента развития заболевания. Способность к самообслуживанию, повседневную активность и выраженность нарушений жизнедеятельности оценивали с использованием индекса Бартел и шкалы Рэнкина в те же сроки.

Обследование и оценку психического состояния больных проводили с использованием клинического и клинико-катамнестического методов. Нозологическую диагностику депрессии и тревожных расстройств проводили в соответствии с критериями DSM-IV. Для стандартизированной оценки психического статуса использовали шкалы Гамильтона (HAM-A, HAM-D), госпитальную шкалу тревоги и депрессии, шкалу для оценки депрессии у больных с афазией, краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) на 1, 7, 14, 28-е сутки, 3, 6 и 12-й месяцы от начала развития инсульта.

Кроме того, всем пациентам проводилось биохимическое исследование крови на 1-е и 28-е сутки заболевания. Определяли содержание тромбоцитарного серотонина (ТС, спектрофлюорометрическим методом, как описано P. Frattini и соавт. [19]) и активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ, как описано I. Shcherbakova и соавт. [36]). Для определения нормативных значений тромбоцитарного серотонина была набрана группа здоровых доноров (23 человека), сопоставимых по полу и возрасту.

Для уточнения локализации, размера и характера поражения головного мозга всем больным проводили КТ и/или МРТ (0,5 Тл) головного мозга. Патогенетический вариант инсульта уточняли при помощи дуплексного сканирования магистральных артерий головы, при необходимости - эхокардиографии, данных клинических и биохимических анализов, исследования свертываемости и реологии крови.

Электроэнцефалографию (ЭЭГ) проводили на 1, 7, 28-е сутки и 3, 6 и 12-й месяцы от начала развития заболевания по стандартной методике с помощью 19-канального энцефалографа.

Статистический анализ материала проводили с использованием пакета статистических программ Statistiсa 6.0.

Результаты и обсуждение

Аффективные нарушения были выявлены у большинства - 44 (88%) обследованных больных общей группы. ПД наблюдались у 10 (20%) больных, ГТР - у 13 (26%), сочетание ПД и ГТР - у 12 (24%). Кроме того, 9 (18%) пациентов составили группу больных с псевдопостинсультной депрессией, у которых детальный сбор анамнестических сведений позволил выделить депрессивные состояния, имевшие начало в период, предшествующий инсульту. У 6 (12%) пациентов психических нарушений выявлено не было, и они составили группу сравнения.

Анализ времени возникновения аффективных расстройств показал, что депрессии в основном возникали в остром (48% случаев) и раннем восстановительном (41%) периодах инсульта и лишь у 11% больных отмечались в позднем восстановительном периоде; ГТР в 2,5 раза чаще наблюдалось в остром периоде инсульта по сравнению с ранним восстановительным и наиболее редко (2% случаев) возникало спустя 12 мес от начала заболевания.

При определении уровня ТС было выявлено, что в 1-е сутки у всех больных с инсультом концентрация серотонина в тромбоцитах не отличалась от здоровых доноров. К 28-м суткам его концентрация повышалась статистически значимо (р=0,02).

Была получена прямая корреляция между приростом уровня ТС от 1-х к 28-м суткам инсульта и размером очага поражения головного мозга: чем больше очаг поражения, тем выше прирост ТС (r=0,54, р=0,004).

Согласно последним исследованиям, объяснить повышение ТС у тяжелых больных можно следующим образом: процессы перекисного окисления липидов, локального воспаления в очаге ишемии приводят к постепенному снижению неспецифического и приобретенного Т-клеточного иммунитета 1-го типа. При этом наблюдается значительное снижение генерации Т-лимфоцитами (CD4+T-helper 1 (TH1)) γ-интерферона [24, 42]. γ-Интерферон является физиологическим супрессором активности белка-переносчика серотонина в ЦНС и на тромбоцитах [18], и поэтому его снижение приводит к активации белка-переносчика серотонина, что в свою очередь ведет к повышению содержания серотонина в тромбоцитах.

Можно предположить, что наблюдаемое нами повышение уровня серотонина к 28-м суткам инсульта у больных со средними и большими размерами очага инфаркта мозга является следствием активного воспалительного процесса, сопровождающегося постепенным снижением Т-клеточного иммунитета (ТН1), ведущего к снижению продукции γ-интерферона, и как следствие к повышению содержания серотонина в тромбоцитах. Дополнительным свидетельством активного воспаления в этой группе больных явилось наблюдаемое нами значительное повышение относительно нормы уровня α1-ПИ (один из маркеров острой фазы воспаления) в 1-3-и сутки инсульта. Для всей группы больных с ишемическим инсультом была выявлена позитивная корреляция между размером очага инфаркта и содержанием в сыворотке крови α1-ПИ на 1-3-и сутки инсульта (r=0,40; p=0,023).

У больных с малыми очагами церебрального поражения не наблюдалось достоверных изменений в содержании ТС между 1-3-ми и 28-ми сутками инсульта. В этой группе также не наблюдалось достоверного повышения уровня α1-ПИ в 1-3-и сутки инсульта, что свидетельствует об отсутствии заметного воспалительного процесса в очаге инфаркта.

Также была выявлена достоверная взаимосвязь между тяжестью состояния больных в 1-е сутки заболевания и содержанием ТС в этот период. У больных с низким содержанием ТС (достоверно ниже нормы) отмечалось более тяжелое состояние, чем у больных с достоверно повышенными относительно нормы значениями ТС (t=–2,07; р=0,04).

Полученные результаты согласуются с исследованиями, показавшими, что у больных в острейшем периоде ишемического инсульта в ответ на гипоксию и некроз клеток головного мозга наблюдается резкая активация секреции провоспалительных интерлейкинов, комплемента, фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), что ведет к активации ферментов метаболизма триптофана (индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) в микроглии и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) в астроглии мозга) и как следствие к запуску альтернативного пути метаболизма триптофана до кинуреновой кислоты [24, 31]. Кинуреновая кислота по своему действию является антагонистом серотонина.

Этот альтернативный путь, в норме не имеющий важного значения в метаболизме триптофана, становится определяющим у больных с ишемическим инсультом [21]. При этом резко снижается скорость превращения триптофана в серотонин. Его концентрация в мозге (и тромбоцитах) снижается в зависимости от тяжести состояния больных.

При ишемическом инсульте активация синтеза в ЦНС ряда соединений, имеющих выраженное психотропное действие (кинуреновой кислоты, кинуренина, хинолиновой и пиколиновой кислот), а также снижение содержания серотонина и мелатонина являются биохимическим основанием для формирования различных постинсультных психических расстройств (депрессия, тревожные расстройства, различные фобические состояния, когнитивные нарушения).

У больных с аффективными расстройствами отмечались колебания уровня серотонина в отличие от больных без аффективных нарушений и с псевдопостинсультной депрессией. Мы провели анализ динамики концентрации ТС у больных с развитием аффективных нарушений в остром периоде инсульта и отсроченно (табл. 1).

При исследовании уровня ТС у больных с аффективными нарушениями, развившимися в остром периоде инсульта, была выявлена взаимосвязь с локализацией очага поражения головного мозга. Так, у больных с депрессивными расстройствами отмечалось достоверное снижение ТС относительно нормы (р<0,05), с дальнейшим выраженным (в 2-3 раза) его повышением при локализации очага в левом полушарии головного мозга и структурах вертебробазилярной системы, что статистически отличалось от больных без аффективных расстройств и больных с псевдопостинсультной депрессией (р=0,03) (рис. 1).
Рисунок 1. Уровень тромбоцитарного серотонина у больных с аффективными нарушениями, развивающимися в остром периоде инсульта, при различной локализации очага поражения головного мозга. А - группа сравнения; Б - больные с депрессией; В - больные с псевдопостинсультной депрессией; Г - больные с тревогой; Д - больные с тревожно-депрессивными расстройствами. Локализация очага поражения: 1 - бассейн левой средней мозговой артерии; 2 - бассейн правой средней мозговой артерии; 3 - вертебробазилярная система. Время проведения исследования: светлые столбцы - 1-е сутки инсульта; темные - 28-е сутки инсульта. * - р<0,05.
У больных с тревожными и тревожно-депрессивными расстройствами также отмечалось достоверное снижение ТС с последующим его повышением при локализации очага в вертебробазилярной системе (р=0,04) (см. рис. 1).

Кроме того, было обнаружено, что низким значениям ТС в 1-е сутки инсульта соответствует достоверно более выраженная депрессия на 7-е сутки заболевания (p<0,05) - 12,2 и 3,7 балла по шкале Гамильтона соответственно.

Таким образом, развитие аффективных расстройств в остром периоде инсульта, вероятно, обусловлено поражением определенных областей мозга, связанных с серотониновой трансмиссией. Наши результаты согласуются с некоторыми данными литературы [33, 40] о преимущественном развитии постинсультной депрессии при поражении левой лобной доли и базальных ганглиев.

Кроме того, у больных с аффективными нарушениями, развившимися в остром периоде инсульта, по сравнению с группой больных без психических расстройств отмечается выраженный прирост уровня ТС к 28-м суткам инсульта. При изучении взаимосвязи прироста уровня тромбоцитарного серотонина с тяжестью депрессивных расстройств была выявлена прямая корреляция между его повышением и степенью тяжести депрессии (r=0,6; p=0,045).

У больных с тревожными расстройствами была выявлена прямая корреляция между высоким уровнем тромбоцитарного серотонина на 28-е сутки инсульта и степенью тяжести ГТР (r=0,86; р=0,01). По данным некоторых авторов [10], у части больных с эндогенными тревожными расстройствами отмечается гиперфункция серотониновой системы.

При анализе группы больных с развитием аффективных нарушений в раннем и позднем восстановительных периодах связи с локализацией очага поражения обнаружено не было. Однако отмечалась достоверная взаимосвязь между исходно низким уровнем ТС (значительно ниже нормы) и отсроченным развитием депрессивных расстройств (t=–2,97; р<0,05) (табл. 2).

При сопоставлении ТС в 1-е сутки инсульта и степени тяжести депрессии была обнаружена обратная корреляция между уровнем серотонина и тяжестью депрессивных расстройств, развившихся в раннем и позднем восстановительных периодах инсульта (р=0,045). Низкий уровень ТС был связан с большей тяжестью развившейся в дальнейшем депрессии, что, вероятно, свидетельствует о гипофункции или слабости серотониновой системы у этих пациентов.

Таким образом, низкий уровень ТС (значительно ниже нормы) в 1-е сутки заболевания может служить фактором риска развития депрессии в последующие периоды инсульта.

Поскольку известна гипотеза о существовании ЭЭГ-маркеров состояния нейромедиаторных систем [1, 2, 12], интересным представляется изучение связи биохимических показателей с функциональным состоянием головного мозга.

При анализе показателей ЭЭГ было установлено, что в группе с аффективными расстройствами при низких значениях ТС на 1-е сутки в картине ЭЭГ отмечалась более выраженная межполушарная асимметрия в α- и θ-диапазоне частот по сравнению с группой больных с высоким или средним уровнем ТС.

Через 6 мес от начала инсульта в группе с низким ТС происходило снижение индекса и мощности α1- и α2-ритмов ЭЭГ (р<0,05) и отмечалось нарушение зонального распределения α-ритма (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика параметров ЭЭГ у пациентов с низким и высоким уровнем тромбоцитарного серотонина. А - 1-3-и сутки от начала инсульта. Б - 6 мес от начала инсульта. Коэффициент межполушарной асимметрии (МПА): 1 - коэффициент МПА α1-активности; 2 - коэффициент МПА α2-активности; 3 - коэффициент МПА θ-активности; 4 - индекс мощности α1-активности; 5 - индекс мощности α2-активности. Уровень тромбоцитарного серотонина: темные столбцы - низкий; светлые - высокий. * - р<0,05.

Известно, что психофизиологические процессы находятся в прямой зависимости от степени среднечастотного α-ритма [3, 38]. В литературе имеются данные о снижении и значимом нарушении зонального градиента α-ритма при эндогенных тревожно-депрессивных расстройствах [30, 41].

Таким образом, у больных с низким уровнем ТС уже в острейшем периоде инсульта выявляются изменения преимущественно в α-диапазоне ЭЭГ, значимо нарастающие в восстановительном периоде, что соответствует клиническим данным о большей тяжести у них развившейся в дальнейшем депрессии.

Заключение

Проведенное исследование показало значимость изменения уровня ТС в развитии аффективных расстройств у больных с церебральным инсультом. Полученные данные указывают на единый патофизиологический механизм возникновения аффективных нарушений в остром периоде инсульта, по-видимому, связанный с дисфункцией определенных структур мозга и сопутствующими нейрохимическими изменениями, прежде всего нарушением серотониновой трансмиссии. Отсроченное развитие аффективных нарушений может быть связано с исходно низким уровнем ТС у больных с инсультом, независимо от его локализации, что, вероятно, свидетельствует о гипофункции или слабости серотониновой системы у этих пациентов.

Дальнейшие исследования различных аспектов проблемы постинсультных психических нарушений откроют новые возможности более дифференцированной помощи пациентам, перенесшим церебральный инсульт.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail