Проблема лечения и реабилитации больных с церебральным инсультом до сих пор одна из наиболее актуальных и трудных в современной клинической неврологии. Одним из факторов, влияющих на процесс реабилитации, является формирование целого комплекса психопатологических состояний. Нередко психическая патология может не только выходить на первый план, но и быть определяющей в восстановлении двигательных и речевых функций больных, их социальной и бытовой адаптации, влиять на показатели смертности.

По данным различных исследований, распространенность аффективных нарушений после инсульта достигает 30-60%, а риск возникновения деменции увеличивается в 4-12 раз [4, 7, 17, 44]. Депрессивные нарушения являются самыми частыми психическими расстройствами после инсульта [4-7]. Развитие постинсультных депрессий (ПД) увеличивает длительность госпитализации, замедляет восстановление нарушенных неврологических функций, ухудшает качество жизни и повышает частоту смертельных исходов у больных в течение последующих лет [14, 22]. Кроме того, более 50% пациентов, перенесших инсульт, страдают тревожно-депрессивными расстройствами [11, 23, 39]. Чаще всего речь идет о коморбидном для ПД генерализованном тревожном расстройстве (ГТР). Показано, что ГТР влияет на многие клинические аспекты ПД, включая период появления, продолжительность, степень тяжести, реакцию на терапию [6, 8, 13].

Генез возникающих в результате инсульта аффективных расстройств весьма сложен и недостаточно изучен. Обобщая данные литературы, можно выделить несколько основных этиологических факторов постинсультных психических нарушений: психогенная реакция на нарушение неврологических функций; психосоциальный фактор (одиночество, развод, потеря работы, социальная изоляция и другие немедицинские факторы); индивидуальные особенности личности и наследственная предрасположенность; поражение определенных отделов мозга, связанных с регуляцией эмоций и психической деятельности человека; нарушения функционирования моноаминергических систем.

Ранее основное место при рассмотрении причин постинсультной депрессии занимало представление о психогенной реакции на возникшую инвалидизацию [20]. Однако дальнейшие исследования показали, что риск развития депрессии у пациентов с инсультом в 4-5 раз выше, чем у больных с ортопедической патологией, причем с идентичной, а иногда и большей степенью физической дезадаптации [32].

Дискуссия о влиянии локализации очага церебрального инсульта на развитие депрессии продолжается на протяжении всего периода изучения данного страдания. Значительное количество исследований не обнаружило достоверных различий частоты депрессии у больных с инсультами в правом и левом полушариях мозга [9, 45]. Не менее обоснована и противоположная точка зрения. Исследования предполагают существование нейроанатомических и патофизиологических предпосылок развития депрессии, включающих размер, локализацию очага поражения, а также развитие нейрохимических изменений в постинсультном периоде [34, 35].

В настоящее время не вызывает сомнений важная роль, которую играют в патогенезе многих психопатологических состояний функциональные нарушения некоторых нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Начало пристального изучения этой проблемы можно отнести к концу 1950-х - началу 1960-х годов. Первоначально, основываясь на опыте применения антидепрессантов первого поколения, ряд авторов [15, 37] предлагали концепцию дефицита норадреналина или серотонина в серотонинергических синапсах ЦНС как одну из причин развития депрессивных состояний. С тех пор накоплен большой клинико-экспериментальный материал, подчеркивающий сложность и неоднозначность проблемы расстройства моноаминовой нейротрансмиссии при аффективных нарушениях [25, 26, 29, 34, 35].

В основе патогенеза развития как тревоги, так и депрессии лежит дисфункция нейротрансмиттерных систем в ЦНС; из них важнейшее значение придается серотониновой [10]. В настоящее время известно, что серотониновые нейроны составляют лишь 2-3% от всех нейронов головного мозга. Однако роль этой популяции нейронов очень велика, так как считается, что они выполняют тоническую функцию, влияя на все нейротрансмиттерные системы головного мозга.

Серотонинергические нейроны сгруппированы в девяти ядрах ствола головного мозга. Известно по крайней мере пять проводящих путей от этих ядер, реализующих разнообразные регулирующие влияния серотонина. Аффективные процессы регулируются аркообразно-восходящими терминалями, которые заканчиваются в различных мозговых структурах: в лимбико-ретикулярном комплексе, подкорковых ядрах и преимущественно в лобной коре больших полушарий головного мозга [27].

Для оценки активности серотониновой системы при психических расстройствах общепринятым является использование тромбоцитов в качестве доступной модели серотониновой системы ЦНС. Это обусловлено тем, что у тромбоцитов и серотонинергических нейронов идентичны рецепторы, система везикуляции и захвата серотонина, а также система генетического кодирования серотонинового транспортера [16, 31]. По данным литературы [15, 28, 43], снижение способности захвата серотонина тромбоцитами является маркером депрессии. Однако эти исследования проводились в основном при эндогенных формах депрессии, а постинсультные аффективные расстройства остаются малоизученными.

Целью данного исследования явилось изучение патогенетических механизмов развития тревожно-депрессивных расстройств у больных с церебральным инсультом.

Работа проводилась на базе нейрореанимационного и неврологического отделений московской городской клинической больницы №31. В исследование включены 50 пациентов: 23 (45%) женщины, 27 (55%) мужчин, средний возраст - 65,4±11,3 года. Это были пациенты с впервые возникшим церебральным ишемическим инсультом различной локализации, включая больных с афатическими расстройствами, поступивших в стационар в 1-е сутки от развития заболевания. Критериями исключения явились сопутствующие соматические (в том числе онкологические) заболевания в стадии декомпенсации, алкоголизм.

Для объективизации тяжести состояния больного, выраженности очагового неврологического дефицита, регистрации динамики состояния пациента использовали шкалу инсульта Национального института здоровья NIH (National Institutes of Health) и шкалу Оргогозо на 1, 7, 14, 28-е сутки и 3, 6 и 12-й месяцы от момента развития заболевания. Способность к самообслуживанию, повседневную активность и выраженность нарушений жизнедеятельности оценивали с использованием индекса Бартел и шкалы Рэнкина в те же сроки.

Обследование и оценку психического состояния больных проводили с использованием клинического и клинико-катамнестического методов. Нозологическую диагностику депрессии и тревожных расстройств проводили в соответствии с критериями DSM-IV. Для стандартизированной оценки психического статуса использовали шкалы Гамильтона (HAM-A, HAM-D), госпитальную шкалу тревоги и депрессии, шкалу для оценки депрессии у больных с афазией, краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) на 1, 7, 14, 28-е сутки, 3, 6 и 12-й месяцы от начала развития инсульта.

Кроме того, всем пациентам проводилось биохимическое исследование крови на 1-е и 28-е сутки заболевания. Определяли содержание тромбоцитарного серотонина (ТС, спектрофлюорометрическим методом, как описано P. Frattini и соавт. [19]) и активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ, как описано I. Shcherbakova и соавт. [36]). Для определения нормативных значений тромбоцитарного серотонина была набрана группа здоровых доноров (23 человека), сопоставимых по полу и возрасту.

Для уточнения локализации, размера и характера поражения головного мозга всем больным проводили КТ и/или МРТ (0,5 Тл) головного мозга. Патогенетический вариант инсульта уточняли при помощи дуплексного сканирования магистральных артерий головы, при необходимости - эхокардиографии, данных клинических и биохимических анализов, исследования свертываемости и реологии крови.

Электроэнцефалографию (ЭЭГ) проводили на 1, 7, 28-е сутки и 3, 6 и 12-й месяцы от начала развития заболевания по стандартной методике с помощью 19-канального энцефалографа.

Статистический анализ материала проводили с использованием пакета статистических программ Statistiсa 6.0.

Аффективные нарушения были выявлены у большинства - 44 (88%) обследованных больных общей группы. ПД наблюдались у 10 (20%) больных, ГТР - у 13 (26%), сочетание ПД и ГТР - у 12 (24%). Кроме того, 9 (18%) пациентов составили группу больных с псевдопостинсультной депрессией, у которых детальный сбор анамнестических сведений позволил выделить депрессивные состояния, имевшие начало в период, предшествующий инсульту. У 6 (12%) пациентов психических нарушений выявлено не было, и они составили группу сравнения.

Анализ времени возникновения аффективных расстройств показал, что депрессии в основном возникали в остром (48% случаев) и раннем восстановительном (41%) периодах инсульта и лишь у 11% больных отмечались в позднем восстановительном периоде; ГТР в 2,5 раза чаще наблюдалось в остром периоде инсульта по сравнению с ранним восстановительным и наиболее редко (2% случаев) возникало спустя 12 мес от начала заболевания.

При определении уровня ТС было выявлено, что в 1-е сутки у всех больных с инсультом концентрация серотонина в тромбоцитах не отличалась от здоровых доноров. К 28-м суткам его концентрация повышалась статистически значимо (р=0,02).

Была получена прямая корреляция между приростом уровня ТС от 1-х к 28-м суткам инсульта и размером очага поражения головного мозга: чем больше очаг поражения, тем выше прирост ТС (r=0,54, р=0,004).

Согласно последним исследованиям, объяснить повышение ТС у тяжелых больных можно следующим образом: процессы перекисного окисления липидов, локального воспаления в очаге ишемии приводят к постепенному снижению неспецифического и приобретенного Т-клеточного иммунитета 1-го типа. При этом наблюдается значительное снижение генерации Т-лимфоцитами (CD4+T-helper 1 (TH1)) γ-интерферона [24, 42]. γ-Интерферон является физиологическим супрессором активности белка-переносчика серотонина в ЦНС и на тромбоцитах [18], и поэтому его снижение приводит к активации белка-переносчика серотонина, что в свою очередь ведет к повышению содержания серотонина в тромбоцитах.

Можно предположить, что наблюдаемое нами повышение уровня серотонина к 28-м суткам инсульта у больных со средними и большими размерами очага инфаркта мозга является следствием активного воспалительного процесса, сопровождающегося постепенным снижением Т-клеточного иммунитета (ТН1), ведущего к снижению продукции γ-интерферона, и как следствие к повышению содержания серотонина в тромбоцитах. Дополнительным свидетельством активного воспаления в этой группе больных явилось наблюдаемое нами значительное повышение относительно нормы уровня α₁-ПИ (один из маркеров острой фазы воспаления) в 1-3-и сутки инсульта. Для всей группы больных с ишемическим инсультом была выявлена позитивная корреляция между размером очага инфаркта и содержанием в сыворотке крови α₁-ПИ на 1-3-и сутки инсульта (r=0,40; p=0,023).

У больных с малыми очагами церебрального поражения не наблюдалось достоверных изменений в содержании ТС между 1-3-ми и 28-ми сутками инсульта. В этой группе также не наблюдалось достоверного повышения уровня α₁-ПИ в 1-3-и сутки инсульта, что свидетельствует об отсутствии заметного воспалительного процесса в очаге инфаркта.

Также была выявлена достоверная взаимосвязь между тяжестью состояния больных в 1-е сутки заболевания и содержанием ТС в этот период. У больных с низким содержанием ТС (достоверно ниже нормы) отмечалось более тяжелое состояние, чем у больных с достоверно повышенными относительно нормы значениями ТС (t=–2,07; р=0,04).

Полученные результаты согласуются с исследованиями, показавшими, что у больных в острейшем периоде ишемического инсульта в ответ на гипоксию и некроз клеток головного мозга наблюдается резкая активация секреции провоспалительных интерлейкинов, комплемента, фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), что ведет к активации ферментов метаболизма триптофана (индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) в микроглии и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) в астроглии мозга) и как следствие к запуску альтернативного пути метаболизма триптофана до кинуреновой кислоты [24, 31]. Кинуреновая кислота по своему действию является антагонистом серотонина.

Этот альтернативный путь, в норме не имеющий важного значения в метаболизме триптофана, становится определяющим у больных с ишемическим инсультом [21]. При этом резко снижается скорость превращения триптофана в серотонин. Его концентрация в мозге (и тромбоцитах) снижается в зависимости от тяжести состояния больных.

При ишемическом инсульте активация синтеза в ЦНС ряда соединений, имеющих выраженное психотропное действие (кинуреновой кислоты, кинуренина, хинолиновой и пиколиновой кислот), а также снижение содержания серотонина и мелатонина являются биохимическим основанием для формирования различных постинсультных психических расстройств (депрессия, тревожные расстройства, различные фобические состояния, когнитивные нарушения).

У больных с аффективными расстройствами отмечались колебания уровня серотонина в отличие от больных без аффективных нарушений и с псевдопостинсультной депрессией. Мы провели анализ динамики концентрации ТС у больных с развитием аффективных нарушений в остром периоде инсульта и отсроченно (табл. 1).

Кроме того, было обнаружено, что низким значениям ТС в 1-е сутки инсульта соответствует достоверно более выраженная депрессия на 7-е сутки заболевания (p<0,05) - 12,2 и 3,7 балла по шкале Гамильтона соответственно.

Таким образом, развитие аффективных расстройств в остром периоде инсульта, вероятно, обусловлено поражением определенных областей мозга, связанных с серотониновой трансмиссией. Наши результаты согласуются с некоторыми данными литературы [33, 40] о преимущественном развитии постинсультной депрессии при поражении левой лобной доли и базальных ганглиев.

Кроме того, у больных с аффективными нарушениями, развившимися в остром периоде инсульта, по сравнению с группой больных без психических расстройств отмечается выраженный прирост уровня ТС к 28-м суткам инсульта. При изучении взаимосвязи прироста уровня тромбоцитарного серотонина с тяжестью депрессивных расстройств была выявлена прямая корреляция между его повышением и степенью тяжести депрессии (r=0,6; p=0,045).

У больных с тревожными расстройствами была выявлена прямая корреляция между высоким уровнем тромбоцитарного серотонина на 28-е сутки инсульта и степенью тяжести ГТР (r=0,86; р=0,01). По данным некоторых авторов [10], у части больных с эндогенными тревожными расстройствами отмечается гиперфункция серотониновой системы.

При анализе группы больных с развитием аффективных нарушений в раннем и позднем восстановительных периодах связи с локализацией очага поражения обнаружено не было. Однако отмечалась достоверная взаимосвязь между исходно низким уровнем ТС (значительно ниже нормы) и отсроченным развитием депрессивных расстройств (t=–2,97; р<0,05) (табл. 2).

При сопоставлении ТС в 1-е сутки инсульта и степени тяжести депрессии была обнаружена обратная корреляция между уровнем серотонина и тяжестью депрессивных расстройств, развившихся в раннем и позднем восстановительных периодах инсульта (р=0,045). Низкий уровень ТС был связан с большей тяжестью развившейся в дальнейшем депрессии, что, вероятно, свидетельствует о гипофункции или слабости серотониновой системы у этих пациентов.

Таким образом, низкий уровень ТС (значительно ниже нормы) в 1-е сутки заболевания может служить фактором риска развития депрессии в последующие периоды инсульта.

Поскольку известна гипотеза о существовании ЭЭГ-маркеров состояния нейромедиаторных систем [1, 2, 12], интересным представляется изучение связи биохимических показателей с функциональным состоянием головного мозга.

При анализе показателей ЭЭГ было установлено, что в группе с аффективными расстройствами при низких значениях ТС на 1-е сутки в картине ЭЭГ отмечалась более выраженная межполушарная асимметрия в α- и θ-диапазоне частот по сравнению с группой больных с высоким или средним уровнем ТС.

Через 6 мес от начала инсульта в группе с низким ТС происходило снижение индекса и мощности α₁- и α₂-ритмов ЭЭГ (р<0,05) и отмечалось нарушение зонального распределения α-ритма (рис. 2).

Известно, что психофизиологические процессы находятся в прямой зависимости от степени среднечастотного α-ритма [3, 38]. В литературе имеются данные о снижении и значимом нарушении зонального градиента α-ритма при эндогенных тревожно-депрессивных расстройствах [30, 41].

Таким образом, у больных с низким уровнем ТС уже в острейшем периоде инсульта выявляются изменения преимущественно в α-диапазоне ЭЭГ, значимо нарастающие в восстановительном периоде, что соответствует клиническим данным о большей тяжести у них развившейся в дальнейшем депрессии.

Проведенное исследование показало значимость изменения уровня ТС в развитии аффективных расстройств у больных с церебральным инсультом. Полученные данные указывают на единый патофизиологический механизм возникновения аффективных нарушений в остром периоде инсульта, по-видимому, связанный с дисфункцией определенных структур мозга и сопутствующими нейрохимическими изменениями, прежде всего нарушением серотониновой трансмиссии. Отсроченное развитие аффективных нарушений может быть связано с исходно низким уровнем ТС у больных с инсультом, независимо от его локализации, что, вероятно, свидетельствует о гипофункции или слабости серотониновой системы у этих пациентов.

Дальнейшие исследования различных аспектов проблемы постинсультных психических нарушений откроют новые возможности более дифференцированной помощи пациентам, перенесшим церебральный инсульт.