Шизофрения относится к числу наиболее тяжелых хронических заболеваний, которое начинается в молодом и среднем возрасте и может приводить к выраженной личностной, профессиональной и социальной дезадаптации [4]. Длительное время дофаминергическая теория шизофрении была ведущей с точки зрения как патогенеза, так и фармакотерапии этого заболевания [6]. Традиционно препаратами первой линии в терапии шизофрении являлись нейролептические средства, обладающие антидофаминергической активностью. Появление антипсихотиков второго поколения (т.н. атипичных антипсихотиков), наряду с антидофаминергической обладающими и антисеротонинергической активностью, было связано с расширением представлений о механизмах развития заболевания [34, 40].

В 1980 г. J. Kim и соавт. [24] впервые высказали предположение о гипоактивности глутаматергической системы при шизофрении. М. Carlsson и А. Carlsson [6] в 1990 г. подтвердили гипотезу о влиянии дисфункции глутаматергической системы на реципрокные изменения дофаминергической активности.

Предположение о вовлеченности глутаматергической системы в патогенез шизофрении возникло вслед за наблюдениями, которые показали, что после введения антагонистов NMDA-рецепторов (фенилциклидина, кетамина) отмечалось возникновение шизофреноподобной симптоматики у здоровых либо обострение имеющихся психических расстройств у больных данным заболеванием [2, 20, 25, 26]. При этом эффекты этих веществ не ограничивались только развитием продуктивной симптоматики, но охватывали и негативные и когнитивные нарушения - то есть весь спектр расстройств, встречающихся при шизофрении. Кроме того, назначение атипичных антипсихотиков противодействовало наблюдавшимся изменениям [40]. При более детальном изучении было обнаружено сходство нарушений оперативной памяти и мышления у здоровых добровольцев и у больных шизофренией под воздействием субанестетических доз кетамина [2, 25]. На основании этого было сделано предположение о патогенетическом значении гипостимуляции NMDA-рецепторов в формировании психических нарушений при шизофрении [3, 9, 10], частично получившее подтверждение при обследовании больных не принимавших антипсихотическую терапию [32].

Известно, что глутаматергическая система в период эмбрионального и раннего развития играет важную роль в процессе миграции нейронов и контролирует рост аксонов [33], а в пубертатном периоде регулирует прунинг (элиминацию части нейронов и дендритов, связывающих полушария головного мозга) [11], а явления когнитивного дефицита при шизофрении частично связаны с нарушением нейрональной пластичности, в регуляции которой принимают участие NMDA-рецепторы [9, 32]. Кроме того, часто выявляемая при шизофрении потеря массы серого вещества головного мозга частично обусловлена явлениями эндотоксичности, связанной с повышенным выбросом возбуждающих аминокислот, в частности глутамата [12, 41].

В генетических исследованиях было показано, что ряд генов, ассоциированных с повышенным риском шизофрении, кодирует активность модуляторных сайтов на NMDA-рецепторе, либо связанных с ним внутриклеточных белках [10, 18, 38]. Глутаматные нейроны модулируют функции других нейронов, играющих роль в патофизиологии шизофрении, в частности, ГАМКергических интернейронов [27, 43] и дофаминовых нейронов, являющихся основной мишенью действия антипсихотических лекарственных средств. Так, D-циклосерин и D-серин, являющиеся слабыми агонистами глутаматных рецепторов, усиливают эффекты антипсихотических препаратов при шизофрении [15, 19].

Приведенные данные о вовлеченности глутаматергической нейропередачи в патогенез шизофрении свидетельствуют о перспективности создания глутаматергических антипсихотических средств, отличающихся по механизму действия от известных антипсихотиков 1-го и 2-го поколений.

LY2140023 является первым экспериментальным веществом, активирующим метаботропные глутаматные рецепторы, которое исследуется в качестве потенциального средства терапии шизофрении. После всасывания LY2140023 гидролизируется с образованием активного агониста mGlu2/3 рецепторов LY404039 [34]. Предполагается, что механизм действия LY2140023 связан с редукцией пресинаптического выброса глутамата в лимбической системе, где выявлена экспрессия указанных рецепторов [35]. Эффект реализуется за счет активации mGlu2/3 рецепторов в отличие от антисеротонинергического и антидофаминергического механизма действия атипичных антипсихотиков [31, 34].

Цель данного исследования заключалась в подтверждении клинической эффективности агониста mGlu2/3 рецепторов LY2140023 при лечении больных шизофренией.

Исследование проводилось в России и было многоцентровым рандомизированным двойным слепым, с активным и плацебо-контролем. Решение о проведении исследования в одной стране было принято с целью получения наиболее гомогенных результатов с использованием единого клинического и научного подхода. На стартовом совещании был проведен тщательный тренинг для всех участников по оценочной шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) [23], c использованием видеоинтервью с пациентами на русском языке с последующим детальным обсуждением каждого пункта русскоязычной версии шкалы [1].

В исследование включались пациенты в возрасте 18-65 лет с диагнозом шизофрении в соответствии с критериями DSM-IV-TR, тяжесть их психического состояния оценивалась не менее чем 4 баллами по любым двум из следующих пунктов краткой психиатрической шкалы - BPRS [30]: концептуальная дезорганизация, подозрительность, галлюцинаторное поведение и/или необычное содержание мышления и не ниже 4 баллов (умеренная тяжесть заболевания) по шкале общего клинического впечатления (CGI) в соответствии с субшкалой (CGI-S) [16].

Исключались пациенты с наличием суицидальных идей, признаками любой зависимости от психоактивных средств, с серьезными соматическими заболеваниями, с положительными тестами на ВИЧ, гепатит С и В, выраженными изменениями ЭКГ, беременные или кормящие женщины. Все пациенты были ознакомлены с задачами, рисками и процедурами исследования и подписали документ информированного согласия на участие в исследовании.

В исходной выборке было 234 пациента, но поскольку 38 из них выбыли в период скрининга, то в исследование было включено 196 больных шизофренией, в числе которых были 77% мужчин и 23% женщин. У всех этих пациентов были выраженными позитивные симптомы болезни, в связи с чем они были госпитализированы и наблюдались в стационаре на протяжении всего периода исследования.

Включенные в исследование больные были рандомизированы в соотношении 3:2:1 в терапевтические группы, которым назначались соответственно: 40 мг LY2140023 2 раза в сутки; плацебо 2 раза в сутки; 15 мг оланзапина 1 раз в сутки (далее эти группы обозначаются по перечисленным препаратам). В группах LY2140023, плацебо и оланзапина было соответственно 98, 63 и 34 больных. Терапевтические группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам: возраст пациентов был 39,6±14,4 года, 41,0±14,1 года и 42,3±13,0 года в группах LY2140023, плацебо и оланзапина соответственно. Средний фоновый общий балл PANSS составил 94,8±11,4, позитивных симптомов - 24,0±4,0, негативных симптомов - 26,3±4,0, что свидетельствует об относительно тяжелых психопатологических расстройствах в изученной выборке больных. Во всех случаях до начала исследования была проведена постепенная отмена предшествующей антипсихотической терапии. В дальнейшем пациенты получали терапию в двойном слепом режиме в течение 4 нед (28 дней).

Полностью завершили запланированный 4-недельный курс терапии 118 пациентов. Доля выбывших больных была достоверно (p<0,001) больше в группе плацебо (58,7%) в сравнении с группами LY2140023 (33,7%) и оланзапина (20,6%) (рис. 1).

У большинства пациентов, преждевременно выбывших из группы плацебо (26 из 37), основной причиной прерывания исследования была недостаточная эффективность терапии. В двух других группах достоверных различий по числу нежелательных явлений обнаружено не было (p=0,66). Не было выявлено также достоверных различий между группами по частоте назначений бензодиазепинов и антихолинергических препаратов.

Для оценки клинического эффекта, помимо указанных выше шкал, использовали шкалу тревоги Гамильтона (HAM-A), для оценки двигательных расстройств шкалы акатизии Барнса (BAS), Симпсона-Ангуса (SAS) и аномальных непроизвольных движений (AIMS) [5, 17, 37].

Персонал исследовательских центров регистрировал все изменения в состоянии больных по указанным шкалам дважды в начале исследования и далее каждую неделю, а также наличие и характер нежелательных явлений. В конце 1-й и 4-й недель исследования производился забор образцов крови для фармакокинетического анализа.

Регистрировались также показатели жизненно важных функций, ЭКГ, масса тела и уровень пролактина в крови.

Статистические методы. Исследование было запланировано таким образом, чтобы как минимум 78 пациентов были включены в группу получающих LY2140023 и 52 пациента в группу плацебо, что обеспечило бы вероятность около 86% для обнаружения между двумя видами терапии различия, равного 11, по сравнению с исходным общим количеством баллов шкалы PANSS при одностороннем 5% уровне значимости. Размер выборки был определен с помощью t-тестов из двух выборок при нескорректированных уровнях значимости, допуская стандартное отклонение равным 22,2.

Анализ эффективности и безопасности был проведен на всех рандомизированных пациентах согласно варианту терапии. Анализ изменения по сравнению с исходным значением был проведен у рандомизированных пациентов, у которых были получены исходные результаты, и которые прошли как минимум 1 обследование после исходного.

Первичной моделью анализа для первоначального общего количества баллов по эффективности, оцененных с помощью PANSS, была модель смешанных воздействий для повторных измерений - MMRM [36]. Зависимой переменной была оценка изменения по сравнению с исходным значением, проведенная после первичного обследования. Эта модель включала исходное значение в качестве коварианта с учетом исследовательского центра, особенностей пациента, терапии и воздействие терапии в зависимости от визита, а также неструктурированную ковариантную матрицу. Первым было сравнение LY2140023 и плацебо на 4-й неделе. Такая же модель анализа применялась для всех вторичных измерений эффективности (позитивная подшкала PANSS, негативная подшкала PANSS и шкала общего клинического впечатления (CGI-S)), и также применялась шкала оценки экстрапирамидных симптомов. Пациенты с редукцией общего балла по PANSS ≥25% квалифицировались как респондеры. Для анализа доли ответивших на терапию по общему количеству баллов по шкале PANSS во время каждого визита проводился тест Кохрана-Мантеля-Хензеля, а для учета последующих пропущенных данных применялся метод переноса вперед последнего значения (LOCF) [36].

Степени изменения по сравнению с исходными значениями массы тела и уровня пролактина анализировались с помощью MMRM. Модель включала исходное значение в качестве коварианта с учетом особенностей пациента, терапии, визита и результата терапии в зависимости от визита в качестве фиксированных воздействий, и использовала сложную симметричную ковариационную структуру. Возникшие вследствие терапии нежелательные явления сравнивались между группами терапии с помощью точного критерия Фишера. Испытания на эффективность между видами терапии были проведены при одностороннем уровне значимости 0,05, в то время как исследование имело силу при одностороннем уровне значимости 5% вследствие того, что стадия разработки вещества носила характер доказательства правильности концепции. Анализы изменений по сравнению с исходными значениями, а также все тесты на безопасность (включая оценку экстрапирамидных симптомов) были проведены при значимости 0,05 двустороннем уровне. Все анализы были проведены без поправки на множественность.

Все пациенты, которые были распределены случайным образом, для оценки влияния терапии использовали двойной слепой метод с применением плацебо. При вычислении общего количества баллов или баллов отдельно по подшкалам количество баллов считалось пропущенным, если хотя бы один из пунктов был пропущен. Так как ни один из исследовательских центров не имел менее чем по 2 рандомизированных пациента в каждой терапевтической группе, центры не были объединены для анализа.

Для непрерывных переменных показателей безопасности, таких как основные показатели состояния организма, масса тела, уровень пролактина и интервал Q-T на ЭКГ, значения изменения по сравнению с исходным анализировались с помощью MMRM. Модель включала особенности пациента, терапию, воздействие терапии в зависимости от визита в качестве переменных. Влияние исследовательского центра для данных переменных в этой модели не рассматривалось. Для ковариационной структуры в этой модели была создана сложная симметрия. Для исходных характеристик пациента (возраст, вес, индекс массы тела), исходной эффективности, исходных количеств баллов по шкале оценки экстрапирамидных симптомов и изменения по сравнению с исходными данных лабораторных анализов был использован дисперсионный анализ (ANOVA) с фиксированным воздействием терапии для сравнения трех терапевтических групп. Лабораторные данные были преобразованы перед анализом в ранги, а для учета последующих пропущенных данных применялся метод переноса вперед последнего значения (LOCF).

Для категорийных данных, которые включали исходные индивидуальные характеристики пациента (пол, происхождение, курение, потребление алкоголя и другие особенности пациента), место жительства пациента, вызванные терапией нежелательные явления, нежелательные явления, приведшие к прекращению участия в исследовании, связанные с терапией отклонения в бoльшую или меньшую сторону лабораторных показателей, были проведены сравнения между терапевтическими группами с использованием точного критерия Фишера. Вызванные терапией паркинсонизм, акатизия и дискинезия были проанализированы с помощью теста Кохрана-Мантеля-Хензеля для каждого исследовательского центра при каждом визите.

При терапии с назначением 40 мг LY2140023 или 15 мг оланзапина в течение 4 нед отмечалась достоверная редукция симптоматики по общему суммарному баллу PANSS, по CGI-S, а также по подшкалам позитивных и негативных симптомов PANSS в сравнении с плацебо (рис. 2, а-г).

Из представленных данных видно, что в группах LY2140023 и оланзапина зафиксировано быстрое наступление эффекта с достоверными признаками улучшения уже на 1-й неделе терапии (p<0,05; рис. 2, a-г). В дальнейшем вплоть до завершения исследования отмечалось стойкое улучшение (p<0,001) (рис. 2, a-г). По завершении 4 нед терапии доля респондеров была достоверно больше в группах LY2140023 - 32,0% (p<0,001) и оланзапина - 41,2% (p<0,001) в сравнении с группой плацебо - 3,2%.

Уровень пролактина непрерывно снижался на протяжении 4 нед терапии во всех трех группах (рис. 2, д). Через 4 нед терапии в группе LY2140023 выявлено снижение массы тела в среднем на 0,51 кг (рис. 2, е). В группе оланзапина наблюдалась умеренная, но статистически достоверная (p=0,017) прибавка в весе (0,74 кг; рис. 2, е) в сравнении с группой плацебо. Достоверных изменений массы тела в группе плацебо не отмечалось.

Назначение 40 мг LY2140023 в указанном ранее режиме было безопасным и хорошо переносилось пациентами (см. таблицу).

В результате категориального анализа стандартных показателей экстрапирамидных симптомов ни в одной из терапевтических групп не выявлено значимых, связанных с терапией нарушений, таких как дискинезия, акатизия и паркинсонизм. Между группами также не было обнаружено достоверных различий в баллах по шкале SAS, шкале BАS и шкале АIMS. В период исследования не было также клинически значимых связанных с применением LY2140023 изменений витальных соматических показателей, лабораторных данных и ЭКГ.

К данным, приведенным в таблице, следует добавить, что в группе LY2140023 был 51% больных с более чем 1 нежелательным явлением, в группе плацебо - 49,2%, в группе оланзапина - 55,9% (р=0,83).

Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что препарат LY2140023 в дозе 80 мг/сут является потенциально эффективным средством монотерапии позитивных, негативных и других симптомов шизофрении с хорошими показателями переносимости и безопасности. LY2140023 статистически достоверно превосходил плацебо по всем показателям эффективности (суммарный балл PANSS, балл позитивных симптомов PANSS, балл негативных симптомов PANSS и балл шкалы CGI-S). Препарат не вызывал повышения уровня пролактина и утяжеления экстрапирамидных симптомов (ЭПС). У получавших LY2140023 пациентов было зафиксировано лишь небольшое снижение массы тела (см. рис. 2, е).

Полученные данные в целом свидетельствуют о потенциальной клинической пользе LY2140023 в лечении шизофрении, однако оптимальная доза этого препарата пока не установлена.

Следует отметить, что LY404039 и другие агонисты mGlu2/3 рецепторов не оказывают прямого действия на рецепторы дофамина и серотонина (5-HT2A). Однако возможен «функциональный» антагонизм в отношении 5-HT2A рецепторов в префронтальной коре, определяющий сходство механизмов действия атипичных антипсихотиков и агонистов mGlu2/3 рецепторов [3]. Атипичные антипсихотики, такие как клозапин и оланзапин, наряду с блокадой D2 рецепторов блокируют 5-HT2A рецепторы, с чем связывают их более высокую эффективность в отношении негативных и когнитивных нарушений [29]. Префронтальная кора рассматривается как отдел мозга, важный для реализации эффектов антипсихотиков и, в частности, их действия на негативные симптомы [4]. Считается, что блокада дофаминергической нейротрансмиссии в лимбической системе является общим свойством всех антипсихотиков. Преклинические данные свидетельствуют, что блокада мезолимбической дофаминергической нейротрансмиссии, свойственная всем атипичным антипсихотикам, может достигаться с помощью различных механизмов, включая активацию mGlu2/3 рецепторов, поскольку глутаматергические нейроны являются важными регуляторами дофаминергического тонуса в nucleus accumbens [39]. Агонисты mGlu2/3 рецепторов редуцируют выброс глутамата в nucleus accumbens [4] и опосредованно подавляют дофаминергическую нейротрансмиссию [14, 20]. В условиях in vivo активация mGlu2/3 рецепторов снижает вызванное амфетамином локомоторное возбуждение (передвижение и вертикальная стойка) [6]. Как и на модели PCP (фенциклидин-индуцированный психоз), эти эффекты агонистов mGlu2/3 рецепторов селективно блокируются антагонистами mGlu2/3 рецепторов [20].

Предполагается, что одним из механизмов патогенеза шизофрении является прогрессирующая нейродегенерация. В этом контексте агонисты mGlu2/3 рецепторов обладают нейропротективными свойствами, что показано на нескольких моделях апоптозной и некротической нейрональной дегенерации [13]. Возможности применения этих знаний для лечения больных шизофренией пока неизвестны и являются предметом дальнейших исследований.

Обычно при терапии атипичными антипсихотиками экстрапирамидные симптомы (ЭПС) выявляются в значительно меньшей степени, чем при использовании традиционных нейролептиков, однако риск развития ЭПС полностью не исключен. ЭПС могут провоцировать нарушения комплаентности и, как результат, снижение общей эффективности терапии антипсихотиками [12]. Применение LY2140023 не вызывало ЭПС и даже сопровождалось снижением (на уровне статистической тенденции) баллов по шкале акатизии Barnes (p=0,099) в сравнении с группой плацебо. Акатизия является тяжело субъективно переносимым расстройством в ряду ЭПС и сопровождается внутренним беспокойством с невозможностью сдерживать непроизвольные движения. Акатизия относится к типичным острым ЭПС, однако у некоторых пациентов, получающих длительную регулярную терапию антипсихотиками, приобретает стойкое хроническое течение.

Гиперпролактинемия часто выявляется у больных шизофренией, получающих нейролептическую терапию, но также может развиваться в легкой форме даже при терапии прототипическим атипичным антипсихотиком клозапином. В хорошо контролируемом исследовании дозозависимых концентраций пролактина обнаружено кратковременное повышение пролактина уже на 2-й неделе терапии оланзапином [8]. В отдельных случаях при приеме оланзапина наблюдается стойкое умеренное повышение уровня пролактина. Хотя клиническое значение повышения пролактина полностью неизвестно, у пациентов с хронической гиперпролактинемией отмечаются эндокринные расстройства (аменорея, галакторея, бесплодие, остеопороз и половые дисфункции). В нашем исследовании у пациентов, получавших LY2140023 и оланзапин, зафиксирована умеренная редукция сывороточных концентраций пролактина. В преклинических экспериментальных исследованиях показано, что LY379268 блокирует индуцированную стрессом или α-метил-пара-тирозином секрецию пролактина у крыс [22]. Поскольку проведенное исследование предусматривало лишь 4-недельную оценку купирующей терапии, сохраняется необходимость в дальнейшем уточнении изменений уровней пролактина.

Cогласно глутаматной гипотезе шизофрении, препараты, корректирующие или регулирующие нарушения в глутаматергических путях, могут быть эффективны в терапии негативных и позитивных симптомов заболевания. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что препарат LY2140023, регулирующий глутаматергическую нейротрансмиссию за счет селективного агонизма к mGlu2/3 рецепторам, обладает антипсихотической активностью у больных шизофренией. Для подтверждения полученных результатов, а также для уточнения клинических преимуществ и потенциальных рисков этого нового подхода в лечении шизофрении необходимы дальнейшие, более масштабные исследования.