Проблема развития критических состояний у новорожденных относится к категории актуальных в перинатальной медицине, поскольку нарушения витальных функций организма, особенно вследствие тяжелых постгипоксических состояний, существенно влияют на качество жизни младенцев посредством формирования «грубых» полиорганных повреждений, в том числе центральной нервной системы и высокого уровня инвалидизации [1, 2]. Ее актуальность определяется еще и тем, что в Российской Федерации в структуре детской инвалидности ведущее место занимают психические расстройства и болезни нервной системы, причем до 35-40% приходится на поражения ЦНС, возникшие в перинатальном периоде. Именно поэтому среди многих факторов, способных вызвать повреждения головного мозга у новорожденных, особое внимание уделено гипоксии и ишемии.

Асфиксия, регистрируемая у новорожденных, часто является лишь продолжением гипоксии, начавшейся в периоде внутриутробного развития, сохраняя свое последующее «пожизненное» влияние в диапазоне от минимальных мозговых дисфункций до грубых двигательных расстройств, объединяемых под общим названием детский церебральный паралич [2, 10]. Гипоксия и ишемия запускают реакции нейронального повреждения, приводя к формированию цитотоксического и вазогенного отека головного мозга, выбросу прокоагулянтов и формированию зон невосстановленного кровотока в мозге. Изучение патогенетических аспектов гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) показало, что ведущие механизмы церебрального повреждения определяются развитием «метаболической катастрофы» мозга, пусковым фактором которой служит дефицит кислорода, а непосредственно повреждающими субстратами - продукты нарушенного метаболизма. В основе формирования ГИЭ лежат также цереброваскулярные расстройства и нарушения механизма ауторегуляции мозгового кровообращения [2, 7]. Известны два пути гибели клеток: апоптоз и некроз, но число публикаций, свидетельствующих о том, что гибель нервных клеток при ишемии мозга происходит в большей степени в результате апоптоза, растет [3, 8]. При апоптозе речь идет о растянутой по времени, «запрограммированной» смерти нейрона. По-видимому, именно выраженность апоптотических изменений будет формировать риск развития феномена «отсроченных неврологических нарушений» у детей с перинатальными поражениями ЦНС. Серьезность «отсроченного повреждения» мозга в острой фазе коррелирует с тяжестью неврологических и познавательных функций при отдаленном наблюдении. Однако апоптоз, по мнению большинства исследователей, имеет обратимые этапы, поэтому фармакологические вмешательства в регуляцию и модификацию нейродегенеративных процессов оправданы, а терапевтическая эффективность препаратов должна быть направлена на коррекцию процессов разрушения в подвергшихся повреждению тканях мозга [5, 7, 9]. Основные патоморфологические паттерны при ГИЭ у доношенных и недоношенных имеют определенные отличия. У доношенных новорожденных наиболее часто подвергаются повреждению так называемые зоны «кровоснабжения - водоразделов», которые представлены в табл. 1.

У недоношенных детей наибольшее повреждение локализовано в перивентрикулярном веществе и диэнцефальной области головного мозга.

Особенно важным при развитии ГИЭ у новорожденных является то, что кистозные полости формируются уже через 10-20 дней после ишемического инфаркта, а иногда уже через 1-2 нед могут сформироваться «агрессивные» порэнцефалические кисты. При субкортикальных инфарктах кисты возникают также через 2-3 нед и достигают больших размеров. Л.А. Плехановым [4] были получены данные, которые свидетельствуют о том, что начало массовой гибели нейроцитов отмечается уже через 17 ч - 1,5 сут после рождения. Критическое преобладание поврежденных нейроцитов над нормальными отмечено к 8-9 сут, а преобладание клеток, находящихся «в апоптозе» над нормальными нейроцитами, к 18-19-м суткам, при этом соотношение некротизированных нейроцитов в мозге в 1-е сутки жизни составляют 6%, тогда как на 25-27-е сутки их количество возрастает до 52%.

При тяжелой форме гипоксически-ишемического повреждения встречаются также полиорганные дисфункции, в частности, снижение сократительной способности миокарда, персистирующая легочная гипертензия, что в свою очередь сопровождается угнетением дыхательной и сердечной деятельности, нарушаются процессы перистальтики кишечника, может развиться преренальная форма острой почечной недостаточности. В этой связи среди новорожденных, выживших после критических состояний, во всех случаях наблюдается развитие в той или иной степени выраженности ГИЭ даже при отсутствии перманентной анте-интранатальной гипоксии. Для данной категории детей, составляющей от 1 до 3% от всех родившихся, проблема церебрального повреждения не менее актуальна.

Таким образом, отдаленные последствия перенесенного критического состояния при рождении, перинатальных поражений ЦНС, сопровождающихся нарушениями витальных функций организма, зависят от многих факторов, в том числе степени выраженности этих повреждений, морфофункциональной зрелости организма, своевременности проводимых реанимационных мероприятий, а также адекватности патогенетической терапии основного патологического процесса. Наряду с этим отдаленные последствия перинатальной церебральной патологии во многом зависят также от ранних реабилитационных мероприятий, поскольку адаптационные возможности организма по восстановлению нарушенных функций у детей выражены в значительно большей степени, чем у взрослых. До настоящего времени так и не разработаны специфические методы лечения ГИЭ, поэтому краеугольным камнем терапии данной категории больных является поддержание адекватной легочной вентиляции, перфузии мозга, метаболического и, в целом, гомеостатического статуса.

К важнейшим условиям рационального медицинского сопровождения детей, перенесших критические состояния при рождении, относится этапное их лечение и реабилитация: родильный дом, отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), отделение патологии новорожденных, детское неврологическое отделение с комплексом реабилитационных мер при поражениях нервной системы и, в дальнейшем, на амбулаторном этапе оказания помощи - обязательна стратегия динамического подхода к наблюдению и реабилитации. Особенно важен в организации терапевтических и реабилитационных мероприятий данной категории пациентов мультидисциплинарный подход к оценке состояния их здоровья на всех этапах оказания помощи.

В этой связи основными подходами к реабилитации перинатального поражения ЦНС следует считать раннее начало коррекции нарушений общего состояния по принципу опережающего лечения (в перинатальном периоде), а начальным этапом нейрореабилитации - этиопатогенетическую терапию и адекватные реанимационные мероприятия, индивидуализацию терапии c учетом характера и степени тяжести повреждения ЦНС, основной и сопутствующей патологии, зрелости ребенка, его конституционально-генетических характеристик. Следует тщательно оценивать выбор препаратов, поскольку применение на раннем этапе лечения антиоксидантов, ноотропов, диуретиков не всегда является обоснованным. Особая осторожность требуется при назначении вазоактивных препаратов.

В настоящее время в остром периоде нейронального повреждения у детей в течение многих лет в Российской Федерации успешно применяется препарат пептидной структуры - кортексин (компания «Герофарм», Санкт-Петербург). Применение данного препарата, обладающего антиоксидантным действием, способностью оказывать влияние на биоэлектрическую активность головного мозга, регулирововать соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот, обеспечивать ГАМКергическое действие, снижать токсичность нейротропных веществ и контролировать экспрессию генов, синтеза белка в клетках, можно отнести к основам патогенетической коррекции не только постаноксического, но и другого рода критических состояний, которые сопровождаются нарушением механизмов ауторегуляции мозгового кровотока и повреждением нейронов [5-7].

Цель исследования заключалась к комплексной проспективной оценке здоровья детей с перинатальными поражениями ЦНС - церебральной ишемией, ГИЭ и родовой травмой, перенесших критические состояния при рождении, и изучение эффективности пептидного препарата кортексина в терапии у доношенных новорожденных.

Дизайн исследования представлен тремя этапами. На первом проведена оценка здоровья 89 детей с поражением ЦНС, перенесших критические состояния при рождении, в аспекте ретро- и проспективного наблюдения, в том числе их физического и нервно-психического развития, а также структуры заболеваемости в течение последующих 3 лет жизни. Оценка физического и нервно-психического развития осуществлялась с использованием стандартизированных шкал и методов, а также данных официальной статистики по регистрации случаев заболеваемости у этих детей.

На втором этапе была изучена структура и характер поражения ЦНС у 69 доношенных новорожденных с критическими состояниями, обусловленными поражениями ЦНС.

На третьем этапе в этой же группе детей (далее основная группа) проведено простое сравнительное контролируемое проспективное исследование (наблюдение в течение первого года жизни) с оценкой динамики состояния этих пациентов.

В состав группы сравнения были включены 20 доношенных новорожденных с аналогичными состояниями.

Объем проводимой интенсивной и реанимационной помощи был стандартным в обеих группах. Детям, включенным в основную группу с 5-10-х суток жизни (при условии достижения стабилизации витальных функций организма, нормативных показателей системной гемодинамики и адекватного диуреза), в комплексной терапии был использован кортексин, который вводился внутримышечно в дозе 5 мг в течение 10 дней. В группе сравнения больным также проводилась комплексная терапия критического состояния, ее отличием от основной группы являлось то, что кортексин в программе лечения не применялся. Тяжесть состояния больных на момент поступления в ОРИТН была обусловлена нарушением витальных функций организма вследствие отека головного мозга, развившегося на фоне церебральной ишемии (ГИЭ) и родовой травмы ЦНС, в том числе внутричерепными кровоизлияниями, что проявлялось следующими синдромами: декомпенсированной вентиляционного типа ДН (дети находились на продленной искусственной вентиляции легких - ИВЛ) и патологической неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения ЦНС, либо церебральной комы II-III ст., неонатальных судорог.

Оценка динамики состояния больных обеих групп осуществлялась с участием специалистов (невролог, офтальмолог, клинический фармаколог), проведением нейросонографии с оценкой мозгового кровотока по методу Допплера, КТ (или ДМРТ) головного мозга, офтальмоскопии, использовались также унифицированные шкалы оценки неврологического статуса (Prechtl; Brazelton; Глазго/Санкт-Петербург, 1999 г.).

Кроме того, в процессе наблюдения и обследования больных, находящихся в условиях ОРИТН, в качестве одного из маркеров, позволяющих оценить степень выраженности нейронального повреждения, исследовался уровень нейронспецифической энолазы (НСЭ).

В исследование не включались дети с инфекционными заболеваниями, родившиеся недоношенными, с задержкой внутриутробного развития, генетическими синдромами.

На первом этапе исследования результаты комплексной оценки и характеристика состояния здоровья детей с перинатальным поражением ЦНС, перенесших критические состояния при рождении, в динамике наблюдения в течение последующих 3 лет жизни с учетом заключения специалистов «узкого» профиля представлены в табл. 2.

Обращает на себя внимание тот факт, что в возрастном аспекте у детей менее динамичным в отношении обратного развития болезненного процесса является поражение ЦНС.

На втором этапе исследования более детально была изучена структура перинатального поражения ЦНС (ППЦНС) у 69 новорожденных группы исследования, перенесших критические состояния при рождении. При анализе структуры ППЦНС было зарегистрировано преобладание пациентов с ГИЭ - 40 (58%) детей, на втором месте по частоте регистрации 17 (25%) детей с гипоксически-ишемически-геморрагическим поражением ЦНС, на третьем месте - дети с родовой травмой ЦНС 12 (17%).

Как говорилось ранее, на третьем этапе исследования изучалась динамика состояния больных. При определении в сыворотке крови уровня НСЭ у детей основной группы и группы сравнения в остром периоде поражения ЦНС выявлено превышение ее значений в 71% случаев наблюдения, при этом у 50% детей уровень НСЭ превысил нормативные значения более чем в 2 раза. В динамике наблюдения у детей основной группы была установлена нормализация уровня НСЭ к 10-м суткам от начала лечения кортексином (в группе сравнения высокий уровень НСЭ сохранялся до 3 нед и более). Эти данные представлены на рисунке.

В динамике наблюдения у детей основной группы установлено улучшение состояния и стабилизация витальных функций организма в более ранние сроки. Так, продолжительность ИВЛ сократилась почти в два раза относительно группы сравнения (р<0,05), сроки лечения в ОРИТН также уменьшились с 12-14 дней до 6-9 дней (р<0,01). В неврологическом статусе отмечено «значительное улучшение» - у 54% детей, «улучшение» - у 22% детей, в то время как в группе сравнения - у 20 и 30% детей соответственно. Средние сроки пребывания в стационаре составили в группе исследования 20 койко-дней, в группе сравнения - 34 койко-дня. В переводе в специализированный неврологический стационар для дальнейшей терапии нуждались 12 и 32% детей соответственно. Сравнительная характеристика состояния глазного дна также имела определенные отличия в группах наблюдения. Так, в группе сравнения явления нейроангиопатии сохранялись в среднем до 24 суток, тогда как в основной группе исследования положительная динамика в виде купирования отечности и стушеванности границ дисков зрительных нервов, нормализации артерио-венозного соотношения сосудов глазного дна отмечалась уже к 14-16-м суткам. Сравнительная характеристика указанных признаков представлена в табл. 3.

Из представленных в табл. 3 данных следует, что в группе сравнения явления отека головного мозга выявлялись в 4 раза чаще, чем в основной группе исследования - соответственно в 40 и 10% случаев наблюдения; признаки внутричерепной гипертензии отмечены у 95% детей из группы сравнения, а в основной группе у 62% детей. По данным офтальмоскопии, явления нейроангиопатии в виде широких вен и пастозности сетчатки у детей из группы сравнения отмечены в 2 раза чаще, чем в группе исследования, спазм артерий сетчатки регистрировался в 67 и в 25% случаев соответственно. Сравнительная характеристика исходов перинатальных повреждений ЦНС к концу 1-го года жизни у детей основной группы и группы сравнения оценивалась по уровню компенсации неврологических синдромов и представлена достижением уровня «компенсации» у детей основной группы исследования в 2 раза чаще (р<0,01), субкомпенсации в 1,3 раза чаще (р<0,05), чем у детей в группе сравнения. В то же время уровень декомпенсации неврологических синдромов отмечен лишь у детей из группы сравнения. Достижение уровня компенсации у детей со средней степенью тяжести поражения ЦНС, лечившихся кортексином по программе комплексной терапии критического состояния в неонатальном периоде, практического выздоровления к концу 1-го года жизни достигли 90% пациентов: они были включены во II группу здоровья. Очевидно, что такой результат в исходах перинатальных поражений ЦНС у детей при прочих равных условиях наблюдения и коррекции обусловлен комплексом факторов, в частности: более быстрым восстановлением витальных функций организма, разрешением отека головного мозга, восстановлением показателей системной и церебральной гемодинамики в остром периоде повреждения ЦНС. Кроме того, у пациентов группы исследования при включении в комплексную терапию критического состояния кортексина уменьшилась необходимость и длительность применения инвазивных технологий обеспечения (поддержания) жизнедеятельности организма.