Актуальность проблемы сосудистых когнитивных расстройств

Цереброваскулярная патология не теряет своей актуальности в настоящее время, несмотря на бурное развитие медицины, внедрение инновационных диагностических и лечебных технологий, беспрецедентное количество организационных и методических мероприятий, имеющих профилактическую, реабилитационную направленность. Одним из основных проявлений сосудистой патологии головного мозга является нарушение когнитивных функций, негативно влияющее на качество жизни пациентов [1—4]. Сосудистая деменция составляет 15—30% всех случаев деменции, а еще 60% составляют ее смешанные сосудисто-дегенеративные варианты [2, 5, 6]. Очевидно, что додементные формы сосудистого когнитивного расстройства (СКР) имеют значительно большую распространенность, однако точных данных об их количестве нет. Это связано, прежде всего, с методологическими сложностями в подсчете случаев СКР, отсутствием точных надежных критериев диагностики, а также с поздним обращением пациентов за медицинской помощью [2]. Представлены отдельные сообщения о распространенности додементных СКР, которые были диагностированы примерно у 50% пациентов с СКР. Вместе с тем важность своевременной диагностики додементных (легких и умеренных) СКР подчеркивается большинством исследователей [3, 4].

В течение последних десятилетий существенно расширились представления о патогенезе СКР благодаря возможностям функциональной и структурной нейровизуализации, развитию омиксных технологий, выявлению биомаркеров сосудистого поражения мозга, что предполагает появление новых, патогенетически обоснованных терапевтических стратегий. Изменился и концептуальный подход к пониманию СКР, характеризующихся гетерогенностью [4].

Постинсультные когнитивные расстройства

Одними из тяжелых последствий церебрального инсульта, ухудшающих качество жизни и прогноз заболевания пациентов, снижающих их трудоспособность, затрудняющих реабилитацию, являются постинсультные когнитивные нарушения (ПИКР). Их частота, по данным различных международных эпидемиологических исследований, проводимых в разных странах, варьирует от 24 до 96% [7]. Такой разброс данных сопряжен с неоднородностью респондентов. Нарушение когнитивных функций может быть связано не только с прямым воздействием инсульта, но и с наличием преморбидного КР как сосудистого, так и нейродегенеративного характера [8, 9]. В постинсультном периоде возможно различное течение когнитивного дефицита: прогрессирующее, регрессирующее либо стационарное. Постинсультная деменция выявляется у 10% больных до развития инсульта, у 10% — после первого инсульта, у 30% — после повторного инсульта [7, 10].

На формирование КР у пациентов после инсульта могут влиять различные факторы. Безусловно, играет важную роль выраженность доинсультных КР, которые могут развиваться вследствие наличия коморбидных заболеваний, сопровождающихся макро- и микроангиопатией (артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром и др.). КР в преморбидном периоде могут возникнуть в силу наличия хронической ишемии мозга (СКР) либо как следствие нейродегенеративной патологии (болезнь Альцгеймера) [11], сопровождающихся накоплением продуктов метаболизма, воспалением. Имеет значение наличие многоочагового двустороннего поражения мозга, гиперинтенсивность белого вещества, при этом развившийся инсульт вызывает нарушение компенсаторных механизмов, что приводит к развитию КР [12]. Тяжесть инсульта, обширность поражения мозга, поражение «стратегических зон» (бассейны кровоснабжения передней и задней мозговых артерий — префронтальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус; базальные ганглии, прилегающее белое вещество, а также область стыка затылочной, височной и теменной коры) являются значимыми для развития КР. Пожилой возраст является дополнительным фактором риска СКР. При возникновении инсульта в пожилом возрасте деменция развилась: в 15% случаев — в возрасте 60—69 лет, в 26% — в возрасте 70—79 лет, в 36% — у лиц старше 80 лет, т.е. каждые 10 лет ее частота возрастала на 10%. Таким образом, ПИКР гетерогенны по своей природе и не всегда являются прямым следствием сосудистого поражения ткани мозга [12, 13].

Критерии диагностики СКР

СКР далеко не всегда сопряжено с перенесенным инсультом, чаще является проявлением хронического нарушения мозгового кровообращения. Вместе с тем непросто соотнести эти процессы. Сложность точной диагностики побудила разработать критерии КР преимущественно сосудистой этиологии, которые изложены в российских и международных клинических рекомендациях [2, 9]. Критерии разделены на 2 группы, учитываются как клинические, так и нейровизуализационные данные. К сосудистым КР относят в случае, если они совпали по времени с развитием острого нарушения мозгового кровообращения и сохраняются более 3 мес, выявляется нарушение скорости обработки информации, внимания и/или лобных управляющих функций, а также наличие неврологической симптоматики, в том числе нарушения ходьбы, мочеиспускания, эмоциональных расстройств. Нейровизуализационные критерии включают выраженность очагового, диффузного поражения мозга, наличие патологии в стратегически важных для развития СКР зонах [2, 9]. Необходимо учитывать, что на пациента с СКР, кроме непосредственно приведших к ним факторов сердечно-сосудистого риска, оказывает влияние и ряд других неблагоприятных факторов, среди которых важно выделить корригируемые.

Влияние модифицируемых факторов риска на течение СКР

При оценке динамики СКР необходимо учитывать негативное влияние на них потенциально модифицируемых факторов риска. В последнее время этому вопросу уделяется пристальное внимание. Так, в отчете постоянной комиссии журнала «Lancet» от 2025 г., основанном на метаанализе эпидемиологических исследований, приведен перечень 14 модифицируемых факторов риска развития деменции: низкий уровень образования, снижение зрения и слуха, артериальная гипертензия, ожирение, курение, депрессия, недостаточность физической активности, социальная изоляция, сахарный диабет, чрезмерное употребление алкоголя, черепно-мозговая травма, загрязнение воздуха, высокий уровень липопротеидов низкой плотности [14, 15]. Отмечено, что своевременная коррекция этих факторов способствует уменьшению повреждения сосудов, редукции патогенетических механизмов, регрессу оксидативного стресса, воспаления, восстановлению когнитивного резерва.

Терапевтические стратегии

Большим количеством исследований с высоким уровнем убедительности доказано, что на течение цереброваскулярной патологии в целом и СКР в частности оказывает позитивное влияние проведение профилактических мероприятий: модификация образа жизни, диета средиземноморского типа, физическая активность. Эти меры, наряду с использованием антигипертензивной (достижение целевого значения артериального давления (АД) <130/80 мм рт.ст.), антитромботической, гиполипидемической (статины, PCSK9-таргетная терапия: эзетимид, алирокумаб, эволокуиаб, инклистиран, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы C10AA) терапии, являются эффективным способом профилактики инсульта, борьбы с прогрессированием цереброваскулярных заболеваний. В ряде случаев при наличии показаний рекомендуется проведение реконструктивных операций на артериях головы, выбор персонифицированной терапии (болезнь моямоя, открытое овальное окно, диссекция артерий, тромбофилии, васкулиты, гипергомоцистеинемия, антифосфолипидный синдром, COVID-19 и др.) [1, 4, 16].

Доказано, что изменение образа жизни оказывает влияние на темпы прогрессирования КР у пожилых лиц без деменции. В исследование FINGER (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability — Финляндское гериатрическое интервенционное исследование) были включены 1260 пожилых лиц без деменции. Они были рандомизированы в 2 сопоставимые группы, в одной из которых испытуемые не меняли образ жизни, а другие — оптимизировали питание, повысили физическую активность, занимались когнитивным стимулированием. По завершении исследования лица, изменившие образ жизни, продемонстрировали улучшение познавательной деятельности и управляющих функций (планирование и контроль), тогда как во второй группе динамики не наблюдалось [17].

К настоящему времени накоплены данные, объясняющие положительное влияние физических нагрузок на когнитивные функции человека, определены молекулярные механизмы, посредством которых физические упражнения воздействуют на состояние мозга [18]. Изучены экзеркины, включающие белки и метаболиты, которые генерируются и высвобождаются в различных органах и тканях (тромбоцитах, скелетных мышцах, печени и адипоцитах) в ответ на физические упражнения. В зависимости от их способности проходить через гематоэнцефалический барьер экзеркины могут оказывать прямое и опосредованное влияние на головной мозг: активировать нейрогенез, синаптическую пластичность, ангиогенез. В итоге увеличение концентрации экзеркинов (нейротрофический фактор мозга — BDNF, инсулиноподобный фактор роста 1 — IGF-1, фактор роста фибробластов 21 — FGF21, сосудистый эндотелиальный фактор роста — VEGF и ряд других) может привести к улучшению когнитивных функций [18].

Установлены и другие эффекты, вызванные физическими упражнениями: стимуляция пролиферации кардиомиоцитов, приводящая к физиологической гипертрофии левого желудочка; мышечная гипертрофия тренированных мышц; усиление митохондриального биосинтеза, регенеративных процессов поврежденной миелиновой оболочки, аксонов. Кроме того, оказывается положительное влияние на микросреду костного мозга, пролиферацию гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток, дифференциацию скелетных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты; физическая нагрузка способствует костному ангиогенезу, регенерации поврежденного хряща, восстановлению минеральной плотности костей [19]. Все это оказывает опосредованное влияние на когнитивные функции, повышает социальную и физическую активность пациентов, увеличивает реабилитационные возможности. Таким образом, физическая активность способствует стимуляции нейрогенеза, ангиогенеза и созданию когнитивного резерва.

Немедикаментозные методы терапии пациентов с СКР

Кроме профилактических мероприятий, изменения образа жизни, важное значение имеет воздействие на когнитивные и эмоционально-аффективные расстройства пациентов. Мероприятия, направленные на реабилитацию пациентов с КР, подразделяют на компенсаторные (вспомогательные средства и инструменты для преодоления КР), образовательные (проведение школ для пациентов и их близких), а также направленные на восстановление нарушенных когнитивных функций. К последним относятся доменоспецифические (когнитивное стимулирование) и системные, включающие фармакологические и нефармакологические методы [20, 21]. Когнитивная реабилитация направлена на восстановление пораженных когнитивных функций и реализацию компенсационных (адаптивных) возможностей, позволяющих выполнять задачи с применением сохранных функций. В последние годы все большее признание получают немедикаментозные методы [20].

Растет количество публикаций, посвященных применению методов нейромодуляции: ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), транскраниальной электростимуляции (ТЭС), биологической обратной связи (БОС) по электроэнцефалограмме. С помощью этих методов удается добиться увеличения/уменьшения порога возбудимости моторной коры, магнитное поле преобразуется в электрическое, модифицирующее потенциал мембраны нейрона, что приводит к изменению функционирования ионных каналов Ca⁺² и Na⁺, модуляции нейромедиаторных, ГАМК- и глутаматергических систем, увеличению выработки нейротрофических факторов [22—25].

Медикаментозная терапия пациентов с СКР

С целью медикаментозной коррекции СКР используются препараты различной направленности нейротрофического и нейропротективного действия (цитиколин, холина альфосцерат, этилметилгидроксипиридина сукцинат, целлекс, церебролизин и др.), восстанавливающие функцию эндотелия (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, целлекс, нафтидрофурил и др.), направленные на уменьшение вязкости крови, улучшающие микроциркуляцию (антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты) [26, 27]. Для достижения лучшего эффекта целесообразна терапия астеноневротических, аффективных нарушений, наблюдаемых у подавляющего большинства пациентов с цереброваскулярными заболеваниями: психотерапевтические методы, включающие когнитивно-поведенческую и диалектическую поведенческую терапию, психодинамические методики, психофармакотерапию в сочетании с немедикаментозными методами: ТМС, ТЭС, БОС, терапия с применением виртуальной реальности [28].

При выраженных КР, деменции к лечению подключают препараты, воздействующие на нейротрансмиттерные системы (ингибиторы холинэстеразы, например галантамин, донепезил или ривастигмин), а также глутаматергическую систему (модулятор NMDA-глутаматных рецепторов мемантин). При выборе препаратов для лечения пациентов с КСР необходимо придерживаться принципа депрескрайбинга, заключающегося в снижении дозы или отмене лекарственных препаратов, которые потенциально могут навредить пациенту или не приносят пользы (холинолитики, бензодиазепины, нейролептики и др.). Предпочтение следует отдавать эффективным безопасным препаратам с полимодальным действием, в том числе для повышения комплаентности пациентов [29].

Приверженность терапии

Важным аспектом успешного лечения пациентов с СКР являются вопросы комплаентности. Известно, что около 40—50% пожилых амбулаторных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не соблюдают врачебные рекомендации, при этом часто — сознательно [30—32]. Особую важность приобретает низкая приверженность при наличии ПИКР, что препятствует эффективности вторичной профилактики инсульта. Известно, что у 23,2% пациентов выявлено прогрессирование ПИКР через 6 мес после перенесенного инсульта, которое ассоциировано с имеющимися фибрилляцией предсердий, хронической сердечной недостаточностью, атрофией головного мозга. Это в определенной мере связано с несоблюдением рекомендаций врача. Пациенты, некомплаентные лечебным рекомендациям в доинсультном периоде, остаются таковыми даже после перенесенного инсульта [32]. Значительно чаще низкая приверженность характерна для пациентов с преморбидными и постинсультными КР.

В настоящее время накоплены сведения о наличии большого количества факторов риска, влияющих на соблюдение врачебных рекомендаций. Базисная терапия сердечно-сосудистых заболеваний назначается пожизненно, что является тяжелым психологическим стрессом для пациента, так как постоянно напоминает ему о том, что он болен. Имеет значение высокая стоимость лекарственной терапии, а также плохая переносимость в результате политерапии (лечение сопутствующих заболеваний), полипрагмазии (назначение более 5 препаратов) и побочных эффектов в связи с назначением неадекватных комбинаций, вероятностью приема повторной дозы вследствие КР [29, 33—36]. В связи с этим разработаны опросники и шкалы, позволяющие выявить низкую комплаентность с целью дальнейшей ее коррекции [37, 38]. На недостаточную приверженность назначенной терапии, суживая рамки реабилитационного потенциала, влияют и нарушения эмоционально-волевой сферы с повышенным уровнем тревожности, депрессией, астенией [39, 40].

Таким образом, ведение пациентов с СКР преследует три основные цели: профилактику прогрессирования, уменьшение выраженности когнитивных нарушений и их влияния на жизнь пациентов.

Вазонит — препарат с полимодальным действием

В свете вышеуказанной информации представляет интерес пентоксифиллин (Вазонит) в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (600 мг), с уникальной матричной структурой, которая обеспечивает увеличение продолжительности высвобождения действующего вещества и сохранение концентрации пентоксифиллина и его активных метаболитов в плазме крови на терапевтическом уровне в течение 12 ч. Это позволяет, с одной стороны, добиться постоянной концентрации препарата в крови, исключая пиковых концентраций, а с другой — повысить приверженность терапии коморбидных пациентов, уменьшив количество приемов до 2 раз в сутки. Кроме того, при сокращении количества приемов снижается вероятность пропуска приема в середине дня вследствие когнитивного снижения либо занятости пациента, а также уменьшается частота развития побочных эффектов, раздражающего влияния на желудочно-кишечный тракт [41, 42].

Пентоксифиллин (Вазонит) представляет собой метилксантин, который зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат в течение более 50-летнего применения. Пентоксифиллин относится к вазоактивным препаратам с нейропротективным действием, применяется для лечения пациентов, прежде всего с сосудистой патологией. Являясь неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, он подавляет патологические процессы, вызванные ишемией: обладает антиагрегантными свойствами в отношении тромбоцитов и эритроцитов, повышает эластичность мембран эритроцитов, улучшая их деформируемость, снижает повреждение эндотелия сосудов, что приводит к улучшению микроциркуляции [43]. Повышение оксигенации тканей способствует подавлению оксидативного стресса [44]. Учитывая доказанность участия нейровоспаления в патогенезе цереброваскулярной патологии, важным является способность пентоксифиллина и его метаболитов ингибировать синтез фактора некроза опухоли α (TNF-α) и выработку других провоспалительных цитокинов. Таким образом, реализуется нейропротективное действие препарата [45].

Проведено большое количество исследований, уточняющих различные аспекты механизма действия препарата, подтверждающих его эффективность при различной патологии [46, 47]. Так, в систематическом обзоре четырех двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) у пациентов с сосудистой деменцией было показано, что использование пентоксифиллина приводило к существенному улучшению когнитивных функций. У пациентов с сосудистым поражением головного мозга назначение пентоксифиллина (400 мг 3 раза в сутки) на протяжении 1—2 мес продемонстрировало улучшение мозгового кровотока на 16%, а в зонах с гипоксемией оно достигло 20—40%. Эти и ряд других исследований подтверждают целесообразность включения пентоксифиллина в комплексное лечение пациентов с сосудистыми КН благодаря способности препарата улучшать мозговой кровоток [48—50].

Подчеркивается и польза от сочетания пентоксифиллина с другими препаратами. Одновременное назначение пентоксифиллина (400 мг 3 раза в сутки) с пирацетамом (1600 мг 3 раза в сутки) пожилым пациентам в течение полугода позволило добиться улучшения показателей долговременной памяти на 70%, а кратковременной — на 21% по сравнению с плацебо, наряду с улучшением реологических свойств крови на 24% (p<0,01). Эти результаты значительно превосходили показатели эффективности монотерапии каждого из этих препаратов [51].

В другом 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ продемонстрирован синергизм сочетания пентоксифиллина (400 мг 3 раза в сутки) и эсциталопрама (20 мг/сут), которое привело к снижению выраженности депрессии по шкале Гамильтона (наименьшая квадратичная разница средних значений составила –3,49 при p=0,000). Примечательно, что выявлена положительная корреляция между уменьшением показателя по шкале оценки депрессии Гамильтона со снижением биомаркеров воспаления и окислительного стресса (TNF-α, интерлейкин-6 и др.), а также ростом уровня BDNF. Учитывая, что депрессия является частым спутником КР и фактором риска развития деменции, приведенные данные нацеливают врачей на применение комплексной терапии [52—54].

Поскольку сосудистое поражение головного мозга, как правило, не бывает локальным, а является проявлением системного поражения сердечно-сосудистой системы, необходимо отметить влияние пентоксифиллина на системную гемодинамику. В систематическом обзоре 4 РКИ продемонстрирована эффективность пентоксифиллина при сердечной недостаточности вследствие наличия идиопатической или ишемической кардиомиопатии: увеличивался объем выброса левого желудочка (p=0,006) [55—58]. Неоднократно доказана его положительная роль в ведении пациентов с перемежающейся хромотой и варикозными язвами благодаря его защитному сосудорасширяющему действию. Метаанализ с включением 12 РКИ показал, что пентоксифиллин более эффективен по сравнению с плацебо в заживлении варикозных язв в сочетании с использованием компрессионного трикотажа (отношение рисков (ОР): 1,56, 95% ДИ 1,14—2,13) или без него (ОР 1,70, 95% ДИ 1,30—2,24) [45, 59, 60].

Способность пентоксифиллина улучшать капиллярный кровоток объясняется свойством препарата увеличивать деформируемость эритроцитов, снижать адгезию нейтрофилов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влиять на активность эндотелия путем снижения уровня провоспалительных цитокинов в крови, в частности TNF-α (1,03 пг/мл, 95% ДИ: 1,54—0,51; p<0,001, метаанализ 11 РКИ) [42, 45, 61, 62].

Многочисленные плацебо-контролируемые клинические исследования продемонстрировали хорошую переносимость пентоксифиллина. Чаще встречались легкие дозозависимые побочные эффекты, преимущественно в виде диспепсии [63—65].

Приведенные данные обосновывают возможность включения в комплекс терапии перорального пентоксифиллина пролонгированного действия (Вазонит), который может потенцировать и пролонгировать действие нейрометаболических препаратов. С этой целью приводим клинический пример.

Клиническое наблюдение

Пациентка Н., 62 лет. Работает бухгалтером в крупной коммерческой организации.

Обратилась с жалобами на снижение памяти: стала забывать фамилии некоторых сотрудников, удается вспомнить спустя какое-то время; стало труднее сосредоточиться в шумном помещении, в связи с чем иногда приходится задерживаться для выполнения работы. Стала быстрее уставать при выполнении умственной нагрузки, но с работой справляется. Описанные жалобы беспокоят в течение 1 года, связала с переутомлением, однако после отдыха значительного улучшения самочувствия не произошло.

Из анамнеза жизни известно, что в течение 5 лет страдает гипертонической болезнью, антигипертензивная терапия эффективна, артериальное давление не повышается выше 135/90 мм рт.ст. Липидограмма в пределах нормы (регулярно принимает розувастатин 10 мг/сут). По данным ультразвуковой допплерографии брахиоцефальных артерий выявлен гемодинамически незначимый стеноз правой внутренней сонной артерии на 15%, стабильная гиперэхогенная атеросклеротическая бляшка. По данным МРТ головного мозга обнаружены единичные «сосудистые» очаги в лобных и теменных долях обоих полушарий.

В неврологическом статусе: очаговая микросимптоматика: сглаженность левой носогубной складки, ослаблена конвергенция глазных яблок, вызывается рефлекс Пусеппа с обеих сторон. Психоэмоциональные нарушения (депрессия, тревога) при тестировании по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) не выявлены. При нейропсихологическом тестировании в тесте на запоминание 3 слова из 5 вспомнила самостоятельно, 2 слова — после подсказки. Тест рисования часов — норма. Общий балл по Монреальской шкале (MoCA) — 25. На основании полученных данных у пациентки был выявлен синдром умеренного КР на фоне хронической ишемии мозга I ст., обусловленной артериальной гипертензией, атеросклерозом церебральных артерий.

Пациентке была назначена комбинированная терапия: Вазонит 1 таблетка (600 мг) 2 раза в сутки 3 мес в сочетании с нейропротективным препаратом, содержащим нейротрофические факторы (Целлекс 0,1 мг 1 раз в сутки подкожно в течение 10 дней). Рекомендовано заниматься умеренной физической нагрузкой.

При повторном осмотре пациентка отметила улучшение памяти и внимания, регресс астении. Тестирование по шкале MoCA 28 баллов. Лечение перенесла хорошо. Рекомендовано повторить курс лечения через полгода.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует своевременность назначенной комбинированной терапии, способствующей быстрому восстановлению когнитивных функций. Синергизм препаратов, обладающих полимодальным действием, направленных на различные патогенетические процессы, позволил добиться высокой эффективности при хорошей переносимости. Выбор именно пролонгированной формы препарата Вазонит у пациентки, получающей амбулаторное лечение без отрыва от работы, способствовал соблюдению режима его приема.

Заключение

Таким образом, несмотря на сложность проблемы СКР, углубление знаний об этиопатогенезе патологии, особенностях клинических проявлений, а также увеличивающийся арсенал эффективных, безопасных препаратов с удобной схемой курсового приема позволяют справляться с непростой задачей повышения качества оказания медицинской помощи пациентам. Приведенные данные свидетельствуют о целесообразности применения препарата Вазонит в комплексной терапии пациентов цереброваскулярной патологией.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.