Эпидемиология болезни Паркинсона в мире

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, второе по распространенности после болезни Альцгеймера [1].

Подавляющее количество эпидемиологических исследований, а также систематизированные анализы за последние десятилетия свидетельствуют о неуклонном росте распространенности БП. Так, по данным исследования «Глобальное бремя болезней» (The Global Burden of Disease Study — GBD) в 1990 году БП страдали 2,5 млн человек во всем мире, в 2016 году их число составило 6,1 млн, а уже в 2019 году 8,5 млн человек, то есть на 39,34% больше в сравнении с 2016 годом [1].

Согласно недавно опубликованным результатам исследования GBD 2021, в 2021 году БП страдали 11,77 млн человек во всем мире, что примерно на 273,76% больше, чем в 1990 году [1]. Изменение показателей распространенности, заболеваемости и смертности за период с 1990 по 2021 год в странах с наибольшим абсолютным числом случаев показано на рис. 1.

Рис. 1. Изменение показателей распространенности (Р.), заболеваемости (з.) и смертности (с.) в странах с наибольшей абсолютной распространенностью с 1990 года по 2021 год.

Страны расположены сверху вниз в порядке убывания распространенности БП. В левом и правом краях изображения приведена численность населения соответственно в 1990 и 2021 годах, по данным органов государственной статистики. Распространенность, заболеваемость и смертность приводятся в тысячах человек, численность населения — в миллионах. Показатели распространенности, заболеваемости и смертности для рисунков взяты из открытого источника — https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/.

Распространенность БП в мире в 2021 году, по данным GBD 2021, составила 149 случаев на 100 тыс. человек, что совпадает с результатами крупного метаанализа 2023 года, показавшего распространенность 151 случая на 100 тыс. человек с распространенностью в 934 случая на 100 тыс. человек среди людей старше 60 лет [2]. Рядом авторов, по данным исследований с 1985 по 2010 гг., сообщалось и о более высоких показателях — 315 случаев на 100 тыс. человек [3].

В будущем бремя БП, вероятно, будет расти еще больше из-за старения населения, роста индустриализации и урбанизации и следующим за этим изменением климата, нездоровым образом жизни, метаболическими заболеваниями, а также из-за снижения распространенности курения. Согласно прогнозу, в мире число лиц, живущих с БП, в 2050 году составит 25,2 млн человек (95% доверительный интервал (ДИ): 21,7 — 30,1), то есть на 112% (95% ДИ 71% — 152%) больше по сравнению с 2021 годом, при этом число случаев в 2030 году оценивается в 15,6 млн (95% ДИ 13,3—18,6) и в 20,4 млн (95% ДИ 17,5—24,3) в 2040 году [4].

В 2021 году было зарегистрировано около 1,3 млн новых случаев БП, что приблизительно на 220% больше, чем в 1990 году. Стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости составил в 2021 году 15,63 на 100 тыс. населения в сравнении с 11,24 на 100 тыс. населения в 1990 году [5].

За последние 32 года число новых случаев и распространенность возросли во всех регионах, однако самые высокие показатели в 2021 году наблюдались в Восточной, Южной Азии и Западной Европе. В Восточной Азии эти показатели оказались самыми высокими: в 2021 году было зарегистрировано 0,52 млн новых случаев БП, а число лиц с БП составило 5,21 млн; заболеваемость и распространенность достигли 24,16 и 243,46 на 100 тыс. населения соответственно [1, 5]. Подобные показатели, вероятно, связаны с увеличением численности населения, увеличением доли пожилых и существенным улучшением диагностики.

Существует значительная вариабельность данных национальных исследований. Так, распространенность БП между Китаем (245,73 на 100 тыс.) и Сомали (49,02 на 100 тыс.) отличается более, чем в 5 раз [5]. В некоторых исследованиях сообщалось о низкой распространенности БП (от 7 до 20 на 100 тыс. населения) в странах Африки южнее Сахары [6]. Методология исследований, определенно, играет важную роль, однако реальная распространенность, действительно, может быть ниже из-за малого процента людей старше 60 лет в структуре населения и, вероятно, генетической предрасположенности. В странах Латинской Америки, по результатам метаанализа исследований, наоборот, были выявлены более высокие, чем в остальном мире, показатели распространенности БП: 472 (95% ДИ 271—820) на 100 тыс. человек [7]. Хотя эти данные требуют уточнения и проведения дополнительных исследований, интересно, что в ряде работ были показаны различия в заболеваемости для разных этнических и расовых групп. Например, в исследовании, проведенном в Северной Калифорнии, самый высокий показатель заболеваемости был получен среди латиноамериканцев — 16,6 на 100 тыс. (95% ДИ 12,0—21,3), а самый низкий — для афроамериканцев — 10,2 на 100 тыс. (95% ДИ 6,4—14,0) [8].

Стандартизированный по возрасту показатель смертности от БП в 2021 году составил 4,81 на 100 тыс. случаев (95% ДИ 4,28—5,17) в сравнении с 4,62 на 100 тыс. случаев в 1990 году. Примечательно, что этот показатель несколько снизился у женщин (с 3,62 до 3,59 на 100 тыс.), но увеличился у мужчин (с 6,28 до 6,57 на 100 тыс.). Показатели смертности при БП превышают популяционные — коэффициент смертности, сравнивающий наблюдаемое количество смертей в группе заболевания с ожидаемым количеством смертей в сопоставимой общей популяции, составляет примерно 1,52 (95% ДИ 1,25—1,78) и колеблется, по данным различных исследований, в диапазоне от 0,9 до 3,8 [9].

Эпидемиология БП в РФ

При изучении таких эпидемиологических показателей, как распространенность, заболеваемость, смертность и распределение больных по определенным (половым, возрастным и т.д.) группам, используются методы описательной эпидемиологии. Наиболее точным, но и наиболее трудоемким и дорогостоящим исследованием, считается сплошной осмотр всего населения (подворный/поквартирный обход «door-to-door»), основанный на скрининге всего населения конкретного региона с последующим уточнением и подтверждением диагноза, что позволяет выявить недиагностированные случаи. Более распространен несплошной осмотр — исследование по обращаемости в медицинские учреждения и выборочные наблюдения отобранной части населения. В этом случае эпидемиологические показатели зависят от активности населения, квалификации врача-специалиста и других факторов и нередко бывают занижены.

Работы, изучавшие эпидемиологические показатели в различных регионах Российской Федерации, представлены в табл. 1. Большинство исследований в России проводилось на основе обращаемости. Наиболее точно отражающим реальную эпидемиологическую ситуацию в России считается проведенное в Солнечногорском районе Московской области в 2001—2003 годах сплошное поквартирное исследование [10], выявившее наиболее близкие к общемировым показателям показатели распространенности и заболеваемости — 139,9 и 16,3 на 100 тыс. населения соответственно. В некоторых российских исследованиях «по обращаемости» показана низкая распространенность БП — иногда ниже 50 случаев на 100 тыс. населения. Такие показатели, очевидно, связаны не с реальными показателями в этих регионах, а с низким уровнем обращаемости пациентов к неврологу, плохо налаженной связью между терапевтами и неврологами и трудностями ранней диагностики заболевания.

Таблица 1. Распространенность и заболеваемость болезни Паркинсона в различных регионах России

Примечание. Полностью протокол поквартирного исследования был соблюден только в исследовании Солнечногорского района Московской области. 2. При отсутствии указания в оригинальной статье численности популяции, она указана на год исследования или середины исследования (в скобках) по данным Федеральной службы государственной статистики. 3. В работе приводится только распространенность паркинсонизма — 1,88 на 1 тыс. населения и частота случаев БП, равная 67,9% от всех случаев паркинсонизма.

Тем не менее, в ряде работ отмечается повышение показателей распространенности и заболеваемости в регионах с течением времени, что, в первую очередь, связано с улучшением организации оказания медицинской помощи [11, 12]. Например, в исследовании О.С. Кривонос, проведенном в шести закрытых территориальных образованиях ФМБА России с 2009 по 2012 год, был выявлен рост распространенности с 33,1 до 118,7 на 100 тыс. населения [12]. Кроме этого, в некоторых региональных исследованиях по обращаемости были получены результаты, приближенные к сплошному исследованию, например, в работах Д.К. Сичинавы и соавт. [13] и Е.В. Курапина и соавт. [14], что может объясняться формированием и эффективной организацией работы специальных кабинетов помощи пациентам с экстрапирамидными расстройствами.

Практически отсутствуют исследования, в которых исследовались бы различия среди этнических групп. Только в исследовании Т.Е. Поповой и соавт. отмечена одинаковая распространенность БП среди русского и якутского населения в Республике Саха (Якутия) [11].

Недостаточно данных и о смертности от БП в России. В более ранних работах сообщалось о сниженных в сравнении с общемировыми данными показателях — 0,31—0,9 случаев на 100 тыс. населения, что может быть связано с неправильным кодированием причин смерти [15]. Так, в исследовании, проведенном в г. Железногорск, было показано, что при соблюдении рекомендаций МКБ-10 смертность на 100 тыс. приближается к общемировым показателям: в 2012 г. — 5,3 и в 2013 г. — 3,2 [15].

Генетика БП

В настоящее время, согласно номенклатуре генетически обусловленных двигательных расстройств Международного общества изучения расстройств движений и БП, моногенными причинами БП считаются четыре гена, приводящих к аутосомно-доминантной БП с поздним началом (LRRK2, CHCHD2, VPS35 и SNCA), и три — к аутосомно-рецессивной БП с ранним началом (PARKIN, DJ1 и PINK1) [27].

Моногенные формы составляют только около 10% от всех случаев БП [28]. Сегодня известно, что генетические факторы риска вносят определенный вклад и в развитие спорадической БП. Эти генетические факторы можно выявить с помощью полногеномного поиска ассоциаций (GWAS — Genome-Wide Association Study). К примеру, крупный метаанализ GWAS 2019 года выявил 90 независимых генетических вариантов риска в 78 геномных регионах [29].

Мутации в гене SNCA хотя и были обнаружены первыми, но очень редки. Точковые миссенс-мутации в гене SNCA (форма PARK1) встречаются в единичных случаях [30], несколько чаще обнаруживаются мультипликации (форма PARK4 — около 2% среди семейных случаев заболевания [31]. Однако некоторые полиморфные варианты гена SNCA связаны с риском развития спорадической БП. Так, в российской популяции была обнаружена ассоциация rs2736990 в гене SNCA с риском развития спорадической формы БП, увеличивающая риск развития БП почти в два раза у носителей определенного аллеля [32].

В развитии раннего аутосомно-рецессивного паркинсонизма значительную роль играет ген PRKN, кодирующий цитозольную убиквитин-Е3-лигазу паркин, который в связке с белком PINK1 (PTEN-индуцируемая киназа 1) играет важную роль в митофагии (селективной макроаутофагии митохондрий) [28]. Мутации в PINK1 тоже связаны с развитием АР-БП. В одном британском исследовании пациентов с БП с началом до 45 лет доля случаев с мутациями PARK2 (PRKN), PINK1 и PARK7 (DJ-1) составила 8,6; 3,7 и 0,4% соответственно [33], что примерно соответствует данным российских исследований. Предполагается, что гетерозиготное носительство мутаций в PRKN может быть одним из значимых факторов риска развития БП [34].

Мутации в генах GBA и LRRK2 представляют собой наиболее распространенные известные на сегодняшний день генетические факторы спорадической БП [35]. Мутации в LRRK2 сравнительно часто выявляются как в семейных случаях БП (около 4%), так и в спорадических (около 1%), а полиморфизмы в этом гене могут определять риск развития БП. Причем частота встречаемости повышается в некоторых этнических группах: мутация Gly2019Ser в гене LRRK2 встречается в около 39% спорадических случаев у североафриканских арабов, в около 10% спорадических случаев БП у евреев-ашкенази и в 4% у португальцев. При семейных случаях в этих этнических группах частота встречаемости повышается еще больше [36]. Опубликован ряд работ, в которых исследуется частота встречаемости этой мутации среди российских пациентов. Так, в работе A. Emelyanov и соавт., исследовавших 762 пациента с БП, мутация встречалась в 1,6%, в том числе в 5,3% при семейных формах БП и в 0,7% при спорадических [35].

Одним из ведущих факторов риска развития БП в популяции является ген GBA, кодирующий лизосомальный фермент β-глюкоцереброзидазу. Гомозиготные мутации GBA вызывают болезнь Гоше, а у гетерозиготных носителей мутации GBA риск развития БП повышается в 5—8 раз [37]. В российских исследованиях мажорные мутации гена GBA (N370S или L444P) встречаются в 1,7—1,85% случаев, что примерно соответствует показателям в Норвегии (2,3%) и США (2,9%) [35, 38]. Исследования, отражающие частоту встречаемости наиболее распространенных генов в российской популяции, представлены в табл. 2.

Таблица 2. Выявленные мутации генов в российской популяции

Примечание. с-БП — спорадическая болезнь Паркинсона, АД-БП — аутосомно-доминантная болезнь Паркиснона, MLPA — Multiplex ligation-dependent probe amplification — мультиплексная лигазная цепная реакция.

Необходимость обсуждения генетики в контексте данной статьи объясняется еще и тем, что между другими факторами риска и генетическими факторами существует тесная взаимосвязь, что будет обсуждаться в последующих разделах.

Немодифицируемые факторы риска

Помимо генетической предрасположенности к основным немодифицируемым факторам риска БП относятся возраст и мужской пол.

Старение считается основным фактором риска развития БП и, вероятно, основным фактором, определяющим рост распространенности и заболеваемости БП [4]. В мета-анализе 47 эпидемиологических исследований [3] показан рост распространенности БП с 41 случая на 100 тыс. человек в возрасте 40—49 лет до 1903 случаев на 100 тыс. человек в возрасте старше 80 лет (1446 случаев на 100 тыс. человек по другим данным) [2]. Пик заболеваемости как у мужчин, так и у женщин приходится на возраст 70—79 лет [48].

Однако старение и БП — не одно и то же. Для перехода от подпороговой дегенерации нейронов ЧС при нормальном старении к ускоренной нейродегенерации дофаминергических нейронов, наблюдаемой при БП, необходимы дополнительные генетические факторы и факторы окружающей среды.

Многочисленные исследования БП показали более высокую распространенность и заболеваемость среди мужчин. Так, данные систематизированного анализа общемировых эпидемиологических исследований, проведенного в 2021 году, указывают на равный 1,46 коэффициент стандартизированной по возрасту распространенности БП у мужчин по отношению к женщинам [4]. Столько же, по данным другого метаанализа 17 исследований, составил коэффициент заболеваемости — 1,46 (95% ДИ 1,24—1,72), однако при значительной неоднородности между исследованиями [49]. Показатели распространенности и заболеваемости по возрастам на основе исследования GBD 2021 среди мужчин и женщин представлены на рис. 2.

Рис. 2. Графики распространенности (а) и заболеваемости (б) по возрастам (горизонтальная ось) среди мужчин (темные столбцы) и женщин (светлые столбцы)

Интересно, что различия по этим показателям были менее очевидны в азиатских исследованиях, часто вовсе не обнаруживая разницы между полами [49], что может быть связано с методологическими проблемами, генетическими факторами и культурными особенностями. Было предложено несколько объяснений связи между полом и БП. Большая распространенность и заболеваемость у мужчин, возможно, связаны с более высокой профессиональной нагрузкой, нездоровым образом жизни и отсутствием потенциального нейропротективного эффекта эстрогенов.

Эстрогены, по-видимому, обладают нейропротективными свойствами на дофаминергическую нигростриарную систему, могут модулировать активность моноаминоксидазы (MAO), ингибировать продукцию интерлейкина-6 [50]. Согласно исследованию, проведенному C. Haaxma и соавт. [51], изучавшими ряд показателей у 253 пациентов с БП с продолжительностью заболевания менее 10 лет и не получавших лечение леводопой или агонистами дофаминовых рецепторов, возраст начала заболевания у женщин был на 2,1 года позже (53,4 года), чем у мужчин (51,3 года). Это могло быть связано с эстрогенным статусом, поскольку количество детей, более поздняя менопауза и продолжительность фертильного периода в исследовании были ассоциированы с более поздним началом БП. Заметим, однако, что роль репродуктивных факторов не подтвердилась в метаанализе M. Lv и соавт. [52], а связь между количеством родов и более поздним началом БП не подтвердилась в исследовании M. MacAskill и соавт. [53], что вместе с противоречивыми данными из ряда регионов дает основания сомневаться в значительной нейропротективной роли эстрогенов.

Внешние факторы риска

Одним из наиболее значимых и новаторских исследований в области изучения факторов риска БП является работа A. Barbeau и соавт. [54]. В этом исследовании была установлена неравномерная распространенность БП между разными районами внутри одной канадской провинции, что привело к появлению множества работ по экологической эпидемиологии БП. Интересным наблюдением являлось то, что в почти исключительно сельскохозяйственном районе, являющимся крупнейшим потребителем пестицидов, отмечалась значительная, в сравнении с другими районами, распространенность БП.

Для анализа причинно-следственных связей между феноменами применяются методы аналитической эпидемиологии, которые делятся на обсервационные (наблюдательные) и экспериментальные. Обсервационные исследования включают тип «случай—контроль», в которых больные сравниваются с контрольной группой здоровых на наличие у них изучаемого фактора риска заболевания, и считающиеся более надежными когортные исследования, которые основаны на длительном наблюдении за группами людей, различающимися по воздействию предполагаемого фактора риска, но изначально не имеющими признаков заболевания. Экспериментальные исследования, требующие специального воздействия на субъекты, обычно недоступны из-за трудоемкости и чаще из-за этических проблем их использования.

Во многих эпидемиологических исследованиях, включая крупные когортные, сообщалось о связи между проживанием в сельской местности, ведением сельского хозяйства и развитием БП [55, 56]. Противоречивы данные относительно повышения риска БП при употреблении колодезной воды [57]. Однако ведение сельского хозяйства и употребление колодезной воды само по себе неспецифично. Люди, занятые в сельском хозяйстве, подвергаются воздействию других факторов, которые могут быть связаны с развитием БП. Одним из самых важных считается воздействие пестицидов.

В исследованиях о роли пестицидов с высокой статистической точностью показан высокий взвешенный коэффициент риска [58]. Среди пестицидов особое внимание привлекают инсектицид ротенон и гербицид паракват [59], использующиеся в моделях БП. Предполагается также, что воздействие органических растворителей, в первую очередь трихлорэтилена, может быть фактором риска развития БП [60]. Возможно, что генотип SNCA REP1 с большей длиной повторов может повышать восприимчивость к воздействию пестицидов и способствовать увеличению риска БП в более молодом возрасте [61].

Люди в промышленных районах также могут подвергаться воздействию вредных веществ, повышающих риск развития БП. Так, был показан значимо более высокий уровень смертности от БП в округах с промышленностью, связанной с производством бумаги, химической продукции, железа или меди [62]. На сегодняшний день исследования связи между тяжелыми металлами и идиопатической БП дают противоречивые результаты. Более убедительными, однако требующими дальнейшего изучения, являются данные в отношении длительного воздействия свинца [63] и загрязнения воздуха, в основном вызванного дорожным движением [64].

Известно, что ряд инфекционных агентов, таких как вирус гриппа, вирус иммунодефицита человека, вирус японского энцефалита и др., могут вызывать пара- и постинфекционный паркинсонизм [65], что может быть связано с нейротропизмом в отношении определенных областей мозга или с перекрестными иммунными реакциями, однако роль их в развитии идиопатической БП остается под вопросом [66].

Широко обсуждается роль вируса гриппа. Так, показано, что после элиминации вируса гриппа H5N1, в инфицированных вирусом областях наблюдается активация микроглии, агрегация α-синуклеина и потеря дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции [67]. Эпидемиологические исследования, однако, не всегда дают однозначные результаты. В анализе типа «случай—контроль» [68] вирус гриппа не был связан с развитием идиопатической БП, а в проспективном когортном исследовании вакцинация против гриппа не была связана со снижением риска развития БП (Отношение риска (HR — hazard ratio)=1,07; 95% ДИ 0,87—1,32) [69]. В другом исследовании «случай—контроль» с БП была связана тяжелая форма гриппа (Отношение шансов (ОШ) 2,01; 95% ДИ 1,16—3,48), но эффект ослабевал при учете случаев, произошедших за 10 и более лет до постановки диагноза [70]. В еще одной работе грипп, перенесенный более 10 лет назад, был ассоциирован с повышенным риском БП (ОШ 1,73; 95% ДИ 1,11—2,71) [71]. Противоречивые и требующие уточнения данные есть и в отношении ряда других инфекционных агентов: возбудителей коклюша, скарлатины, кори, гепатита B, вируса герпеса и эпидемического паротита [66].

Для ряда других патогенных микроорганизмов была обнаружена более убедительная связь между инфицированием и повышенным риском развития идиопатической БП. В крупном метаанализе была показана связь с развитием БП для Helicobacter pylori, вируса гепатита C (ВГС), малассезии и Chlamydophila pneumoniae [66].

Многочисленные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что ВГС может являться фактором риска развития БП [72, 73]. В нескольких когортных исследованиях обнаружено и то, что противовирусная терапия хронического гепатита C была связана со снижением риска развития паркинсонизма или БП [74, 75]. В работе W. Wu и соавт. [73] ВГС вызывал токсическое воздействие на дофаминергические нейроны в культуре среднего мозга, инфицированной ВГС. Этот эффект был аналогичен эффекту 1-метил-4-фенилпиридина (MPP+), химического вещества, используемого для моделирования БП.

Роль H. Pylori как фактора риска БП может быть связана с выработкой бактериальных факторов, токсичных для ЦНС и развитием воспалительной реакции, а также с дисрегуляцией кишечной микробиоты [76].

Обсуждение роли инфекций в патогенезе БП имеет особую значимость в связи пандемией COVID-19. Существует значительное количество теоретических работ, обосновывающих вероятную связь между SARS-CoV2 и БП [77], а также отчеты о сериях случаев БП после перенесенного COVID-19 [78]. Вероятно, коронавирус может способствовать прогрессированию начавшегося нейродегенеративного процесса, однако четкой причинно-следственной связи на данный момент не выявлено. По результатам анализа двухлетних ретроспективных когортных исследований с участием 1 284 437 пациентов не было получено доказательств повышенного риска паркинсонизма среди лиц, перенесших COVID-19 [79], однако, учитывая достаточно короткий промежуток времени, прошедший с начала пандемии, требуются более длительные наблюдения.

Продолжительное время активно обсуждается связь БП и черепно-мозговых травм (ЧМТ). В метаанализе S. Jafari и соавт. на основе 18 344 случаев из 22 исследований был показан повышенный риск развития БП у людей, перенесших ЧМТ с потерей сознания (ОШ 1,57; 95% ДИ 1,35—1,83), что может объясняться воспалительной реакцией с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера и агрегацией α–синуклеина [80]. В некоторых исследованиях, однако, была показана связь БП только с травмами, произошедшими незадолго до постановки диагноза [81, 82], что дало основание предполагать наличие обратной причинно-следственной связи — у пациентов с клинически не выраженными двигательными расстройствами может увеличиваться частота случайных падений, приводящая к ЧМТ, однако это предположение не подтверждается несколькими небольшими исследованиями, показавшими связь БП с ЧМТ, полученными в раннем возрасте [83, 84].

Расширение динуклеотидного микросателлита Rep1 в промоторной области SNCA, повышающего экспрессию α-синуклеина, связано с повышенным риском развития БП у пациентов с травмами головы в анамнезе [85]. У евреев-ашкенази с мутациями GBA N370S и ЧМТ в анамнезе также наблюдалось более раннее начало БП [86].

Обсуждается и роль употребления молочных продуктов в развитии БП. Метаанализ показал наличие линейной зависимости между количеством употребляемых молочных продуктов и риском БП. В этой работе совокупный ОР развития БП составил 1,40 (95% ДИ 1,20—1,63) [87]. Наблюдаемая связь, возможно, обусловлена загрязнением молока пестицидами или урикозурическим эффектом казеина и лактальбумина, снижающих уровень мочевой кислоты в сыворотке крови [88].

Внутренние факторы риска

Все чаще важнейшим фактором риска БП признается дисбактериоз кишечника. Работа двунаправленной оси взаимодействия «кишечник—мозг» может нарушаться вследствие изменения баланса микробиома кишечника. Показано, что дисбактериоз приводит к нейровоспалению, образованию токсичных метаболитов и неправильному сворачиванию α-синуклеина, который в дальнейшем, возможно, распространяется в ЦНС по блуждающему нерву [89].

На сегодняшний день затруднительно получить прямые доказательства такой связи, но косвенные существуют. Так, показано, что тотальная ваготомия оказывает защитное действие от БП [90]. В одном исследовании «случай—контроль» было показано, что прием ряда антибиотиков и противогрибковых препаратов до начала исследования положительно связан с риском развития БП [91], что авторы связывают с воздействием антибиотиков на микробиоту кишечника.

Более значимой представляется ассоциация между воспалительными заболеваниями кишечника и БП. Так, в метаанализе 2019 года показано, что при болезни Крона риск развития БП был на 28% выше, а при язвенном колите — на 30% выше по сравнению с контрольной группой [92]. В ходе GWAS исследований было выявлено, что ген LRRK2 является общим генетическим фактором предрасположенности к БП и к болезни Крона [93].

В ряде работ было показано, что сахарный диабет (СД) 2 типа увеличивает риск развития БП [94]. Кроме запуска хронического воспаления или активации окислительного стресса при СД активное внимание привлекает роль инсулинорезистентности в патогенезе БП, поскольку нарушение работы сигнальных путей, связанных с инсулиновыми рецепторами, может приводить к выраженным метаболическим изменениям в нейронах и глии и даже запускать связанный с БП процесс патологической агрегации белков [95]. Таким образом, применение противодиабетических препаратов потенциально может снижать риск развития БП и на сегодняшний день наиболее перспективными кандидатами, показавшими в ряде исследований такой эффект, являются агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 [95].

Правдоподобным представляется и роль компонентов метаболического синдрома в повышении риска БП, что было показано в одном метаанализе [96], но многочисленные исследования таких факторов, как ожирение, уровень артериального давления, уровень липидов крови, дают крайне неоднозначные результаты.

Наиболее вероятные факторы риска при БП представлены в табл. 3.

Таблица 3. Факторы риска БП

Примечание. ОР — относительный риск, ОШ — Отношение шансов, ДИ — Доверительный интервал.

Защитные факторы

Одним из наиболее интригующих результатов эпидемиологических исследований является выявленное снижение риска развития БП среди курильщиков. По результатам крупного метаанализа с включением 61 исследования «случай—контроль» и 8 когортных исследований, ОР развития БП составил 0,59 (95% ДИ 0,56—0,62) для тех, кто когда-либо курил, по сравнению с теми, кто никогда не курил [101]. Интересно, что эффект был более значимым у мужчин, чем у женщин.

Ряд исследователей предполагает, что некоторые компоненты табачного дыма, такие как угарный газ (CO), нафтохиноны, 2-нафтиламин и норхарман, являющиеся ингибиторами МАО, и никотин могут оказывать нейропротективный эффект [102]. Так, показана способность никотина инициировать передачу защитных сигналов, которые усиливают высвобождение дофамина, увеличивают выживаемость дофаминергических нейронов и повышают чувствительность к леводопе [102], однако испытания никотинсодержащих препаратов не продемонстрировали эффективности [103]. Это может быть связано как с комплексным влиянием компонентов табачного дыма, так и с возможной обратной связью между курением и заболеваемостью БП, то есть, возможно, пациенты с риском развития БП реже курят или легче бросают курить.

Действительно, в одном исследовании было обнаружено, что БП реже развивается не только у курящих, но и у тех, кто испытывает наибольшие трудности с отказом от курения [104]. Авторы предполагают, что легкость отказа от курения является ранним проявлением премоторной стадии БП, что может быть связано со снижением чувствительности системы вознаграждения мозга в ответ на никотин. Тем не менее, крупные метаанализы с использованием менделевской рандомизации, призванной исключить ошибку обратной причинно-следственной связи, все же указывают на существование именно защитного эффекта курения [105].

Употребление кофе и чая также связано с более низким риском развития БП [106], причем, отсутствие подобного эффекта при употреблении кофе без кофеина, указывает на то, что, вероятно, кофеин играет ключевую защитную роль [107]. В метаанализе было выявлено, что связь между потреблением кофе и чая и риском развития БП была сильнее выражена у мужчин, а степень защиты достигала максимума при употреблении примерно 3 чашек кофе в день [108]. Основным механизмом нейропротективного эффекта считается блокада кофеином аденозиновых рецепторов A2A, возможно, обеспечивающая защиту от дегенерации дофаминергических нейронов при БП [106]. Показано, что воздействие кофеина связано с пониженной вероятностью развития БП у носителей патогенной мутации LRRK2 в большей степени, чем у пациентов с БП, не являющихся носителями мутации [109].

В большом числе когортных исследований и исследований «случай—контроль» было показано, что физические нагрузки умеренной и высокой интенсивности снижают риск развития БП [110], причем эффекты, как правило, были более выражены у мужчин. В основе из защитного действия может лежать выявленное при физических нагрузках в экспериментах на животных повышение секреции нейротрофических факторов, снижение активности переносчика дофамина и восприимчивости дофаминергических нейронов к нейротоксикантам [111].

В ряде исследований показана протективная роль уратов при БП. Результаты двух метаанализов свидетельствуют о том, что высокие концентрации мочевой кислоты (МК) защищают от риска развития БП мужчин, но не женщин [112, 113]. Показано также, что уровень МК в сыворотке крови значительно снижен при БП, и продолжает снижаться по мере прогрессирования заболевания [114]. Согласно классическому представлению, МК является мощным антиоксидантом, и снижение ее уровня связано с усилением окислительного стресса. Однако результаты исследований, в которых не был показан антиоксидантный эффект МК и эффективность при БП препарата, повышающего уровень МК, а также отсутствие причинно-следственной связи, по данным менделевской рандомизации [115], позволяют предполагать, что эпидемиологические исследования с высокой вероятностью регистрируют обратную причинно-следственную связь, и БП сама может приводить к снижению уровня МК.

Спорной является связь между употреблением алкоголя и БП. Метаанализ 32 исследований показал, что употребление алкоголя может быть связано со снижением риска развития БП, причем более сильная связь была обнаружена в исследованиях, проведенных в Европе, по сравнению с исследованиями, проведенными в США и Азии [116]. В этом же исследовании установлена обратная связь с употреблением пива (ОР=0,59; 95% ДИ 0,39—0,90), но не вина и крепких спиртных напитков, а также с употреблением пива мужчинами (ОР=0,65; 95% ДИ 0,47—0,90), но не женщинами. Как объяснение предлагалась роль повышения уровня уратов [117]. В другом метаанализе обратная связь подтверждается только результатами исследований «случай—контроль», но не проспективных когортных исследований [118]. Недавнее исследование выявило значимую связь между генетическими предикторами употребления алкоголя и снижением риска развития БП [119].

Активно изучаются возможности снижения риска БП при применении различных лекарственных препаратов. Обнаружено снижение риска развития БП при приеме блокаторов рецепторов ангиотензина и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а также при приеме блокаторов кальциевых каналов, что согласуется с рядом экспериментальных исследований [120, 121]. Эпидемиологические данные, кроме этого, указывают на возможное защитное действие статинов [122], иммунодепрессантов [123] и нестероидных противовоспалительных препаратов, кроме аспирина [124], однако исследования противоречивы, что указывает на необходимость дальнейшего изучения.

Трудности анализа эпидемиологических данных можно проследить при изучении связи между БП и приемом препаратов, влияющих на β-адренорецепторы. Так, часто выявляемый защитный эффект от приема β-агонистов может быть связан с тем, что эти препараты часто назначаются курящим пациентам, например, с ХОБЛ, то есть пациентам, имеющим сильный защитный фактор. При этом выявляемое повышение риска БП при назначении β-блокаторов, особенно пропранолола, может объясняться тем, что препарат назначается пациентам для лечения тремора до установления диагноза БП [125].

Наиболее значимые защитные факторы при БП представлены в табл. 4.

Таблица 4. Защитные факторы при БП

Примечание. ОР — относительный риск, ОШ — отношение шансов, HR (hazard ratio) — отношение риска, ДИ — доверительный интервал, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина, НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты, ГКС — глюкокортикостероиды.

Таким образом, болезнь Паркинсона представляет собой результат сложного взаимодействия генетической предрасположенности и факторов окружающей среды, реализующихся на фоне старения. Эпидемиологические данные указывают на ее высокую значимость как глобальной медико-социальной проблемы. Совершенствование методологии эпидемиологических исследований с учетом региональных особенностей является необходимым условием для разработки эффективных стратегий профилактики и организации медицинской помощи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.