В результате известной демографической тенденции к увеличению продолжительности жизни когнитивные нарушения (КН) становятся одной из важнейших медико-социальных проблем современности. Согласно оценке ВОЗ, в 2020 г. насчитывались около 1 млрд лиц в возрасте 60 лет и старше. Предполагается, что к 2050 г. их численность удвоится и составит 2,1 млрд, за этот же период времени число людей в возрасте 80 лет и старше вырастет в 3 раза и достигнет 426 млн соответственно увеличится число пациентов, страдающих деменцией. По данным ВОЗ, к 2050 г. оно достигнет 139 млн. Расходы, связанные с деменцией, удвоятся: с 1,3 трлн долл. США в год в 2019 г. до 2,8 трлн — в 2030 г. [1].

Наиболее распространенными причинами КН во всем мире являются болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистые когнитивные нарушения (СКН) [2]. Дифференциальный диагноз между основными причинами КН важен для прогноза и обоснованного выбора наиболее эффективной терапевтической стратегии. Существенное место в дифференциальной диагностике БА и СКН занимает нейропсихологический анализ качественных особенностей тех КН, которые наблюдаются в дебюте заболевания. Традиционно считается, что начальные стадии БА в типичных случаях характеризуются прогрессирующими нарушениями памяти при относительной сохранности управляющих (УФ, так называемых лобных) функций. При СКН, напротив, память существенно не страдает, а раньше всего появляются нарушения УФ и внимания [3].

Следует признать, что представленное описание является достаточно схематичным и не всегда находит подтверждение в реальной клинической практике. Многое зависит от конкретной нейропсихологической методики, выбранной для оценки памяти, внимания и УФ. Важно подчеркнуть, что внимание и УФ тесно связаны между собой: они имеют общие морфофункциональные основы в виде лобно-подкорковых «кругов» и не всегда разделимы методологически, т.е. исследуются аналогичными или очень сходными нейропсихологическими методиками [4, 5]. С другой стороны, как внимание, так и УФ представляют собой сложные когнитивные функции, которые могут быть разложены на составляющие, связанные с разными церебральными структурами. Так, разными аспектами функции внимания являются его концентрация, устойчивость и избирательность [5]. УФ можно разложить на принятие решения (выбор поведенческой стратегии), интеллектуальную гибкость (смена поведенческой стратегии) и когнитивный контроль (приверженность выбранной стратегии поведения) [6—8]. Так как локализация поражения мозга при БА и СКН различна, можно предположить, что отдельные аспекты внимания и УФ по-разному страдают при данных заболеваниях, что может иметь значение для дифференциальной диагностики.

При диагностике и дифференциальной диагностике нарушений внимания и УФ следует учитывать также возрастные изменения когнитивных функций, так как большинство пациентов с СКН и БА — пожилые люди. Предполагается, что нормальное старение может сопровождаться некоторыми изменениями наиболее подвижных аспектов когнитивного функционирования, к которым в первую очередь относится внимание и, возможно, УФ [9, 10]. Выделение нормальных и патологических изменений в когнитивной сфере имеет как теоретическое, так и практическое значение, так как исключительно важно для ранней диагностики церебральных заболеваний.

Цель исследования — установить специфические особенности нарушения УФ и внимания на начальных стадиях СКН и БА.

Материал и методы

Обследованы 80 пациентов с СКН и БА, обратившихся на амбулаторный прием или находившихся на стационарном лечении в Клинике нервных болезней им А.Я. Кожевникова (Университетская клиническая больница №3, Сеченовский Университет), Москва.

Критерии включения: подписанное информированное согласие; возраст старше 50 лет; наличие синдрома умеренных (англ.: mild) или выраженных (англ.: major) КН по DSM-V [8]; диагноз подкоркового варианта СКН в соответствии с критериями международного общества Vas-Cog [11] или клинический диагноз БА в соответствии с критериями Американского института старения и Альцгеймеровской ассоциации [12]; отсутствие инсульта или транзиторной ишемической атаки в анамнезе; наличие выполненной МРТ головного мозга (в режимах T1, T2, FLAIR, DWI, SWI) в течение 1 года до включения в исследование.

Критерии невключения: наличие других (кроме цереброваскулярных заболеваний и БА) клинически значимых неврологических или психических заболеваний; наличие грубого двигательного или сенсорного дефицита или других нарушений, которые затрудняли бы проведение нейропсихологического тестирования; наличие тяжелой или нестабильной соматической патологии.

У всех пациентов проводились подробный сбор жалоб, анамнеза и традиционный клинический неврологический осмотр с оценкой двигательной, чувствительной и вегетативной систем. Для исследования количественных и качественных особенностей КН использовались следующие нейропсихологические методики: для количественной оценки интеллекта в целом: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA); для оценки эпизодической памяти: тест запоминания 12 слов и тест на зрительную память Бентона; для оценки семантической памяти: тест категориальных ассоциаций; для оценки УФ в целом: тесты литеральных ассоциаций, EXIT-25 (англ.: The Executive Interview-25); батарея тестов лобной дисфункции (БЛД); для оценки концентрации внимания: тесты прокладывания маршрута (ТПМ) часть A и символьно — цифрового кодирования (ТСЦК); для оценки интеллектуальной гибкости (способность к смене или коррекции исполняемой программы): ТПМ часть B; для оценки когнитивного контроля (способность к торможению импульсивного поведения): тест Струпа. Распространенность гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ) и степень его выраженности оценивались по шкале Fazecas по данным МРТ [13]. Выраженность гипотрофии гиппокампальной области оценивали по шкале медиальной височной атрофии (англ.: The Medial Temporal Lobe Atrophy Score, MTA).

Контрольную группу составили 29 добровольцев старше 50 лет, которые соответствовали следующим критериям: подписанное информированное согласие; отсутствие установленного диагноза церебрального заболевания; отсутствие клинически значимых тревожно-депрессивных или иных психических расстройств; отсутствие тяжелой или нестабильной соматической патологии, сенсорного или двигательного неврологического дефекта; полная самостоятельность в повседневной жизни, в том числе в ее наиболее сложных аспектах; отсутствие заметного для самого пациента или третьего лица (супруг, дети) снижения когнитивных функций в течение как минимум 1 года, предшествовавшего исследованию.

Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России, протокол №01-21 от 22.01.21. От всех обследуемых получено информированное добровольное согласие.

Статистический анализ. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Холмогорова—Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартного отклонения (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q₁—Q₃]. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю проводилось с помощью t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна—Уитни. Сравнение групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела—Уоллиса. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона. Достоверными считались различия при p<0,05.

Результаты

Группу СКН составил 51 пациент (36 женщин и 15 мужчин) в возрасте от 53 до 89 лет (средний — 71,6±7,9 года). В группу БА включены 28 пациентов (17 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 59 до 83 лет (средний — 70,9±6,0 года). Контрольную группу составили 29 человек (17 женщин и 12 мужчин) в возрасте от 56 до 78 лет (средний — 69,1±6,6 года). Группы статистически значимо не различались по полу и возрасту, количеству лет образования (среднее количество лет обучения в средней, средней профессиональной и/или высшей школе в каждой группе =15,0 года).

Во всех группах оценивалось наличие факторов сердечно-сосудистого риска, включая артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД), атеросклероз (АС) церебральных артерий. В группе СКН распространенность АГ составила 100%, СД 2-го типа — 35%, АС со стенозом церебральных артерий 50% и более — 15,5%. В группе БА АГ встречалась в 69% случаев, СД 2-го типа — в 24,1%, АС со стенозом церебральных артерий 50% и более — в 3,4%. В контрольной группе распространенность АГ составила 46,4%, СД 2-го типа — 14,3%, АС со стенозом церебральных артерий 50% и более — 0%.

При оценке неврологического статуса в группе СКН у 58,5% пациентов отмечалось нарушение ходьбы («магнитная» походка, расширение базы ходьбы), у 60,8% — выявлены рефлексы орального автоматизма. Наличие псевдобульбарного синдрома отмечалось только у 2 пациентов из группы СКН. В группе БА у 2,5% пациентов отмечались легкие нарушения походки в виде расширения базы ходьбы, у 39,3% — рефлексы орального автоматизма. Ни в одной из групп нейрогенных тазовых расстройств не отмечалось. В контрольной группе отклонений от нормы в неврологическом статусе не выявлено.

В группе СКН ГИБВ была наиболее распространена — у 96,1% пациентов, преимущественно 2 балла по шкале Fazecas (72,6%) (см. рисунок). Встречаемость других нейровизуализационных маркеров, характерных для СКН: лакунарные инфаркты (ЛИ), церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) — приведены в табл. 1. В отличие от ГИБВ ЛИ были менее распространены среди всех пациентов (в группе СКН — 56,9%; в группе БА — 17,86%; в контрольной группе не отмечались в 100% случаев). ЦМК встречались среди всех пациентов лишь у 3 (в группе СКН — у 2 (3,9%), в группе БА — у 1). Результаты оценки гипотрофии гиппокампа по шкале MTA представлены в табл. 2.

Степень выраженности ГИБВ у обследованных больных (шкала Fazekas, баллы).

Таблица 1. Распространенность ЛИ и ЦМК у обследованных больных, n (%)

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — различая между группами статистически значимы, p<0,05.

Таблица 2. Выраженность медиальной височной атрофии у обследованных больных, шкала MTA, n (%)

По степени выраженности КН, согласно DSM-V, пациенты распределились внутри групп следующим образом: в группе СКН у 5,9% пациентов КН были классифицированы как выраженные (легкая деменция) и у 94,1% — как умеренные. В группе БА в 19,2% случаев отмечались выраженные КН, в 80,8% — умеренные. Полученные данные статистически не различались (p=0,111). Результаты выполнения тестов MMSE и MoCA статистически значимо отличались между группами БА и СКН, а также от контрольной группы (p<0,05) (табл. 3).

Таблица 3. Результаты суммарной оценки когнитивных функций у обследованных больных, баллы

Примечание. Здесь и в табл. 4—7: * — различая статистически значимы между группами БА и СКН (p<0,05); ⁺ — различая статистически значимы по сравнению с контрольной группой (p<0,05).

Показатели оценки внимания представлены в табл. 4. Группы СКН и БА статистически значимо отличались от контрольной, в то время как статистически значимых различий между группами СКН и БА по результатам использованных в исследовании методик получено не было.

Таблица 4. Результат оценки концентрации внимания

Результаты исследования УФ представлены в табл. 5. Интегративные показатели (БЛД, EXIT-25, литеральные ассоциации) в обеих сравниваемых группах были достоверно ниже, чем в контрольной, в то время как существенных отличий между группами получено не было. При анализе отдельных составляющих УФ оказалось, что обе группы характеризовались приблизительно одинаковой по выраженности недостаточностью когнитивного контроля (субтест C теста Струпа). В то же время интеллектуальная гибкость, т.е. способность к смене выполняемой программы (ТПМ, часть B), была достоверно хуже в группе БА. Ранним специфическим симптомом БА является нарушение семантической памяти, проявляющееся в изменении соотношения между количеством литеральных и категориальных ассоциаций. В отличие от этого при СКН это соотношение остается неизменным (больше категориальных ассоциаций).

Таблица 5. Результат оценки УФ

Результаты исследования мнестической функции представлены в табл. 6. Пациенты с СКН характеризовались сохранностью слухоречевой эпизодической памяти: не было получено различий в тесте запоминания 12 слов по сравнению с контрольной группой. Существенных различий между группами БА и СКН по выполнению теста Бентона не было, в то время как обе группы достоверно отличались от контрольной. Нарушения памяти являются наиболее специфичными ранними когнитивными симптомами БА, СКН проявляются в большей степени нарушением зрительной памяти, в то время как у больных БА нарушения памяти не имеют специфичной модальности (в равной степени страдает слухоречевая, семантическая и зрительная память).

Таблица 6. Результат оценки эпизодической памяти

Кроме того, исходя из данных, приведенных в табл. 5, ранним специфическим симптомом БА является нарушение семантической памяти, проявляющееся в изменении соотношения между количеством литеральных и категориальных ассоциаций (литеральных ассоциаций 11±4; категориальных — 9±3). В группе СКН это соотношение оставалось таким же, как в контрольной группе: категориальных ассоциаций (14±4) больше, чем литеральных (13±4).

При сопоставлении полученных результатов когнитивного тестирования с выраженностью ГИБВ в группе СКН удалось достоверно установить ухудшение когнитивного контроля (тест Струпа C) по мере нарастания выраженности ГИБВ (p=0,023). В группе БА нарастание выраженности ГИБВ не сопровождалось значимым ухудшением когнитивных функций (табл. 7).

Таблица 7. Результаты нейропсихологического тестирования в группах СКН и БА в зависимости от степени выраженности ГИБВ

Несмотря на формально лобно-подкорковый тип КН, СКН характеризуются менее значительным снижением интеллектуальной гибкости по сравнению с ранними стадиями БА (табл. 8).

Таблица 8. Результат оценки интеллектуальной гибкости

Группы пациентов СКН и БА показали более явное снижение когнитивного контроля по сравнению с контрольной группой — выполнение третьего субтеста Струпа было почти вдвое хуже в группах с СКН и БА (табл. 9).

Таблица 9. Результат оценки когнитивного контроля

Обсуждение

Пациенты двух исследуемых групп характеризовались сопоставимой выраженностью КН в целом, достоверных различий между представленностью клинических синдромов умеренных и выраженных КН в группах получено не было. У всех пациентов с синдромом выраженных КН тяжесть деменции можно было охарактеризовать как легкую, т.е. все пациенты нуждались лишь в минимальной помощи в привычной для себя обстановке. Следовательно, полученные статистически значимые различия между БА и СКН в отдельных когнитивных доменах не были связаны с разными стадиями КН в сравниваемых группах. Формальная интегральная оценка когнитивных способностей по тестам MMSE и MoCA была несколько хуже в группе БА, в первую очередь за счет нарушений слухоречевой и семантической памяти. Следует отметить, что пациенты с БА достоверно отличались от контрольной группы как по MMSE, так и по MoCA, в то время как пациенты с СКН — только по MoCA. Поэтому для ранней диагностики церебральных заболеваний предпочтительнее использовать MoCA как более чувствительную методику не только к нейродегенеративным, но и к СКН. Полученные данные согласуются с ранее опубликованными [14, 15].

Наиболее специфичными для БА ранними когнитивными симптомами, по данным нашего исследования, оказались нарушения слухоречевой модальности эпизодической памяти, особенно в звене отсроченного воспроизведения, и нарушения сематической памяти. Тесты запоминания 12 слов и категориальных ассоциаций и отношение количества категориальных и литеральных ассоциаций достаточно надежно различали пациентов с БА от пациентов с СКН и от пожилых лиц без церебрального заболевания. Напротив, пациенты с СКН выполняли тест запоминания 12 слов так же, как и лица контрольной группы, что говорит об относительной сохранности слухоречевой модальности эпизодической памяти при СКН.

Примечательно, что в то же время зрительная память была нарушена как при БА, так и при СКН в одинаковой степени. Это дает основание говорить о большей заинтересованности зрительной модальности памяти по сравнению со слухоречевой при СКН, в то время как при БА нарушения памяти носят модальностно-неспецифический характер. О диспропорциональном страдании зрительной модальности памяти при подкорковом типе КН сообщалось ранее у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Наше исследование показало, что данная тенденция отмечается также у пациентов с подкорковым вариантом СКН. Предполагается, что более значительная заинтересованность зрительной модальности памяти при подкорковых патологических процессах связана с нейрофизиологической ролью базальных ганглиев в обработке и интеграции восходящих сенсорных потоков [16, 17].

Ранним специфическим симптомом БА, по данным проведенного исследования, является нарушение семантической памяти, о чем свидетельствует изменение нормального соотношения между количеством литеральных и категориальных ассоциаций. Обращает на себя внимание, что при СКН количество категориальных ассоциаций также снижено, но соотношение между литеральными и категориальными ассоциациями остается неизменным (категориальных ассоциаций больше). Этот симптом достоин внимания, так как прост для выявления КН (проба на ассоциации занимает 2 мин), по нашим данным, уже на самых ранних стадиях БА и специфичен для этого заболевания, т.е. может быть информативен в дифференциальном диагнозе с хронической сосудистой мозговой недостаточностью.

Нарушения УФ в целом, по данным нашего исследования, были неспецифичны и отмечались как при СКН, так и при БА. Пациенты обеих сравниваемых групп характеризовались сопоставимыми в целом нарушениями УФ с небольшим преимуществом в группе СКН. Это противоречит общепринятому представлению об относительной сохранности «лобных» функций на ранних стадиях БА. Следует подчеркнуть, что все обследованные нами пациенты были на самых ранних стадиях БА (средний балл по MMSE 24). Нам не встретились пациенты со специфическим для БА типом мнестических расстройств и сохранной или менее нарушенной по сравнению с СКН УФ. Конечно, нарушения УФ были выражены в небольшой степени и не сказывались существенно на повседневном поведении. В то же время они не отличались в количественном отношении от нарушений УФ при СКН. Поэтому заинтересованность данной когнитивной функции не является информативной при дифференциальной диагностике между ранними стадиями БА и СКН. Следует, однако, оговориться, что почти все обследованные нами пациенты с БА были старше 60 лет. Наш клинический опыт свидетельствует, что пресенильная БА с началом до 60 лет может протекать на начальных стадиях с почти полной сохранностью «лобных» функций. Впрочем, эти наблюдения нуждаются в подтверждении в серьезных исследованиях.

Качественный анализ УФ выявил некоторые различия между пациентами с БА и СКН. В группе БА наблюдалось достоверно большее снижение интеллектуальной гибкости по сравнению с СКН. Обычно нарушение данного звена связывается с дисфункцией дорсолатеральных отделов префронтальной коры, что считается характерным для подкоркового типа КН [18, 19]. Однако, по нашим данным, хроническая сосудистая патология мозга, несмотря на формальную атрибуцию к подкорковому типу КН, характеризуется менее значительным снижением интеллектуальной гибкости по сравнению с ранними стадиями классической «корковой» деменции, которой является БА.

Другой аспект управляющей функции — контроль поведения, был нарушен при СКН и БА в одинаковой степени. Следует отметить, что снижение когнитивного контроля наиболее отчетливо отличало группы пациентов от пожилых лиц без церебрального заболевания: средний показатель выполнения третьего (наиболее конкурентного) субтеста Струпа был почти вдвое больше при БА и СКН по сравнению с контролем. В то же время отношения других субтестов для оценки УФ и внимания к нормальным показателям были несколько меньшими. Это говорит о том, что УФ при СКН страдает прежде всего в звене когнитивного контроля, что может использоваться для ранней диагностики СКН. Тест Струпа, который мы использовали, является достаточно трудоемким, но в повседневной практике можно применять пробы на обобщения («что общего между яблоком и грушей» и др.) и трактовку пословиц, которые также очень чувствительны к нарушениям когнитивного контроля поведения [20].

Нарушения внимания, по нашим данным, также не были специфичны для какой- либо из исследуемых групп. Пациенты с БА и СКН выполняли тесты на внимание приблизительно одинаково и достоверно хуже, чем представители контрольной группы. Таким образом, нарушение внимания в пожилом возрасте может свидетельствовать о наличии церебрального заболевания, но не позволяет предположить конкретную нозологическую форму. Тесты, которые использовались в нашей работе, отражали в первую очередь концентрацию внимания, при снижении которого уменьшается темп и плавность познавательной деятельности. Таким образом, клиническими признаками нарушения внимания, которые могут указывать на начало сосудистого или нейродегенеративного церебрального заболевания, служат такие симптомы, как замедленность и колебания активности интеллектуальных процессов (брадифрения и флюктуации). Следует отметить, что нарушения внимания на ранних стадиях БА изучены в недостаточной степени.

В нашей работе не получено достоверной связи между показателями когнитивных функций и сосудистыми изменениями на МРТ, за исключением показателя когнитивного контроля в группе СКН. Вероятно, это связано с относительной малочисленностью исследуемых групп. Так, о связи когнитивных показателей с выраженностью ГИБВ, как правило, сообщается в работах, где проанализированы данные сотен и тысяч пациентов [21]. Между тем в конкретных случаях нередко наблюдается диссоциация между значительной выраженностью сосудистых изменений на МРТ и относительной сохранностью когнитивных функций и наоборот. Такие «диссоциации» хорошо известны практикующим неврологам и, вероятно, связаны с влиянием других факторов, таких как возраст, когнитивный резерв, наличие и выраженность атрофических изменений и др. В рамках нашей работы планируем дальнейшее изучение связи между нейровизуализационной картиной и результатами нейропсихологических тестов на большем числе пациентов.

Заключение

Таким образом, как показало данное исследование, нарушение УФ и внимания присутствует как при СКН, так и при БА, причем уже в дебюте данных заболеваний, поэтому их наличие не может считаться дифференциально-диагностическим признаком. С другой стороны, нарушения памяти также неспецифичны для БА. Зрительная модальность памяти страдает в одинаковой степени как при БА, так и при СКН. В то же время нарушения слухоречевой модальности эпизодической памяти и семантической памяти высокоспецифичны для БА. Требует дальнейшего уточнения связь полученных данных с особенностью нейровизуализации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.