Инсульт является острым жизнеугрожающим состоянием, его исход определяется степенью повреждения ткани мозга, качеством оказания медицинской помощи в первые минуты и часы после возникновения. Результаты исследования глобального бремени болезней показали, что в 2019 г. было зарегистрировано 12,2 млн случаев инсульта в мире, 6,55 млн из них привели к летальному исходу [1]. Таким образом, инсульт оказался на втором месте среди значимых причин смерти и третьей по совокупности причиной смерти и инвалидности. В течение последних 10 лет частота развития инсульта увеличилась на 70%. На долю ишемического инсульта (ИИ) приходится более 60% всех случаев острых мозговых катастроф [1]. Анализ многолетней заболеваемости ИИ в регионах Российской Федерации показал, что средняя частота ИИ колеблется от 2,81 до 5,37 случаев на 1000 населения [2].

Окислительный стресс при ишемическом/реперфузионном повреждении при ИИ

В норме в митохондриях за счет окислительного фосфолирирования вырабатывается универсальный источник энергии АТФ [3]. В процессе задействованы АТФ-синтаза митохондрий и электрон-транспортная цепь, включающая убихиноноксидоредуктазный комплекс (NADH-дегидрогеназный комплекс), сукцинатдегидрогеназу (СДГ), цитохром-bc1-комплекс, цитохром-c-оксидазу и АТФ-синтазу. Помимо энергоснабжения, АТФ-синтаза участвует в формировании структуры крист внутренней мембраны митохондрий. В нормальных условиях АТФ-синтаза обеспечивает синтез АТФ, при дефиците кислорода — дефосфорилирование с образованием активных форм кислорода (АФК) [4].

При гипоксии митохондрии перестают справляться с детоксикацией АФК, в клетке развивается окислительный стресс, образуется избыточное количество кислородных радикалов, разрушающих клетку [1]. Для окислительного стресса характерен феномен самоподдержания, когда небольшое количество уже образовавшихся АФК инициирует процесс высвобождения значительно большего их количества [5]. Изменения мозга в зоне ишемии носят ступенчатый характер. Во время ранней фазы (<2 ч от начала ишемии) наблюдается внутриклеточный отек, уменьшающийся после реперфузии. Промежуточная фаза (2—4 ч) характеризуется внутри- и внеклеточным отеком, менее чувствительным к реперфузии. В позднюю фазу (4—6 ч) в зоне ишемии развивается выраженный отек, значимо нарастающий после реперфузии, сопровождающийся появлением зон кровоизлияния и некроза [6].

При реперфузии головного мозга после ишемии запускаются патологический механизм высвобождения нейротрансмиттеров (эксайтотоксичность), накопление внутриклеточного кальция, повреждения структур клеток свободными радикалами, развиваются нейровоспаление, липолиз и апоптоз нейронов [7]. Избыточное количество свободных радикалов приводит к дисфункции эндотелия и стойкой вазодилатации, вплоть до вазопареза. В результате срыва ауторегуляции мозгового кровообращения и повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера происходит дальнейшее нарушение церебральной гемодинамики [8]. Во время гипоксии в межклеточное пространство из нейронов выходит большое количество глутамата, что запускает механизм глутаматного стресса, в котором также участвуют ионы кальция, результатом чего является возрастание степени перекисного окисления липидов (ПОЛ). В процессе ПОЛ в мозге образуются токсичные альдегиды и кетоны. Наиболее значимым считается малоновый диальдегид (МДА), обладающий цитотоксическим и мутагенным действием [9]. Антиоксидантная система организма теряет способность нейтрализовать нарастающее количество свободных радикалов, что ведет к нарастанию оксидативного стресса. Сочетание прямого повреждающего действия свободных радикалов и их опосредованных эффектов усугубляет повреждение мозга в зоне пенумбры и расширяет очаг поражения [10].

По данным экспериментальных исследований, даже на 4-е сутки после восстановления кровообращения мозга сохраняется снижение содержания АТФ в тканях мозга более чем в 2 раза. Признаки выраженного угнетения окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания сохраняются даже через 7 сут после реперфузии. Несмотря на возможное решение проблемы в виде восстановления мозгового кровотока, в течение длительного времени сохраняются нарушения энергетического баланса, что усугубляет поражение ЦНС [11]. Клетки мозга продолжают погибать, будучи не в состоянии устоять перед повреждающим воздействием АФК.

Методы реперфузии при ИИ

К современным методам восстановления кровотока в ишемизированных зонах головного мозга относятся тромболитическая терапия (ТЛТ) и тромбэкстракция. Успешность внутривенной ТЛТ составляет 46%, внутриартериальной ТЛТ — 63%, механической тромбэктомии — 83% [12]. Реканализация не всегда приводит к эффективному восстановлению кровоснабжения в поврежденной ткани и может вызывать ухудшение состояния за счет развития отека мозга, геморрагической трансформации зоны ишемии, реперфузионного повреждения [13]. Окислительный стресс и нейровоспаление существенно усугубляют данные осложнения.

ТЛТ осложняется геморрагической трансформацией у 1,2—28,1% пациентов, летальным исходом — у 2—15,5% [14—22]. Согласно данным федерального госпитального регистра больных с острым нарушением мозгового кровообращения, уровень летальности при ТЛТ в России составляет 13,2% [23]. Неэффективность в виде частичной реканализации наблюдается в 35,2% случаев, а отсутствие восстановления кровотока — в 36,6—48,3% [16, 17]. Понимание механизмов развития ишемического/реперфузионного повреждения и поиск путей их предотвращения позволят существенно улучшить прогноз у пациентов с ИИ [13—15, 24, 25].

Коррекция окислительного стресса

Развитие окислительного стресса при ишемическом/реперфузионном повреждении головного мозга подчеркивает важность включения в схему терапии ИИ препаратов с антиоксидантным действием. Их применение предотвращает развитие энергодефицита в клетках во время гипоксии и препятствует негативному воздействию окислительного стресса. Противоишемический эффект достигается активацией процесса СДГ-зависимого окисления и восстановлением активности ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной цепи митохондрий — цитохромоксидазы [26]. К таким препаратам относится Мексидол, созданный на основе янтарной кислоты [27]. Способность Мексидола накапливаться в мозжечке и таламусе уже через 30 мин, а в коре больших полушарий и продолговатом мозге — через 1 ч после введения обусловливает возможность его применения в первые часы ИИ [28].

В ишемизированных клетках вследствие гипоксии образуется фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1). Увеличение концентрации HIF-1 запускает механизмы долговременной адаптации к гипоксии, включающие активацию экспрессии генов эритропоэтина, фактора роста эндотелия сосудов, альдолазы, лактатдегидрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы, влияющих на процессы воспаления, аутофагии, апоптоза, ангиогенеза [29]. Мексидол активирует образование 1α-субъединицы HIF-1 в поврежденном гипоксией мозге, что запускает синтез активной формы фактора [30]. Способность Мексидола устранять действие свободных радикалов реализуется за счет влияния на редокс-чувствительный транскрипционный фактор (Nrf2). В условиях гипоксии увеличенное количество Nrf2 приводит к активации супероксиддисмутазы (СОД), катализирующей реакции снижения концентрации АФК [31].

Патогенетически обосновано применение Мексидола как непосредственно в остром периоде ИИ, т.е. во время процессов ишемии/репефузии, когда наблюдается максимальная активация свободнорадикального окисления (СРО), так и в более отдаленное время, что способствует уменьшению выраженности последствий оксидативного стресса [32]. Применение Мексидола в эксперименте продемонстрировало уменьшение периваскулярного и перицеллюлярного отека в зоне ишемии/реперфузии более выраженное, чем в контрольной группе животных. Подтверждено нейропротективное действие Мексидола, способствующее сохранению неповрежденной ткани мозга [33]. Лабораторные исследования подтвердили антиоксидантную активность Мексидола. Так, у животных, получавших Мексидол, уровень МДА и диеновых конъюгатов был почти на 70% ниже по сравнению с контрольной группой, активность СОД была выше в 19,4 раза (p<0,02), каталазы — на 245,5% (p<0,05) и глутатионпероксидазы (ГП) — на 292,8% (p<0,02) [34].

Введение Мексидола снижает выраженность гипергликемии и лактат-ацидоза при ишемии мозга. Ограничение накопления молочной кислоты при применении Мексидола следует рассматривать как один из важных механизмов нейропротективного действия препарата, так как ацидоз негативно влияет на все уровни метаболизма нервной ткани [35]. Способность Мексидола защищать клетки головного мозга в условиях как ишемии, так и реперфузии позволяет сочетать его с ТЛТ. Кроме того, получены данные о положительном влиянии Мексидола на исходы осложнений ТЛТ, например формирование внутримозговой гематомы. Применение Мексидола у крыс с интрацеребральными гематомами способствовало увеличению выживаемости животных почти в 2 раза и уменьшало выраженность неврологического дефицита и судорожного синдрома. При введении Мексидола нормализация показателей СРО у крыс происходила уже в 1-е сутки, а уровень показателей оксидативного стресса не нарастал в последующие дни [36].

Оценка клинической эффективности Мексидола

Клиническая эффективность Мексидола подтверждена рядом рандомизированных и нерандомизированных исследований (см. таблицу).

Исследования клинической эффективности Мексидола

Влияние применения Мексидола на исходы ИИ и антиоксидантную защиту

На фоне последовательного внутривенного и внутримышечного введения Мексидола у пациентов с ИИ (основная группа, ОГ) уже к 5-му и особенно 11-му дням выявлено значительное улучшение по модифицированной шкале Рэнкина (мШР) по сравнению с пациентами, не получавшими Мексидол (группа сравнения, ГС), — с 3,9±0,8 до 2,16±0,4 балла в ОГ и с 4,0±0,9 до 2,5±0,6 балла в ГС (p<0,05). Число больных, которые по окончании курса лечения имели независимую двигательную активность, было выше среди пациентов ОГ [37]. В ОГ наблюдалось постепенное снижение уровня первичных и вторичных продуктов СРО (диеновые конъюгаты, МДА и битирозин) с достижением на 11-е сутки терапии уровня здоровых добровольцев. Это свидетельствует, что Мексидол снижает интенсивность СРО липидов и белков. В этом же исследовании было показано, что Мексидол при ИИ способствует снижению уровня оксида азота и его метаболитов (p<0,05 по сравнению с ГС), которые инициируют последующие патологические реакции. Таким образом, применение Мексидола уменьшает процесс дальнейшей интенсификации окислительного стресса. На фоне терапии Мексидолом у пациентов с ИИ была подтверждена активация звеньев системы антиоксидантной защиты. К 11-м суткам лечения у данной категории пациентов отмечалось увеличение активности ГП (p<0,05 по сравнению с ГС), витамина E, восстановленного глутатиона и небелковых тиолов до нормального уровня [37].

Еще одно рандомизированное исследование с участием 51 пациента показало нарастание активности СОД при применении Мексидола в отличие от ГС. Активация антиоксидантной системы в ОГ была подтверждена значительным повышением активности ГП по сравнению с плацебо через 2 нед терапии (p<0,05) и снижением содержания восстановленного глутатиона. Восстановление дыхательной цепи митохондрий под действием Мексидола привело к нарастанию активности СДГ и снижению активности α-ГФДГ и щелочной фосфатазы (ЩФ). Повышение активности СДГ связано с активацией СДГ-зависимого энергетического пути, стабилизацией клеточных мембран, снижением уровня ЩФ [38].

Эффективность Мексидола при ИИ подтверждается также положительной динамикой уровня биомаркеров повреждения ткани мозга. При введении Мексидола на 7-е сутки после развития ИИ снижался уровень мозгового натрийуретического пептида и маркера повреждения тканей — ассоциированного с беременностью протеина плазмы, синтез которого повышается в условиях ишемии и эндотелиальной дисфункции [39, 52]. Сравнение результатов МР-спектроскопии по водороду, выполненной в 1-е и 5-е сутки ИИ, показало, что при включении Мексидола в схему терапии достоверно снижаются концентрации в зоне пенумбры лактата (p=0,016) и инозитола (p=0,005). Эти данные свидетельствуют о превалировании аэробного окисления над анаэробным в ишемизированной ткани под воздействием Мексидола [40]. Стимулирующее действие Мексидола использовалось в исследовании с участием пациентов с ИИ с нарушением сознания до уровня кома 1 — сопор. В течение первых 3 сут уровень летальности в ОГ соответствовал таковому в ГС, однако уже на 3-и сутки терапии в ОГ возросло число пациентов с нарушением сознания до уровня оглушения, положительная динамика сохранялась до момента завершения наблюдения. В конце исследования у 59,3% пациентов ОГ удалось достичь полного восстановления сознания, у 40,7% — восстановления до уровня оглушения, что является статистически значимым по сравнению с 15,6 и 52,4% в ГС. Положительная динамика уровня сознания соответствовала регрессу неврологического дефицита при оценке по Скандинавской шкале инсульта и NIHSS [50].

Результаты рандомизированного клинического исследования ЭПИКА с участием 151 пациента с полушарным ИИ подтвердили эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом и его положительное влияние в отношении регресса неврологического дефицита, улучшение жизнедеятельности в остром и раннем восстановительном периодах ИИ. После терапии, продолжавшейся в течение 66 дней, у пациентов ОГ было достигнуто статистически значимое улучшение при оценке по мШР по сравнению с ГС (p=0,023) с большей долей пациентов, достигших восстановления, соответствующего 0—2 баллам (p=0,039). При тестировании по шкале NIHSS в ОГ среднее значение было ниже, чем у пациентов ГС (p=0,035). Пациенты ОГ в итоге имели меньше проблем с передвижением (p=0,022) [43].

Последовательное назначение Мексидола с началом терапии с внутривенных инфузий 14 дней и продолжением в таблетированной форме Мексидол ФОРТЕ 250 в течение 60 дней достоверно улучшает когнитивные функции пациентов с ИИ при оценке по шкале MoCA, двигательные — по шкале NIHSS, что приводило к повышению качества жизни у этих пациентов по сравнению с ГС (p<0,05 по всем шкалам). Это означает, что эффект Мексидола нарастает при длительной последовательной терапии [44, 45].

Необходимость антиоксидантной терапии сохраняется и в восстановительном периоде ИИ. Для уменьшения оксидативного стресса возможно применение Мексидола и в восстановительном периоде ИИ. После купирования острого эпизода ишемии применение таблетированного Мексидола в дозе 250 мг/сут приводило к статистически значимому улучшению внимания, памяти, оптико-пространственной деятельности при оценке по шкале MoCA и тесту Бурдона (p<0,05). В этот период проявляется анксиолитическое и антидепрессивное действие Мексидола, что подтверждается достоверным снижением показателей субшкалы депрессии (p<0,05) и повышением мотивации к лечению и реабилитации (p<0,05) [46].

Сочетание Мексидола и ТЛТ

Ретроспективный анализ данных 123 пациентов с ИИ показал, что введение Мексидола до проведения ТЛТ положительно влияет на регресс неврологического дефицита, независимо от исходной его выраженности [47]. Начало терапии Мексидолом на догоспитальном этапе с последующим продолжением введения в стационаре у пациентов с ИИ, получавшим ТЛТ, способствовало лучшему восстановлению неврологических функций, причем восстанавливались и двигательные, и речевые функции. Положительное влияние Мексидола на клиническую картину сопровождалось достоверным снижением уровня C-реактивного белка и лейкоцитоза [24]. Введение Мексидола перед ТЛТ снижает частоту развития геморрагической трансформации в 2 раза в сравнении с пациентами, не получавшими Мексидол [47].

Благоприятное действие Мексидола у пациентов с ИИ наблюдается при его назначении и после проведения ТЛТ. Так, на 10-й день терапии Мексидолом достоверно увеличился объем оперативной памяти при оценке по тесту повторения цифр, улучшились внимание при оценке по тесту Шульте, слуховая и зрительная память. Отмечено положительное влияние Мексидола на эмоциональное состояние пациентов и качество ночного сна. Это исследование подтвердило значимое влияние Мексидола на восстановление не только двигательных, но и когнитивных функций, что имеет важное значение в терапии ИИ [48].

Способность Мексидола влиять на разные звенья патогенеза ИИ была показана при терапии пациентов с ИИ в условиях нейрореанимации. У пациентов, в схему лечения которых был включен Мексидол, наблюдалась меньшая выраженность синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В отличие от пациентов, не получавших Мексидол, снижение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и фибриногена было отмечено уже на 3-и сутки, к 7-м суткам терапии уровень РФМК снижался в среднем до 8—10 мг%, фибриногена — до 4—6 г/л (p=0,01). У пациентов с летальным исходом, получавших Мексидол, на аутопсии не было обнаружено геморрагической трансформации ишемических очагов в отличие от тех, кому не проводились инфузии Мексидола, что подтвердило способность Мексидола восстанавливать нарушения системы гемостаза [49].

Заключение

Важной проблемой терапии ИИ является развитие репефузионного синдрома, осложняющего течение заболевания, в том числе после применения такого высокоэффективного метода терапии, как реканализация пораженной артерии. Результаты исследований показали, что применение Мексидола позволяет уменьшить ишемически-реперфузионное поражение головного мозга, что проявляется уменьшением уровня МДА, диеновых конъюгатов, повышением активности СОД и каталазы. Соответственно, улучшается исход заболевания с уменьшением уровня летальности и большим восстановлением неврологических функций, включая двигательную и когнитивную сферу.

Сочетание в терапии ИИ Мексидола и реваскуляризационных методик позволяет достичь лучших итоговых результатов. Применение Мексидола как на догоспитальном этапе, так и после реваскуляризации приводит к статистически более значимому восстановлению двигательной активности, речевых нарушений, памяти и внимания по сравнению с пациентами, не получавшими Мексидол. Следует отметить, что этот эффект наблюдается при ИИ любой степени тяжести. Применение Мексидола позволяет уменьшить частоту осложнений реваскуляризации, снижает уровень смертности и геморрагической трансформации очага ишемии, в случаях развития внутримозговой гематомы активирует антиоксидантную систему в зоне поражения и нормализует показатели оксидативного стресса начиная с 1-х суток введения, ограничивая патологический процесс и развитие неврологических осложнений. Антиоксидантное, антигипоксантное действие, церебральный вазодилатационный, нейропротективный эффекты Мексидола позволяют применять его в комбинации с реваскуляризацией при ИИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.