Когнитивные нарушения (КН) являются частым последствием инсульта, однако как обществом, так и специалистами им уделяется меньше внимания по сравнению с другими неврологическими расстройствами (двигательными, координаторными или чувствительными). Более 80% выживших после инсульта имеют нарушение не менее чем в одном когнитивном домене, а половина — в трех и более, риск развития деменции после инсульта существенно выше, чем в общей популяции [1—3]. КН являются серьезным неблагоприятным последствием инсульта, они обусловливают невозможность восстановления пациентом своей социальной роли, возвращения к прежней повседневной жизни, предопределяют недостаточную эффективность предстоящей реабилитации, ассоциированы с низким качеством жизни, являются важным предиктором развития постинсультной депрессии и увеличивают затраты на лечение и реабилитацию больных [4, 5]. Наиболее значимыми факторами риска развития КН после перенесенного инсульта являются фибрилляция предсердий, лейкоареоз, повторный инсульт, наличие множественных постинсультных очагов, но даже малый инсульт в случае локализации очага в стратегических зонах может приводить к серьезным КН [5, 6].
E. Westerlind и соавт. оценили состояние когнитивных функций по результатам теста MoCA у больных с ишемическим инсультом (ИИ) легкой и средней тяжести (по шкале NIHSS) на 2-е сутки пребывания в стационаре [7]. У 40,7% больных обнаружено снижение показателя ниже 26 баллов. K.K. Kolskår и соавт. установили, что у 30% больных, перенесших инсульт более года назад, значения обследования по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) оказались на уровне 23 баллов и менее, что свидетельствовало о сохраняющихся КН, и связали их наличие с нарушением связей островка, крыши островка, верхней височной извилины и бледного шара правого полушария [8]. Имеется большое количество исследований, посвященных изучению возможности восстановления когнитивных функций у пациентов, перенесших инсульт, большинство свидетельствует об эффективности когнитивных тренингов и физических упражнений. Вопросы сроков начала когнитивной реабилитации и необходимости или желательности дополнительной лекарственной поддержки продолжают обсуждаться [6, 9, 10].
Цель исследования — оценка результатов когнитивной реабилитации, проводимой в различные сроки после перенесенного ИИ.
Материал и методы
Исследование носило открытый проспективный наблюдательный характер, было проведено на базе ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» с 04.2022 по 02.2023 Всем пациентам перед включением в исследование разъяснялись его цели и задачи, после чего заполнялись бланки информированного согласия на участие в исследовании, оценивались критерии отбора, заполнялась регистрационная карта пациента и выполнялись все процедуры исследования в соответствии с планом исследования. Исследование было одобрено независимым Этическим комитетом при ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (протокол №5 от 14.04.22).
Критерии включения: подписанное информированное согласие; срок от развития от 0,5 до 12 мес; наличие подтвержденного при нейровизуализации инфаркта мозга; праворукость; способность пациента выполнить все процедуры исследования.
Критерии невключения: леворукость; сенсорная афазия, грубая моторная афазия (по коммуникационной шкале Гудгласса—Каплана менее 3 баллов); соматическая патология в стадии декомпенсации; тяжесть состояния, не позволяющая пациенту выполнить все процедуры исследования; эпилепсия; патология зрения и слуха, препятствующая проведению занятий.
Критерии исключения: отказ пациента от участия в исследовании; нарушение протокола исследования.
Обследованы 140 пациентов в возрасте от 37 до 85 (средний — 61,8±9,4 года) лет в раннем восстановительном периоде ИИ. При выписке из отделений для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения оценка по шкале NIHSS составила от 4 до 12 баллов (средний балл 7,4±2,6 балла). ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии (СМА) перенесли 55, правой СМА — 65 больных, в вертебрально-базилярной системе — 20 пациентов; 102 пациента перенесли первичный, 32 пациента — повторный ИИ.
Лечение больных в восстановительном периоде ИИ проводилось в соответствии с параметрами, предусмотренными клинико-статистической группой ST37002-ST37003 «Медицинская реабилитация (МР) пациентов с заболеваниями нервной системы», что определяло объем и сроки лечения больных. Протокол исследования предусматривал наблюдение за пациентом в течение 15 дней, включал два визита: визит 1 — до начала курса реабилитации, визит 2 — на 15-й день, после окончания курса реабилитации.
Всем пациентам проводилась стандартная восстановительная терапия, включавшая занятия лечебной физкультурой, массаж, занятия на тренажерах и реабилитационных комплексах (в том числе механизмы биологической обратной связи) и когнитивные тренировки по стандартным программам с использованием компьютерных технологий и наглядного материала («Нейроника»). Когнитивные тренинги были направлены на тренировку внимания, памяти, исполнительных функций, конструктивно-пространственного мышления. Длительность тренингов составляла от 15 до 30 мин ежедневно, курс включал 8—10 занятий. Все пациенты получали персонализованную лекарственную терапию, направленную на вторичную профилактику инсульта.
В соответствии с поставленной целью исследования пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от срока начала лечебных мероприятий после перенесенного ИИ. В подгруппу A вошли пациенты, начавшие курс лечения до 1 мес после перенесенного ИИ, в подгруппу B — от 1 до 3 мес, C — от 4 до 6, D — от 7 до 12 мес после ИИ. Затем пациенты путем простой рандомизации были разделены на две группы: 78 пациентов 1-й группы получали медикаментозную поддержку реабилитации препаратом Ампассе (внутривенно струйно медленно) в дозе 25 мг (5,0 мл), длительность курса — 15 дней и 62 пациента 2-й группы, которые получали только препараты для вторичной профилактики ИИ.
Для оценки когнитивных функций использовали шкалу MoCA [11]. Выраженность эмоциональных нарушений оценивали по данным госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).
Статистическая обработка материала проведена с использованием программного пакета StatPlus Pro 7.3.0. Количественные данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (M±SD), категориальные порядковые — в виде медианы и квартилей (Me [Q1; Q3]). Нормальность распределения оценивали при помощи критерия Д’Агостино—Пирсона. При анализе качественных порядковых данных, распределенных по закону, отличному от нормального закона распределения, применяли непараметрический тест Уилкоксона для зависимых выборок, для сравнения двух независимых выборок — критерий Манна—Уитни. Для сравнения категориальных переменных двух и более независимых выборок использовали критерий χ2. Статистические тесты были проведены для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости принят равным 0,05.
Результаты
Все включенные в исследование пациенты полностью выполнили все предписанные протоколом исследования процедуры и визиты, выбывших из исследования не было. Пациенты хорошо переносили физические и когнитивные нагрузки в процессе тренинга, существенных сдвигов витальных показателей (частота сердечных сокращений, артериальное давление, сатурация крови) не зарегистрировано. В общей группе большинство составили мужчины, у четверти пациентов отмечен повторный ИИ. При обследовании по шкале HADS существенных эмоционально-аффективных нарушений отмечено не было (уровень тревоги — 4,0 [3,0; 6,0] балла, уровень депрессии — 6,0 [4,0; 8,0] баллов), по шкале MoCA были обнаружены умеренные КН (23,0 [21,0; 25,0] баллов).
Как следует из представленных в табл. 1 данных, во всех подгруппах отмечено статистически значимое увеличение оценки по шкале MoCA после проведенного лечения, но число пациентов, у которых было отмечено увеличение оценки на 1 балл и более, было наибольшим у пациентов, получавших когнитивную реабилитацию более чем через 3 мес после развития ИИ (критерий χ2 для произвольных таблиц — 10,538, p=0,015).
Таблица 1. Показатели состояния когнитивных функций в зависимости от срока начала реабилитации
| Показатель | Подгруппа | |||
| A, n=33 | B, n=33 | C, n=29 | D, n=45 | |
| Оценка по шкале MoCA на визите 1, баллов, Me [Q1; Q3] | 22 [20; 24] | 23 [22; 24] | 23 [21; 25] | 23 [20; 26] |
| Оценка по шкале MoCA на визите 2, баллов, Me [Q1; Q3] | 24 [22; 26] p=0,001 | 24 [23; 25] p=0,001 | 25 [22; 26] p<0,001 | 23 [22; 27] p<0,001 |
| Число пациентов, у которых оценка MoCA увеличилась на 1 балл и более, n/% | 19/57,6 | 14/42,4 | 21/72,4 | 34/75,6 |
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: p — уровень статистической значимости различия показателей до и после лечения.
Для оценки роли медикаментозной поддержки реабилитационного процесса были проанализировали результаты лечения у пациентов 1-й и 2-й групп (табл. 2).
Таблица 2. Показатели уровня тревоги и депрессии (шкала HADS) и когнитивных функций (шкала MoCA) у наблюдавшихся больных, баллы, Me [Q1; Q3]
| Показатель | 1-я группа, n=78 | 2-я группа, n=62 |
| Шкала HADS, уровень тревоги, визит 1 | 4,0 [2,0; 5,75] | 5,0 [4,0; 6,0] p1=0,108 |
| Шкала HADS, уровень тревоги, визит 2 | 3,0 [1,25; 5,0] p=0,009 | 5,0 [4,0; 6,0] p=0,278 p1=0,003 |
| Шкала HADS, уровень депрессии, визит 1 | 6,0 [4,0; 8,0] | 6,0 [5,0; 8,0] p1=0,2391 |
| Шкала HADS, уровень депрессии, визит 2 | 4,0 [3,0; 6,75] p=0,012 | 7,0 [5,0; 7,0] p=0,056 p1=0,002 |
| Шкала MoCA, визит 1 | 22,5 [20,0; 24,75] | 23,0 [22,0; 25,0] p1=0,213 |
| Шкала MoCA, визит 2 | 25,0 [22,25; 27,0] p<0,001 | 23,0 [22,0; 25,75] p=0,01 p1=0,028 |
Примечание. p1 — уровень статистической значимости различия показателей между группами.
До начала курса восстановительного лечения различия клинических характеристик между группами отсутствовали. После проведенного лечения отмечено статистически значимое улучшение когнитивных функций по результатам оценки по шкале MoCA в обеих группах, статистически значимое уменьшение выраженности эмоциональных нарушений отмечено изменение только у пациентов 1-й группы. Улучшение оказалось статистически значимо более выраженным в 1-й группе. У пациентов 1-й группы на визите 2 увеличение значений по шкале MoCA не менее чем на 1 балл имелось у 64 пациентов (87,2%), во 2-й группе — только у 24 (38,7%) (критерий χ2 — 27,79, p<0,001).
Была проанализирована динамика изменения оценок по отдельным доменам шкалы MoCA в двух группах (табл. 3).
Таблица 3. Показатели отдельных доменов теста MoCA на визитах 1 и 2, баллы, Me [Q1; Q3]
| Показатель | 1-я группа, n=78 | 2-я группа, n=62 | ||
| Визит 1 | Визит 2 | Визит 1 | Визит 2 | |
| ЗКИН | 3,0 [3,0; 4,0] | 3,0 [3,0; 4,0] p=0,363 | 3,0 [2,0; 4,0] | 3,0 [2,0; 5,0] p=0,575 |
| НАЗ | 3,0 [3,0; 3,0] | 3,0 [3,0; 3,0] p=0,005 | 3,0 [3,0; 3,0] | 3,0 [3,0; 3,0] p=0,973 |
| ВНИМ | 5,0 [5,0; 6,0] | 5,0 [5,0; 6,0] p=0,52 | 6,0 [5,0; 6,0] | 6,0 [5,0; 6,0] p=0,308 |
| РЕЧЬ | 2,0 [1,0; 2,0] | 2,0 [1,25;3,0] p<0,001 | 2,0 [2,0; 2,0] | 2,0 [1,0; 3,0] p=0,112 |
| АБСТР | 2,0 [2,0; 2,0] | 2,0 [2,0; 2,0] p=0,012 | 2,0 [1,0; 2,0] | 2,0 [2,0; 2,0] p=0,068 |
| ОТСР | 1,0 [1,0; 3,0] | 3,0 [3,0; 4,0] p<0,001 | 3,0 [2,0; 4,0] | 3,0 [2,0; 3,75] p=0,66 |
| ОРИЕНТ | 6,0 [6,0; 6,0] | 6,0 [6,0; 6,0] p=0,208 | 6,0 [5,0; 6,0] | 6,0 [6,0; 6,0] p=0,018 |
Примечание. ЗКИН — зрительно-конструктивные/исполнительные навыки, НАЗ — называние, ВНИМ — внимание, РЕЧЬ — речевая функция, АБСТР — абстрагирование, ОТСР — отсроченное воспроизведение, ОРИЕНТ — ориентация в месте и времени.
При анализе эффективности воздействия нейрореабилитации на отдельные домены шкалы MoCA (табл. 3) не выявлено заметной динамики зрительно-конструктивных и исполнительных навыков и внимания у пациентов обеих групп. У пациентов 1-й группы отмечена положительная динамика показателей речевых функций, абстрагирования и памяти, тогда как у пациентов 2-й группы отмечено лишь статистически значимое улучшение показателей ориентации в месте и времени.
При оценке эффективности медикаментозной поддержки процесса когнитивной реабилитации в зависимости от срока ее начала оказалось, что статистически значимого нарастания выраженности тревоги и депрессии (шкала HADS) на визите 2 отсутствовало в обеих группах (табл. 4). В 1-й группе наиболее значимое уменьшение выраженности эмоциональных нарушений отмечено в подгруппе A. У пациентов 2-й группы имелось некоторое увеличение уровня тревоги в подгруппе D. Отмечено статистически значимое улучшение когнитивных функций по результатам теста MoCA во всех подгруппах 1-й группы, во 2-й группе — только тенденция у пациентов подгрупп A и B и статистически значимое улучшение — в подгруппах C и D. У пациентов подгруппы A 1-й группы имелся наибольший прирост общего балла шкалы MoCA — 3,3±2,2 балла (подгруппа B — 3,0±1,8, C — 2,9±2,1, D — 1,9±0,9 балла соответственно). Во 2-й группе отмечено статистически значимое различие показателей после лечения (p=0,0002) вследствие более выраженной положительной динамики в подгруппах C и D.
Таблица 4. Показатели уровня тревоги и депрессии (шкала HADS) и когнитивных функций (шкала MoCA) в зависимости от сроков проведения реабилитации
| Показатель | Подгруппы 1-й группы | Подгруппы 2-й группы | |||||||
| A, n=21 | B, n=15 | C, n=19 | D, n=23 | A, n=12 | B, n=18 | C, n=10 | D, n=22 | ||
| Шкала HADS, уровень тревоги, визит 1, баллов, Me [Q1; Q3] | 6 [4; 9] | 4 [1,5; 4,5] | 4 [3; 4,5] | 2 [1,5; 4] | 5 [4; 5] | 5,5 [3; 6] | 4,5 [4; 7] | 5 [3; 5] | |
| Шкала HADS, уровень тревоги, визит 2, баллов, Me [Q1; Q3] | 4 [2; 6] p<0,001 | 2 [1; 4,5] p=0,311 | 4 [3; 5] p=0,551 | 2 [0,5; 3,5] p=0,307 | 4 [4; 5] p=0,18 | 5 [4; 6] p=0,8 | 4,5 [4; 6] p=0,18 | 5 [3; 6] p=0,037 | |
| Шкала HADS, уровень депрессии визит 1, баллов, Me [Q1; Q3] | 5 [4; 9] | 4 [1; 5,5] | 8 [6; 8] | 7 [3,5; 8] | 5,5 [4; 11] | 8 [6; 9] | 6 [6; 7] | 5,5 [4; 6] | |
| Шкала HADS, уровень депрессии визит 2, баллов, Me [Q1; Q3] | 3 [2; 6] p=0,015 | 4 [3; 5,5] p=0,263 | 5 [4; 6] p<0,001 | 6 [4; 7] p=0,586 | 6 [5; 7] p=0,17 | 7 [6; 7] p=0,008 | 5 [5; 7] p=0,17 | 6,5 [5; 7] p=0,287 | |
| Шкала MoCA, визит 1, баллов, Me [Q1; Q3] | 22 [19; 24] | 22 [22; 23] | 23 [21; 25] | 24 [19,5; 26] | 22,5 [22; 27] | 23 [22; 24] | 23 [23; 25] | 22 [22; 23] | |
| Шкала MoCA, визит 2, баллов, Me [Q1; Q3] | 24 [21; 25] p=0,004 | 25 [24; 26,5] p=0,001 | 25 [22; 27] p=0,004 | 25 [22,5; 27,5] p<0,001 | 23 [22; 28] p=0,068 | 23 [22; 24] p=0,897 | 24 [24; 26] p=0,012 | 23 [22; 23] p=0,002 | |
| Число пациентов, у которых значения по шкале MoCA увеличились на 1 балл и более, n/% | 15/71,4 | 14/93,3 | 13/68,4 | 22/95,7 | 4/33,3 | 2/11,1 | 6/60 | 12/54,5 | |
Обсуждение
В результате настоящего исследования было выявлено, что проведение когнитивного тренинга в рамках комплексного реабилитационного лечения приводило к статистически значимому нарастанию показателей когнитивных функций у пациентов, начавших занятия в остром, раннем и позднем восстановительном периодах ИИ. Все пациенты хорошо переносили занятия, не было отмечено каких-либо нежелательных явлений. Но при оценке эффективности когнитивных тренировок было отмечено, что начало занятий спустя 3 мес после ИИ было связано с более высокими результатами, чем занятия, проведенные в 1—3 мес, что, возможно, было обусловлено большей выраженностью нейродинамических нарушений в остром периоде ИИ. Включение в комплекс терапии препарата медикаментозной поддержки реабилитации Ампассе, ранее уже продемонстрировавшего положительное воздействие на состояние когнитивного статуса и уровень эмоциональных нарушений у пациентов, перенесших ИИ [13], позволило повысить эффективность восстановительного лечения в сравнительно небольшой срок — около 2 нед. При этом получен ощутимый эффект от когнитивной реабилитации на всех сроках начала лечения, в том числе при раннем начале занятий — от 0,5 до 1 мес после перенесенного ИИ, чего не было без использования медикаментозной поддержки.
Вопрос о сроках начала нейрореабилитации у пациентов, перенесших ИИ, является одним из самых актуальных в ангионеврологии, при этом большинство исследований посвящены двигательной реабилитации. Так, M. Franceschini и соавт. [14] отметили, что начало реабилитации не позднее 6 мес после ИИ является предиктором значительного восстановления. M. Zhang и соавт. [15] оценили программу ранней мобилизации пациентов с ИИ (в первые 24—72 ч ИИ) и отметили, что это способствовало уменьшению неврологического дефицита, повышению способности к самообслуживанию, повысило качество жизни пациентов. В метаанализе 96 клинических исследований показан более выраженный эффект в отношении восстановления моторных функций при раннем начале реабилитации после ИИ [16], но авторы отмечают необходимость осторожного подхода к этим данным. В то же время в крупном исследовании AVERT, включившем более 2 тыс. пациентов, результаты сравнения эффективности ранней мобилизации (в первые 24 ч) после ИИ и обычного ведения больных в условиях отделения для больных инсультом, позволили установить худшие результаты у пациентов, которым проводили раннюю реабилитацию [17]. Авторы отметили более высокую летальность (8,5% против 7%), большее число нежелательных явлений в группе ранней мобилизации и отсутствие различий в уровне независимости между группами через 3 и 12 мес.
Отмечается связь между восстановлением движений и когнитивных функций после инсульта и позитивное влияние на них физических тренировок [18, 19]. Однако оценка динамики когнитивных функций в исследовании AVERT (использован тест MoCA) не выявила положительного действия раннего начала физической реабилитации на их восстановление [20]. L. Xuefang и соавт. [21] сравнили результаты восстановления когнитивных функций у пациентов, получавших только физическую реабилитацию и в комбинации с когнитивными тренингами (дважды в день по 60 мин), начиная с третьих суток ИИ, при этом было отмечено почти трехкратное различие в динамике оценки по MoCA между группами, что подтвердило эффективность когнитивного тренинга в восстановлении нарушенных функций. D.R. Cho и соавт. оценивали эффективность когнитивной реабилитации больных, перенесших инсульт (ишемический или геморрагический) в срок до 3 мес [22]. Авторы отметили положительное влияние как тренировок с использованием виртуальной реальности, так и компьютеризованных программ продолжительностью 30 мин 5 дней в неделю в течение 4 нед, на состояние когнитивных функций и уровень повседневной активности. При этом не было отмечено значимых нежелательных явлений, но исследователи ввели довольно жесткие критерии включения в исследование, в том числе — отсутствие тяжелых соматических заболеваний.
В нашем исследовании также было показано, что эффективность когнитивных тренировок была выше у пациентов, начавших реабилитационные занятия спустя 3 и более месяцев после развития ИИ. Однако картина кардинально менялась при подключении медикаментозной поддержки когнитивных тренингов препаратом Ампассе: начало тренингов в остром периоде и первые 3 мес после ИИ показало наибольший статистически значимый эффект. Учитывая ранее полученные данные о механизме действия Ампассе [13, 23], можно предполагать, что полученный результат был обусловлен положительным влиянием препарата на нарушенную нейродинамику в остром периоде ИИ.
Дискуссия об эффективности лекарственной терапии, назначаемой пациентам в восстановительном периоде ИИ, имеет многолетнюю историю. О.С. Левин и А.Н. Боголепова [1] отметили особую выраженность восстановления в первые 3 мес после инсульта, когда процессы нейропластичности более активны, чем в более поздний период. Это может сопровождаться более эффективной реабилитацией как моторных, так и когнитивных функций, при этом авторы подчеркивают важность комплексного подхода — сочетание когнитивной и физической реабилитации, а также возможность лекарственной поддержки этих процессов. Результаты анализа серии исследований по ведению больных в остром периоде инсульта показали повышение уровня восстановления неврологических функций при назначении церебролизина — препарата с нейропротективными свойствами [24]. Автор также подчеркнул безопасность применения церебролизина в остром периоде инсульта. Показано также, что наибольший прирост эффективности при проведении реабилитации после ИИ наблюдается при назначении цитофлавина, но при этом наибольший фармакоэкономический эффект отмечен при использовании мексидола [25]. Отметим, что все пациенты в сравниваемых исследованиях имели легкую тяжесть ИИ. Так, Л.А. Щепанкевич и соавт. [26] отметили эффективность применения цитиколина, при этом указали, что назначение мемантина при додементных когнитивных расстройствах не только не оправдано результатами клинических исследований, но и может сопровождаться заметными нежелательными явлениями.
В отличие от мемантина (неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов) препараты группы ампакинов, взаимодействующие с AMPA-рецепторами, показали достаточный уровень безопасности и эффективности как в экспериментах, так и в клинической практике [23]. Учитывая нейропротективный и прокогнитивный эффекты Ампассе, продемонстрированные в трех клинических исследованиях, этот препарат, взаимодействующий с AMPA-рецепторами, представляется весьма перспективным для применения в качестве препарата медикаментозной поддержки реабилитации.
Заключение
В результате проведенного исследования обнаружено, что курс когнитивной нейрореабилитации приводил не только к улучшению когнитивного статуса, но и к нормализации эмоционального состояния обследованных больных. Применение препарата Ампассе в качестве медикаментозной поддержки реабилитации позволило добиться статистически значимого улучшения когнитивных функций у пациентов, начавших курс лечения в течение первого и последующих месяцев после инсульта, в то время как без лекарственной поддержки эффективность когнитивной реабилитации в первом триместре после ИИ была недостаточной, улучшение было отмечено лишь спустя 6 и более месяцев после инсульта. Отметим, что в условиях страховой медицины, когда возможность достижения максимального эффекта в ограниченный срок пребывания пациента в стационаре стала не только актуальной, но и экономически необходимой, использованный комбинированный подход когнитивной, физической реабилитации и медикаментозной поддержки показал себя полностью оправданным.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.