Современные модели коморбидности соматических и психических заболеваний рассматривают этот феномен как результат воздействия совокупности нескольких факторов, включая биологические, личностные и средовые. При этом особое значение в формировании коморбидности, по мнению некоторых авторов, имеет генетический фактор, вносящий ключевой вклад в общие патофизиологические механизмы, вовлеченные в патогенез каждого из этих заболеваний. Так, Н.Г. Незнановым и соавт. [1] обоснована гипотеза о кластерной генетической коморбидности психических и соматических заболеваний, согласно которой наследуется не одно заболевание, а их кластер. Входящие в кластер заболевания имеют критически важные общие звенья этиопатогенеза, такие как системное воспаление, метаболические и эндокринные нарушения, дисфункции окислительных, иммунных процессов и молекулярных клеточных каскадов и др. В то же время следует отметить, что генетические факторы могут и не оказывать определяющего влияния на коморбидность. Скорее их роль в формировании рассматриваемых коморбидных связей между соматической и психической патологией становится наиболее вероятной в тех случаях, когда клинические закономерности взаимного влияния/потенцирования не столь очевидны, как, например, при астении вследствие интоксикации либо патологии внутренних органов вследствие анорексии.

В основе представлений об общности генетических факторов лежит классический генетический феномен, который получил название «плеойтропия». Суть его заключается в способности одного гена влиять на несколько разных фенотипических признаков. Современные полногеномные исследования показали, что 90% локусов в геноме являются плейотропными [2]. Поскольку в исследованиях такого рода в анализе используются сотни тысяч геномных локусов, широкое распространение в последние годы получает биоинформатический подход, с помощью которого оценивают статистическую связь генетических вариантов с фенотипическими признаками. Этот подход позволяет выявить общие для различных заболеваний геномные регионы и отдельные гены, а также оценить генетические корреляции между ними, в том числе между психическими и соматическими болезнями. Уже первые полученные на сегодняшний день в этом направлении результаты в определенной степени проливают свет на некоторые проблемы, возникающие при клинических исследованиях коморбидности психических и соматических заболеваний. Это вопросы универсальности и специфичности психических расстройств при соматических заболеваниях, реципрокных отношений этих типов патологий, модулирующего влияния внешних средовых факторов на коморбидность и др.

Цель настоящего обзора — анализ результатов генетических исследований коморбидности соматических и психических заболеваний в аспекте поставленных выше вопросов.

Полигенность и плейотропия как основа коморбидности

Исследования геномной архитектуры сложных фенотипов, в число которых входят и распространенные соматические и психические заболевания, показали, что они отличаются высокой степенью полигенности, т.е. участием большого количества генов, ассоциированных с риском развития этих заболеваний. Полигенность вносит значительный вклад в феномен плейотропии, поскольку количество связанных с различными фенотипами генов намного превышает общее количество генов, идентифицированных к настоящему времени в геноме человека. Как отмечалось выше, подавляющее количество участков генома является плейтропным. Плейотропные гены отличаются низкой специфичностью в отношении экспрессии в клеточных типах, а также принадлежности к биологическим процессам, связанным с каким-либо определенным генотипом. Это убедительно показано в недавнем полногеномном исследовании [2], в котором для поиска плейотропных участков в геноме сравнивали различные фенотипы. В их число входили как заболевания, так и признаки, связанные с различными системами, обеспечивающими функционирование организма человека, которые были подразделены на 24 домена (иммунологический, метаболический, репродуктивный, сердечно-сосудистый, неврологический, психиатрический, когнитивный и др.). Оказалось, что «наиболее плейотропные» гены были активны во многих типах тканей, что указывает на их вовлеченность в универсальные важные с функциональной точки зрения биологические процессы. Интересно, что наибольшее количество плейотропных генов обнаружено в главном комплексе гистосовместимости, включающем гены иммунной системы и развития иммунитета. Этот результат соответствует представлениям о ключевой роли иммуновоспалительной системы в патогенезе как психических, так и соматических заболеваний [3, 4], что позволяет выдвинуть предположение об универсальном характере вклада в их развитие генетических факторов, связанных с иммунной системой.

Генетическая общность соматических и психических заболеваний

Проблема выявления общих для соматических и психических заболеваний генов привлекла внимание исследователей сразу после того, как стали доступны полногеномные данные для различных фенотипов, в число которых входили и эти две группы заболеваний. На первом этапе исследований было показано существование общих геномных локусов между большим депрессивным расстройством (БДР) и сахарным диабетом 2-го типа [5], онкологическими заболеваниями [6], эпилепсией [7], сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [8], атопическими болезнями [9]. Также перекрывающиеся геномные участки были обнаружены для шизофрении и иммунных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), первичный билиарный цирроз печени, псориаз, системная красная волчанка [10]; для шизофрении и метаболических расстройств (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, ожирение) [11]; для шизофрении и рака молочной железы (РМЖ) [6].

На следующем этапе исследований появляется возможность выявить лежащие в основе коморбидности конкретные гены или биохимические пути, к которым эти гены могут иметь отношение. В частности, показано, что общими путями для БДР и некоторых соматических заболеваний являются иммунные реакции (например, для сахарного диабета 2-го типа это передача сигналов рецепторов T- и B-клеток, Fc гамма-R-опосредованный фагоцитоз [4], а для эпилепсии — CD3G-кодирующий полипептид CD3γ, который является частью комплекса T-клеточный рецептор-(TCR-) CD3 и участвует в передаче сигнала T-клеток [7]. Для депрессии и атопических болезней общим является ген, кодирующий эстрогеновый рецептор β [9]; а для депрессии и ишемической болезни сердца (ИБС) — это гены, участвующие в передаче сигналов кортикотропин-высвобождающего гормона, АМП-активированной протеинкиназы как ведущего регулятора энергетического гомеостаза; цАМФ-опосредованного и связанного с G-белками рецептора [12]. Поиск общих генов для шизофрении и РМЖ выявил общий путь, относящийся к синтезу адренокортикотропного гормона, который принимает участие как в патогенезе шизофрении, так и в канцерогенезе [6]. Следует отметить, что работ в этой области пока немного, приведенные выше сведения носят предварительный характер, список генов будет расширяться по мере получения новых данных.

Специфичность развития психических расстройств при соматических заболеваниях

Результаты клинико-эпидемиологических исследований коморбидности соматических и психических заболеваний указывают как на универсальность этого явления, так и на его специфичность.

Так, повышенная частота развития БДР при сердечно-сосудистых и онкологических заболеваниях, а также метаболических и иммунных расстройствах является установленным фактом. В то же время при изучении распространенности БДР внутри отдельно взятой патологии можно заметить специфичность связи. Например, при изучении распространенности БДР при различных типах онкологических заболеваний показано, что БДР тесно связано со злокачественными образованиями поджелудочной железы, молочной железы и легких, а также орофарингеальным раком. При этом менее высокая распространенность БДР отмечалась у пациентов с другими видами рака, такими как рак толстой кишки, гинекологические раковые заболевания, лимфома [13]. На специфичность связи между соматическим и психическим заболеванием также указывают и эпидемиологические данные о повышенной частоте биполярного аффективного расстройства по сравнению с другими психическими заболеваниями при сахарном диабете [14].

Полученные на сегодняшний день результаты молекулярно-генетических исследований позволяют в определенной степени подтвердить клинико-эпидемиологические данные о коморбидности психических и соматических заболеваний, а также ответить на вопрос о наличии специфичной связи между ними. Ниже приведены некоторые примеры, иллюстрирующие это явление с точки зрения генетической предрасположенности. Генетических исследований, посвященных специфичности формирования коморбидности психических расстройств и соматических заболеваний, пока немного, большинство из них опубликовано в последние 2 года. Как уже отмечалось, интерес к проведению подобного рода исследований обусловлен появлением в открытом доступе данных полногеномного анализа для различных болезней, а также разработкой более совершенных биоинформатических методов, повышающих оценку достоверности полученных результатов. В качестве примеров можно привести работы в области изучения коморбидности психических (шизофрения, БДР) и онкологических заболеваний. В одной из них обнаружена генетическая общность между РМЖ и шизофренией, а также между раком легких и шизофренией, при этом не выявлено общих генов между шизофренией и другими типами рака, в частности раком толстой кишки [15]. Интересно отметить, что также не было обнаружено общих генов между БДР и раком толстой кишки [16]. В другой работе, направленной на поиск общих генов между шизофренией и 13 типами рака, установлена генетическая общность для 12 типов, включенных в исследование, исключение составляли первичные опухоли головного мозга [17]. Также сообщалось об отсутствии генетических корреляций между шизофренией и раком простаты [18].

Причинно-следственная связь между соматическим и психическим заболеваниями

Вопрос о том, является ли психическое заболевание коморбидным соматическому или же повышает риск развития последнего, до сих пор является дискуссионным, поскольку данные наблюдательных исследований противоречивы, что не позволяет сделать какого-либо окончательного заключения. В генетических исследованиях делаются попытки дать ответ на этот вопрос. В частности, в работе G. Zhu и соавт. [19], направленной на изучение причинно-следственной связи между БДР и 26 типами рака, статистически значимые результаты получены только для РМЖ, при этом показано, что ассоциированные с БДР генетические факторы повышают риск развития этого типа рака, но обратной связи между двумя заболеваниями не обнаружено, т.е. генетическая предрасположенность к РМЖ не влияет на риск развития БДР. Поиск генетических связей между БДР и атопическими заболеваниями, такими как астма, сенная лихорадка, экзема, показал, что генетическая предрасположенность к БДР, определенная как количество генов, ассоциированных с этим заболеванием по данным полногеномного анализа, является причиной развития упомянутых атопических заболеваний, но не наоборот [9]. Аналогичная закономерность обнаружена при оценке генетических корреляций между шизофренией и сахарным диабетом 2-го типа [20]. При установлении причинно-следственной генетической связи между БДР и ССЗ, в том числе инсультом, ИБС, сердечной недостаточностью, мерцательной аритмией, оказалось, что генетическая предрасположенность к БДР является причиной развития ССЗ гораздо чаще, чем в случае обратной связи [21]. Нужно отметить, что в наибольшей степени выявленные закономерности касались ИБС и инсульта. Лонгитюдное эпидемиологическое исследование связи между шизофренией и РМЖ, проведенное в Швеции на большой (около 3 млн человек) выборке из национального регистра, показало, что эта связь имеет разнонаправленный характер. С одной стороны, у больных шизофренией риск развития РМЖ был повышен почти на 50%, с другой — у пациенток с РМЖ риск госпитализации с диагнозом «шизофрения» увеличивался примерно на 30% по сравнению с теми, у кого этот диагноз не был выявлен за время наблюдения, составляющее около 20 лет [6]. Авторы отмечают, что эта связь была значима только для группы с поздним началом шизофрении и высказывают предположение, что разнонаправленность связи между РМЖ и шизофренией может быть связана с тем, что в первом случае (повышение риска РМЖ у больных шизофренией) исследуемая группа была представлена в основном шизофренией с ранним началом. Важным моментом описанного выше эпидемиологического исследования является последующее генетическое исследование этой выборки на основе полногеномных данных, которое подтвердило только то, что генетическая предрасположенность к шизофрении повышает риск развития РМЖ, но не наоборот. Данные этого генетического исследования находятся в соответствии с другими работами, в которых также сообщалось о повышенном риске развития РМЖ у женщин, несущих ассоциированные с шизофренией генетические варианты [22]. В исследовании S. Kim и соавт. [23] обнаружено, что общие генетические варианты для шизофрении и РМЖ имеют отношение к биохимическим путям, связанным с экспрессией эстрогензависимых генов, репарацией (восстановлением исходной структуры) ДНК, а также опосредованной эстрогеном передачей сигналов. K. Yuan и соавт. [17] попытались установить, какие общие биологические механизмы могут лежать в основе обнаруженной ими генетической общности шизофрении и 3 типов рака (РМЖ, рак яичников и рак щитовидной железы). Оказалось, что генетический риск шизофрении положительно коррелирует с уровнем тиреотропного гормона в крови, который, как известно, опосредованно влияет на продукцию гормона щитовидной железы и уровень эстрогена, что повышает уязвимость пациентов с шизофренией к развитию этих типов рака.

Однозначно объяснить, почему генетическая предрасположенность к БДР или шизофрении повышает риск развития соматических заболеваний, в настоящий момент не представляется возможным, поскольку, как уже отмечалось, такие исследования находятся в начальной стадии и, несомненно, будут развиваться в ближайшее время. Скорее всего, этот факт связан с тем, что психические заболевания отличаются гораздо более высокой полигенностью по сравнению с соматическими. Например, при изучении генетической общности между БДР и ССЗ было выявлено >15 тыс. генов, ассоциированных с БДР и <3 тыс., ассоциированных с ССЗ [21].

Модулирующее влияние внешних факторов на генетические корреляции между соматическими и психическими заболеваниями

Важно отметить, что приведенные выше генетические данные нужно интерпретировать с осторожностью, поскольку нельзя исключить влияние вмешивающихся факторов (конфаундеров). К таким факторам можно отнести лечение (например применение антипсихотиков, повышающих уровень пролактина, увеличивает риск развития РМЖ у больных шизофренией) [6]; нездоровый образ жизни, включая общее снижение физической активности, курение и др., часто отмечаемые у пациентов с БДР, что повышает риск ССЗ (в частности, в недавнем исследовании показано, что генетическая корреляция между БДР и ИБС была в значительной степени опосредована курением и наличием сахарного диабета 2-го типа [24]); психосоциальные стрессовые факторы (так, отмечено, что развитие БДР у пациентов с ССЗ имело место вследствие психологической и физической реакции, возникающей как следствие сердечно-сосудистого события, а не от наследственной генетической предрасположенности) [25]. Из последнего предположения следует важный с точки зрения понимания причинно-следственной связи вывод, что за развитие депрессии или шизофрении при соматических заболеваниях могут в большей степени отвечать не гены, вовлеченные в общие звенья патогенеза двух заболеваний, как это часто утверждается в эпидемиологических исследованиях, а гены, связанные с устойчивостью к стрессовым факторам. В качестве доказательства можно привести работу, в которой показано, что наличие ассоциированных с депрессией и тревожностью вариантов риска по генам переносчика серотонина, рецептора серотонина и нейротрофического фактора головного мозга повышало риск депрессии у больных с ИБС только в том случае, если это соматическое заболевание оказывало значимое влияние на эмоциональное состояние пациента [26].

Следует отметить, что при интерпретации генетических данных нужно учитывать вероятность того, что общие генетические варианты влияют на промежуточный фенотип, который является плейотропным для обоих заболеваний. В качестве такого фенотипа рассматривают, например, индекс массы тела при исследовании генетической связи между БДР и ИБС [27]. Также сообщается о влиянии системного слабовыраженного воспаления, которое оценивали по концентрации С-реактивного белка, на связь между полигенными показателями, связанными с риском БДР и последующим появлением соматических и когнитивно-аффективных симптомов. Показано, что пациенты с высокой генетической предрасположенностью к БДР чаще сообщали о наличии обоих типов симптомов, при этом концентрация С-реактивного белка оказывала медиаторный эффект только на проявление соматических симптомов [28].

Таким образом, в целом результаты полногеномных исследований свидетельствуют в пользу предположения о существовании общей генетической предрасположенности к психическому и соматическому заболеваниям, а не в пользу гипотезы, что одно из заболеваний приводит к возникновению другого. В то же время наличие общих генов не исключает и специфичности развития психических расстройств в зависимости от конкретной соматической патологии. Можно предположить существование как уникальных для конкретного соматического и коморбидного ему психического заболевания генов, так и генов, общих для этих заболеваний. Общие гены могут обладать той или иной степенью специфичности, т.е. иметь универсальный характер, что, например, проявляется в виде развития БДР при различных соматических заболеваниях, или же быть специфичными только для пары отдельно взятых заболеваний (шизофрения — РМЖ). При этом общие гены могут иметь разнонаправленный эффект, что также вносит вклад в специфичность коморбидности. Кроме того, при поиске общих генов для соматических и психических заболеваний и оценке генетических корреляций необходимо учитывать модулирующее влияние внешних факторов, которые также могут отличаться специфичностью в зависимости от рассматриваемых заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.