Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Савченко О.А.

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России

Павлинова Е.Б.

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России

Отдаленные неврологические исходы у недоношенных детей при эксайтотоксическом повреждении головного мозга

Авторы:

Савченко О.А., Павлинова Е.Б.

Подробнее об авторах

Просмотров: 763

Загрузок: 5


Как цитировать:

Савченко О.А., Павлинова Е.Б. Отдаленные неврологические исходы у недоношенных детей при эксайтотоксическом повреждении головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022;122(9‑2):37‑41.
Savchenko OA, Pavlinova EB. Long-term neurological outcomes in premature children with excitotoxic brain damage. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022;122(9‑2):37‑41. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202212209237

Рекомендуем статьи по данной теме:
Срав­ни­тель­ная ха­рак­те­рис­ти­ка ней­рот­роп­ной и ан­ти­ок­си­дан­тной ак­тив­нос­ти Ци­тоф­ла­ви­на и этил­ме­тил­гид­рок­си­пи­ри­ди­на сук­ци­на­та у па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой ише­ми­ей го­лов­но­го моз­га. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(11):98-104
Син­дром FIRES у дош­коль­ни­ка. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(2):132-137
Те­ра­пев­ти­чес­кие воз­мож­нос­ти сти­му­ля­ции ре­па­ра­тив­но­го ней­ро­ге­не­за у па­ци­ен­тов с гла­уко­мой, пе­ре­нес­ших ко­ро­на­ви­рус­ную ин­фек­цию. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2023;(2):44-51
Роль вос­па­ле­ния в раз­ви­тии ди­абе­ти­чес­кой по­ли­ней­ро­па­тии и воз­мож­ность его кор­рек­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(4):68-71
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти пре­па­ра­та Ци­тоф­ла­вин у па­ци­ен­тов с дис­цир­ку­ля­тор­ной эн­це­фа­ло­па­ти­ей, пе­ре­нес­ших но­вую ко­ро­на­ви­рус­ную ин­фек­цию. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(6):63-71
Ус­пеш­ное при­ме­не­ние Ци­тоф­ла­ви­на у па­ци­ен­тки с пос­тко­вид­ным син­дро­мом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(7):108-111
Ре­зуль­та­ты кли­ни­ко-эк­спе­ри­мен­таль­но­го изу­че­ния бе­зо­пас­нос­ти и эф­фек­тив­нос­ти при­ме­не­ния Ци­тоф­ла­ви­на в со­че­та­нии с ре­пер­фу­зи­он­ной те­ра­пи­ей ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(8):75-81
Труд­нос­ти ди­аг­нос­ти­ки хро­ни­чес­ко­го те­че­ния кле­ще­во­го эн­це­фа­ли­та у де­тей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(10):118-122

Благодаря достижениям в области перинатальной и неонатальной помощи повысилась выживаемость глубоко недоношенных детей, однако частота долгосрочных неврологических нарушений у данной категории детей остается высокой. Более 50% глубоко недоношенных детей в будущем нуждаются в комплексном медицинском обслуживании, специальных образовательных программах и социальной поддержке, что в свою очередь снижает качество жизни [1]. Когорта недоношенных детей с риском инвалидизирующих поражений центральной нервной системы (ЦНС) традиционно формируется с учетом гестационного возраста (ГВ), клинических характеристик и инструментальных исследований в неонатальном периоде. Согласно исследованиям, малый ГВ является предиктором нейропсихологических нарушений в дошкольном периоде и когнитивных расстройств в школьном и подростковом возрасте [2]. По данным итальянского исследования Neuroprem, у 5,4% глубоко недоношенных новорожденных с перивентрикулярно-внутрижелудочковым кровоизлиянием к 2-летнему скорригированному возрасту (СВ) формируется детский церебральный паралич (ДЦП) [3]. У новорожденных с постгеморрагической гидроцефалией и перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ) отмечается снижение интеллекта, нарушение координации и мелкой моторики в школьном возрасте [4].

Надежность метода нейровизуализации в прогнозе долгосрочных результатов развития ЦНС в настоящее время вызывает сомнения. Установлено, что недоношенные новорожденные без отклонений по результатам нейросонографического (НСГ) обследования в неонатальном периоде в 25—43% случаев имеют когнитивные или психомоторные нарушения в 2-летнем возрасте [5]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) достоверно выявляет только грубые структурные повреждения мозга [6]. Патологические изменения белого вещества головного мозга, которые встречаются у 80% глубоко недоношенных детей, остаются недиагностированными и в будущем могут приводить к нарушениям двигательной активности и когнитивной деятельности [7]. Установлены гендерные особенности по степени тяжести неврологических исходов у недоношенных детей. Неблагоприятные нервно-психические исходы и более высокий процент летальных исходов наблюдаются у мальчиков. Таким образом, высока вероятность, что когнитивные и поведенческие нарушения у недоношенных новорожденных без структурных повреждений головного мозга — итог микроструктурных и биохимических нарушений на уровне клетки.

Рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) на протяжении последних лет все больше привлекают внимание исследователей участием в процессах нейропластичности головного мозга и эксайтотоксическом повреждении нейронов головного мозга. Эксайтотоксичность — основной механизм повреждения преолигодендроцитов и нейронов в развивающемся мозге, который реализуется через популяцию глутаматергических рецепторов NMDA. Избыточная стимуляция рецепторов вследствие высвобождения возбуждающих нейромедиаторов приводит к окислительному стрессу и гибели клеток головного мозга в течение длительного периода времени, что ухудшает неврологический исход.

Установлена высокая чувствительность нейронов у представителей мужского пола к оксидантному стрессу и эксайтотоксичности [8]. Учитывая прогностическую ценность определения уровня NR2-антител к NMDA-рецепторам глутамата (NR2-АТ) у доношенных новорожденных с целью диагностики степени тяжести гипоксического повреждения ЦНС, можно предположить перспективность данного биомаркера в определении прогноза поражения ЦНС у недоношенных новорожденных. С учетом знаний о восстановительном резерве головного мозга, реализуемом путем постнатального нейрогенеза, определение групп риска недоношенных детей по поражению ЦНС дает возможность раннего начала персонифицированной дифференцированной нейропротективной терапии. Апоптотическая NMDA-опосредованная гибель нейронов, реализующаяся через митохондриальную дисфункцию, определяет необходимость терапии с комплексной коррекцией внутриклеточного энергетического метаболизма.

Цель исследования — оценить прогностическую значимость уровня NR2-АТ как предиктора поражения ЦНС у недоношенных детей.

Материал и методы

В проспективное когортное сравнительное исследование включены 24 новорожденных ребенка с ГВ 24—33 нед и массой тела 650—2000 г. Дети получали лечение в условиях БУЗОО «Городского клинического перинатального центра» Омска. Всем детям в 1-е сутки жизни проведено определение значения лактата (ммоль/л) в пуповинной крови, НСГ исследование головного мозга, кровотока, а на 21-е сутки жизни — уровня NR2-АТ (нг/мл). Количественное определение уровня NR2-АТ проводилось методом иммуноферментного анализа по протоколу, разработанному DRD Diagnostic Reagents Devices Ltd (инновационный центр «Сколково»), одновременно осуществлялся забор крови для биохимического анализа. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом (протокол №118 от 12.03.2020).

В 1 мес СВ с учетом неврологического исхода все исследуемые новорожденные были распределены в 2 группы: 1-я группа (n=14) — новорожденные с поражением ЦНС: внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК), ПВЛ и инсульт; 2-я (n=10) — новорожденные без поражения ЦНС. В 1 год СВ повторно проведена оценка неврологических исходов у исследуемых детей, на основании чего они были распределены в группы: 3-я группа — условно здоровые дети (n=6); 4-я — дети с неблагоприятными неврологическим и летальным исходами (n=18).

Статистическая обработка полученной информации включала формирование базы данных с учетом клинической, лабораторной и морфофункциональной характеристик групп с использованием программы Microsoft Office Excel-2003 для работы с электронными таблицами (лицензионное соглашение 74017-640-0000106-57177). Для статистической обработки материала использовался пакет прикладных программ Statistica v. 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006B092218FAN11). Проверка статистических гипотез проводилась путем выявления различий в сравниваемых группах с применением теста Вальда—Вольфовица, U-критерия Манна—Уитни. При статистических расчетах критический уровень ошибки p считался равным 0,05. Сравнение групп по бинарному признаку, относительных частот внутри одной группы, в двух независимых группах проводилось путем построения четырехпольных таблиц абсолютных частот, согласно проверке нулевой статистической гипотезы о равенстве относительных частот в двух популяциях с использованием точного двустороннего критерия Фишера, критерия χ2 с поправкой Йейтса.

Результаты

ГВ обследованных составил 31 [28; 32] нед, масса тела при рождении — 1420 [1270; 1650] г. Новорожденные 1-й группы имели ГВ 30,7 нед (среднеквадратическое отклонение, СКО=2,540) и массу тела при рождении 1429,8 г (СКО=429,6), а новорожденные 2-й группы — ГВ 30,6 нед (СКО=3,107) и массу тела при рождении 1348,1 г (СКО=420,7). Таким образом, новорожденные данных групп не имели статистически значимой разницы по массе тела при рождении (p=0,868) и ГВ (p=0,768).

В результате исследования установлено, что у новорожденных 1-й группы уровень лактата в пуповинной крови составил 2,96—7,9 ммоль/л, индекс резистентности (ИР) сосудов головного мозга — 0,794 (СКО=0,085), а значение уровня антител к NR2-субъединице NMDA-рецептора на 21-е сутки жизни — 0,986 нг/мл (СКО=0,361). У новорожденных 2-й группы уровень лактата составил 1,34—2,95 ммоль/л, отмечались низкие значения ИР сосудов головного мозга — 0,720 (СКО=0,083) и уровня антител к NR2-субъединице NMDA-рецептора на 21-е сутки жизни — 0,219 нг/мл (СКО=0,654).

К моменту выписки из перинатального центра 10 (42%) детей не имели поражений ЦНС, у 14 (58%) детей патология со стороны ЦНС была представлена ВЖК (38%), ПВЛ (12%) и инсультом (8%). В возрасте 1 года СВ только 6 (25%) детей не имели отклонений в нервно-психическом развитии; 3 (12%) — имели тяжелое органическое поражение ЦНС: 2 (8%) — ДЦП и 1 (4%) — тяжелое гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (ВЖК 4-й степени, ПВЛ), умер в возрасте 7 мес. Таким образом, к 1 году СВ когорта детей с неврологическими нарушениями (нарушение/задержка моторного развития, психоречевого развития) увеличилась до 18 (75%) пациентов.

Установлено, что дети 3-й группы имели низкие значения лактата в пуповинной крови (p=0,002) и уровня NR2-АТ на 21-е сутки жизни (p=0,004). Так, в 3-й группе уровень NR2-АТ на 21-е сутки жизни составил 0,248 нг/мл (СКО=0,068), а в 4-й — 0,857 нг/мл (СКО=0,679) (рис. 1). Значение уровня лактата пуповинной крови у детей 3-й группы составило 2,3 ммоль/л (СКО=0,986), а у детей 4-й группы — 3,5 ммоль/л (СКО=1,546) (рис. 2).

Рис. 1. Связь неврологических исходов у недоношенных детей в 1 год СВ с уровнем NR2-АТ на 21-е сутки жизни.

Рис. 2. Связь неврологических исходов у недоношенных детей в 1 год СВ с уровнем лактата в пуповинной крови.

Таким образом, в ходе проведенного исследования было установлено, что уровень NR2-АТ, определяемый у новорожденного на 21-е сутки жизни, может являться предиктором краткосрочного и долгосрочного неврологического исхода у недоношенных детей.

Обсуждение

В настоящее время результаты исследований перинатального поражения ЦНС у недоношенных детей указывают на неоднозначный, вариабельный исход данного заболевания. Учитывая поведенческие и когнитивные нарушения у детей без структурного повреждения головного мозга, становится очевидной важность поиска микроструктурных и биохимических маркеров повреждения ЦНС. Определение компонентов нейромедиаторной системы головного мозга — антител к фрагментам глутаматных рецепторов NR2 — перспективный метод диагностики эксайтотоксической гибели нейронов и олигодендроцитов. В ходе исследования нами установлены факторы поражения ЦНС у недоношенного ребенка в 1 мес СВ: значение уровня NR2-АТ (0,986 нг/мл (СКО=0,360)) на 21-е сутки жизни и уровень лактата пуповинной крови (2,96—7,9 ммоль/л) в совокупности с резистентностью сосудов головного мозга в 1-е сутки жизни ребенка (0,794 (СКО=0,083)).

Нами отмечено увеличение числа детей с неврологическими нарушениями к 1 году СВ на 17% по сравнению с числом детей в 1 мес СВ (75 и 58% соответственно). Предикторами неблагоприятного неврологического исхода у недоношенного ребенка в возрасте 1 года СВ являются уровень лактата пуповинной крови 3,5 ммоль/л (СКО=1,546) и NR2-АТ 0,857 нг/мл (СКО=0,679), определяемый на 21-е сутки жизни. Таким образом, существует перспектива определения уровня NR2-АТ у недоношенных детей с целью ранней диагностики, разработки персонализированной медикаментозной терапии и прогнозирования исходов поражения ЦНС. Эксайтотоксичность — основа когнитивных и поведенческих нарушений у недоношенных новорожденных без явного повреждения головного мозга при нейровизуализации. Учитывая знания о запрограммированной смерти нейронов и восстановительном потенциале головного мозга через постнатальный нейрогенез, важное значение имеет раннее установление группы недоношенных новорожденных с риском неблагоприятных краткосрочного и долгосрочного неврологических исходов.

С целью оптимизации нейропротективной помощи глубоко недоношенным детям в комплексную терапию рекомендовано как можно раньше включать препараты с антиоксидантной активностью, отвечающие требованиям как безопасности, так и эффективности. С целью улучшения работы дыхательной цепи митохондрий субстратами цикла Кребса (сукцинат) на ранних этапах может быть применен парентерально разрешенный Фармкомитетом России для применения с первых дней жизни препарат Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) с проведением повторных курсов терапии у детей группы риска неблагоприятного неврологического исхода [9]. Таким образом, длительность антиоксидантной терапии, ее объем и вид являются одной из основных составляющих персонифицированной нейропротективной помощи недоношенным детям.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.