Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание ЦНС, характеризующееся достаточно высокой распространенностью. Заболевание составляет одну из основных причин развития ранней инвалидизации пациентов молодого и потенциально трудоспособного возраста. Всего в мире зарегистрированы более 2,8 млн больных РС, при этом немалую долю пациентов составляют дети и подростки до 18 лет [1].
Одной из характерных особенностей РС у детей является его высокая воспалительная активность с развитием многочисленных и достаточно крупных очагов демиелинизации белого вещества головного и спинного мозга. При этом воспалительная активность не всегда коррелирует с тяжестью клинической симптоматики, что зачастую сближает дебют детского РС с целым спектром иммуноопосредованных демиелинизирующих заболеваний ЦНС у детей, в частности с острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ), анти-МОГ-энцефаломиелитами, заболеваниями спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ). Только динамическое наблюдение и комплексное обследование позволяют уточнить правильный диагноз [2—4].
Для подтверждения РС в детском возрасте традиционно учитывают минимальные требования диагностических критериев МакДональда 2017 г. Данные критерии имеют высокую чувствительность (до 71%) и специфичность (до 91%) для детей старше 11 лет, что же касается детей младше этого возраста, то применение критериев МакДональда сопровождается повышенным риском диагностических ошибок с возможной гипердиагностикой РС [5].
С целью формализации диагностического процесса Международной педиатрической группой по исследованию РС (IPMSSG) предложены и регулярно дополняются диагностические критерии основных иммуноопосредованных демиелинизирующих заболеваний ЦНС у детей, что должно упростить диагностический поиск [4]. Тем не менее на практике спектр нозологий дифференциальной диагностики значительно шире, поэтому зачастую верная установка диагноза на ранних этапах значительно усложнена. В диагностике и дифференциальной диагностике РС у больных детского возраста используется схожий со взрослой практикой подход: сбор жалоб, анамнеза заболевания, уточнения наследственности, физикальный и неврологический осмотр, параклинические обследования: лабораторные показатели крови и мочи, МРТ головного и спинного мозга, нейрофизиологическое обследование, анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Также сохраняется «золотое правило» необходимости доказательства диссеминации очагового демиелинизирующего поражения ЦНС во времени и пространстве. Классическим является сочетание двух эпизодов неврологического дефицита длительностью не менее 24 ч с разницей возникновения более 30 дней, вовлекающих разные отделы ЦНС [5—7].
Таким образом, знание особенностей клинического дебюта и течения РС в детском возрасте представляет особую значимость для ранней постановки корректного диагноза и назначения своевременной патогенетической терапии. В этой ситуации любой клинический опыт работы с данной категорией пациентов представляет актуальность и подлежит тщательному анализу. Цель исследования — анализ спектра заболеваний ЦНС, с которыми приходится проводить дифференциальную диагностику РС в рутинной неврологической практике.
Материал и методы
В анализ включена выборка из 100 пациентов в возрасте до 17 лет включительно, которые обратились в Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Минздрава Республики Татарстан (РКДЦ ДЗ МЗ РТ) за период с 2020 по 2022 г. с направительным диагнозом «РС?». Пациенты были разделены в зависимости от возраста на две группы: 1-ю группу составили пациенты до 11 лет, 2-ю — от 11 до 18 лет включительно (табл. 1). Выбор распределения пациентов в группы по возрасту был связан с тем фактом, что критерии РС МакДональда 2017 г. не являются достаточно удовлетворительными для детей младше 11 лет, но в то же время имеют высокую чувствительность до 71% и специфичность 91% для детей старше 11 лет. Пациентам на этапе диагностического поиска был проведен полный спектр обследований, включавший неврологический осмотр с определением оценки по шкале EDSS с применением онлайн EDSS калькулятора (https://edss.neurol.ru), МРТ (напряженность магнитного поля 1,5 Тл) головного и спинного мозга, регистрацию вызванных потенциалов, лабораторные методы дообследования: определение сывороточных антител к аквапорину-4 (AQP-4), к МОГ исследование ЦСЖ и сыворотки крови на наличие олигоклональных IgG (II тип синтеза).
Таблица 1. Возрастной состав и структура нозологий в выборке
| Клиническая форма | 1-я группа (до 11 лет) | 2-я группа (11—18 лет) | Всего | ||
| мальчики | девочки | мальчики | девочки | ||
| 22 | 14 | 25 | 39 | 100 | |
| РС | — | 1 | 2 | 5 | 8 |
| Клинический изолированный синдром | 1 | 1 | 2 | ||
| Другие демиелинизирующие заболевания ЦНС | 3 | 2 | 5 | 1 | 11 |
| Изолированная оптическая нейропатия | — | 1 | — | — | 1 |
| Серопозитивное ЗСОНМ | — | — | — | 1 | 1 |
| ОРЭМ | 2 | 1 | 1 | 2 | 6 |
| Наследственные лейкодистрофии/лейкоэнцефалопатии | — | 1 | 2 | — | 3 |
| Резидуальное органическое поражение головного мозга с сопутствующей патологией | 16 | 9 | 10 | 27 | 62 |
| Эпилепсия | 1 | — | 3 | 1 | 5 |
| Мигрень без ауры/с аурой | 1 | 2 | 2 | 3 | 8 |
| Синдром вегетативной дисфункции | — | — | 2 | 1 | 3 |
| Другие заболевания нервной системы | 2 | 1 | 1 | 3 | 7 |
Результаты и обсуждение
В исследованной выборке (см. табл. 1) воспалительные демиелинизирующие заболевания ЦНС выявлены у 19 пациентов: у 6 (31,6%) в 1-й группе и 13 (68,4%) во 2-й. В 1-й группе диагноз РС был верифицирован у 1 (5,2%) пациента (девочка 9 лет), во 2-й — у 7 (36,8%), из них у двух диагностирован клинический изолированный синдром, который в последующем трансформировался с РС.
Независимо от возраста наиболее частыми у детей с РС были жалобы на изменение остроты зрения (62,5%), онемение, парестезии и чувство слабости в конечностях (50%), боль в области глазных яблок (25%), головокружение и шаткость при ходьбе (25%). Реже встречались скотомы, снижение слуха. Необходимо отметить, что только в 25% случаев во 2-й группе отмечался моносимптомный дебют РС: в одном случае снижение остроты зрения и боль в глазу; во втором — единственной жалобой были нарушения чувствительности. В 75% (6 пациентов) случаев отмечен полисимптомный дебют РС.
В группу «Другие демиелинизирующие заболевания ЦНС» были включены такие нозологические формы, как изолированная оптическая нейропатия — 1 (5,2%) девочка 10 лет, серопозитивное ЗСОНМ — 1 (5,2%) девочка 15 лет. В трех (15,8%) наблюдениях (все подростки старше 11 лет) был выставлен предварительный диагноз «демиелинизирующее заболевание ЦНС?», что потребовало последующего динамического наблюдения. Диагноз ОРЭМ был подтвержден у 6 пациентов — по 3 в каждой группе. У 3 (15,8%) пациентов были диагностированы варианты наследственных лейкодистрофий и лейкоэнцефалопатий — 1 девочка до 11 лет и 2 мальчика старше 11 лет, при этом у одного их них заболевание сопровождалось структурной эпилепсией с развитием генерализованных тонико-клонических приступов.
У 62 пациентов после динамического наблюдения и дообследования иммуноопосредованные демиелинизирующие заболевания ЦНС были исключены, клиническая картина была расценена как различные формы мигрени и резидуальных органических поражений ЦНС. Поводом для направления этих детей на консультацию для исключения РС послужили результаты проведенного МРТ-исследования с наличием очаговых изменений белого вещества головного мозга. Жалобы, предъявляемые пациентами данной группы, отличались вариабельностью. В группе детей младше 11 лет преобладали головная боль напряжения и мигрень, преходящее косоглазие, отмечалась задержка речевого и психомоторного развития (дети до 5 лет). В группе детей старше 11 лет преобладали головная боль напряжения и мигрень, жалобы на приступы системного и несистемного головокружения (включая эквиваленты мигрени), преходящее ощущение онемения в конечностях и лице, общую слабость. В дальнейшем диагноз «Резидуальное органическое поражение головного мозга» был дополнен той или иной сопутствующей патологией (головная боль напряжения, мигрень с аурой или без ауры, синдром вегетативной дисфункции, задержка речевого и психомоторного развития. У 5 обследованных диагностирована эпилепсия, идиопатический характер заболевания наблюдался у 3 детей (2 мальчика и 1 девочка старше 11 лет); у 2 мальчиков эпилепсия имела структурный характер на фоне последствий перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (старше 11 лет) неуточненного генеза и детского церебрального паралича (ДЦП) (младше 11 лет).
Три (3%) подростка (старше 11 лет) предъявляли жалобы на приступы несистемного головокружения на фоне стресса или при перемене положения тела в пространстве, сопровождающихся преходящими нарушениями чувствительности в виде онемения, преимущественно в кистях рук. У этих больных были зарегистрированы низкие показатели систолического и диастолического АД (для данной возрастной группы — ниже 110/70 мм рт.ст.). После проведенного обследования диагноз РС не был подтвержден, был диагностирован синдром вегетативной дисфункции по ваготоническому типу. У данных пациентов МРТ головного мозга не выявила никаких очаговых изменений.
В группе пациентов с другими заболеваниями нервной системы диагностированы по 1 случаю объемное образование головного мозга (глиоматоз), синдромы NABIA, PANDAS, идиопатическая нейропатия лицевого нерва, ДЦП дискинетическая форма, непрогрессирующая миопатия, изолированное косоглазие.
Таким образом, представленное нозологическое многообразие под условным направительным диагнозом РС хорошо иллюстрирует необходимость проведения тщательной и обширной дифференциальной диагностики. К тому же сам по себе РС у детей зачастую отличается более высокой активностью протекания, что часто служит причиной диагностической ошибки. С целью иллюстрации сложности установления диагноза на начальных стадиях РС у детей приводим свой клинический случай трансформации изначального диагноза ОРЭМ в «высокоактивный ремиттирующий РС» у девочки 9 лет (табл. 2).
Таблица 2. Динамика клинических и параклинических проявлений РС
| Показатель | Обострение 1 (клинический дебют) | Обострение 2 | Обострение 3 |
| весна 2020 г. | лето 2020 г. | весна 2021 г. | |
| Доминирующая клиническая симптоматика | Левосторонняя пирамидная симптоматика: легкий центральный гемипарез слева с высокими рефлексами и патологическими рефлексами в левых конечностях; легкая гипестезия в левой руке, легкие координаторные нарушения | Рецидив пирамидной симптоматики слева (гемипарез слева с силой мышц 4 балла) и координаторные нарушения (покачивание в пробе Ромберга при закрывании глаз, легкая дисметрия в указательных пробах) | Сохранение пирамидной симптоматики и координаторных нарушений |
| EDSS в момент обострения, баллы | 3,5 | 3,5 | 3,0 |
| EDSS после обострения, баллы | 2,0 | 3,0 | 1,5 |
| МРТ ЦНС | 20.05.20 | 24.06.20 | 21.03.21 |
| Множественные очаги демиелинизации в обоих полушариях головного мозга перивентрикулярной локализации, некоторые крупного сливного характера (перивентрикулярный в левой теменной доле), юкстакортикальный очаг в левой лобной доле, один центральный очаг в правой половине основания варолиева моста; начальные признаки формирования перивентрикулярных «черных дыр» | Частичный регресс мостового очага, крупного перивентрикулярного очага в левой теменной доле; появление 2 новых очагов демиелинизиации в правой височной и лобной долях, с накоплением контрастного вещества по диффузному типу, а также появление 2 очагов на уровне сегментов C2—C3, C4—C5 шейного отдела спинного мозга | Появление новых Т2-очагов, в частности перивентрикулярный очаг в правом полушарии, часть очагов Т1-гипоинтенсивны, наличие очага с диффузным накоплением контрастного вещества в правой лобной доле; уменьшение отечности ранее выявленных 2 Т2-очагов демиелинизации в шейном отделе спинного мозга; сформированные перивентрикулярные «черные дыры» | |
| ЗВП | — | Двустороннее демиелинизирующее поражение зрительных путей | — |
| ТКМС | — | Демиелинизирующее поражение пирамидного пути к левой руке | — |
| Олигоклональные IgG | I тип синтеза | — | II тип синтеза (олигоклональные полосы) |
| АТ к AQP-4 | — | Отрицательно | — |
| АТ к MOG | — | Отрицательно | — |
| Антинейрональные АТ: Hu (ANNA 1), Yo-1 (PCA1), CV2, Ma2, Ri (ANNA2), амфифизин | — | Отрицательно | — |
| Панель АФЛ АТ | — | Отрицательно | — |
| Серологические исследования на герпетические инфекции (типы I, III, IV, V) | Без клинически значимых отклонений | — | — |
| Предположительные диагнозы | ОРЭМ | Дифференциальная диагностика между мультифазным ОРЭМ и РС | РС, высокоактивное ремиттирующее течение |
| Терапия | Метилпреднизолон 250 мг/сут №5 | Тиоктовая кислота 300 мг/сут №14, этилметилгидроксипиридина сукцинат 125 мг/сут №14 | Метилпреднизолон 250 мг/сут №5 |
| Эффективность терапии (разница баллов EDSS) | 1,5 | 0,5 | 1,5 |
Клиническое наблюдение
В мае 2020 г. у ранее клинически здоровой девочки 9 лет подостро появились слабость и неловкость в левой кисти с изменением почерка (левша), парестезии в обеих кистях, повышенная общая утомляемость, неусидчивость и снижение концентрации внимания. Из анамнеза известно, что около 1—2 мес назад пациентка перенесла острую кишечную инфекцию средней степени тяжести (фебрильная лихорадка до 39 °C, многократная рвота, боль в животе). В течение последнего года пациентке не проводилась какая-либо вакцинация, ребенок не стоит на учете по поводу соматических заболеваний, не имеет отягощенного наследственного анамнеза по неврологическим и психиатрическим заболеваниям.
Пациентка была госпитализирована в неврологическое отделение. В неврологическом статусе отмечены признаки многоочагового поражения ЦНС с доминированием полушарной пирамидной, сенсорной симптоматики, координаторных нарушений. Результаты оценки по шкале EDSS — 3,5 балла.
По данным МРТ головного мозга без контрастирования (20 мая 2020 г.), отмечены признаки множественного очагового демиелинизирующего поражения головного мозга, при этом имеются крупный перивентрикулярный сливной очаг в левой теменной доле (рис. 1, B1), один юкстакортикальный очаг в левой лобной доле (рис. 1, D1), один очаг в варолиевом мосту (рис. 1, A1). Рутинные лабораторные показатели крови и мочи были в норме. Также без значимых отклонений оказались результаты серологической диагностики герпетических инфекций, гепатита B и C, сифилиса, ВИЧ-инфекции и новой коронавирусной инфекции (ПЦР, Ig M и G). При исследовании ЦСЖ — незначительное повышение количества лимфоцитов (до 6 клеток в 1 мкл) и отсутствие олигоклональных IgG (I тип синтеза). По результатам стимуляционной электронейромиографии с верхних и нижних конечностей проводимость по исследованным нервам в пределах нормы.
Рис. 1. Динамика МРТ головного мозга по данным трех последовательных исследований (анализируемые очаги указаны стрелками).
A1, A2, A3 — регресс размеров Т2-гиперинтенсивного очага в области варолиева моста (T2 FLAIR); B1, B2, B3 — регресс размеров крупного T2-гиперинтенсивного перивентрикулярного очага в левой теменной доле (T2 FLAIR); C1, C2, C3 — появление нового перивентрикулярного T2-гиперинтенсивного очага в правой теменной доле (T2 FLAIR); D1, D2, D3 — регресс размеров T2-гиперинтенсивного юкстакортикального очага в левой лобной доле (T2 FLAIR).
На основании подостро развившейся многоочаговой симптоматики и по результатам МРТ состояние пациентки было интерпретировано как ОРЭМ. Пациентке проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 250 мг/сут №5. После лечения отмечена положительная динамика в виде значительного уменьшения симптомов обострения с сохранением субклинической пирамидной симптоматики (значения по шкале EDSS — 2,0 балла).
В июне 2020 г. у пациентки развился рецидив заболевания в виде усиления неловкости и слабости в левых конечностях. В неврологическом статусе — возобновление пирамидной симптоматики слева (гемипарез с силой мышц 4 балла) и координаторные нарушения (покачивание в пробе Ромберга при закрывании глаз, легкая дисметрия в указательных пробах). Оценка по шкале EDSS — 3,5 балла.
По данным МРТ головного и шейного отдела спинного мозга (24 июня 2020 г.) с контрастным усилением, отмечены частичный регресс мостового очага (рис. 1, A2), крупного перивентрикулярного очага в левой теменной доле (рис. 1, B2), появление 2 новых очагов демиелинизиации в правой височной и лобной долях, с накоплением контрастного вещества по диффузному типу, а также появление 2 очагов на уровне сегментов C2—C3, C4—C5 в спинном мозге на уровне шейного отдела позвоночника (рис. 2, A1).
Рис. 2. Особенности МРТ пациентки (от 21 марта 2021 г.), характерные для РС (анализируемые очаги указаны стрелками).
A1 — два T2-очага (по длине не превышают тел двух смежных позвонков) в шейном отделе спинного мозга на уровне C2—C3, C4—C5; A2 — серия T1-гипоинтенсивных перивентрикулярных очагов («черные дыры»), что несвойственно для ОРЭМ; A3 — T1-очаг в правой лобной доле с диффузным накоплением контрастного вещества, что свидетельствует о недавнем возникновении воспалительного процесса.
Проведен анализ сыворотки крови на наличие антител к аквапорину-4, Anti-MOG антителам, результаты отрицательные. Панель антинейрональных антител отрицательна. Антифосфолипидные антитела отрицательные. По результатам регистрации зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) выявлен демиелинизирующий тип изменений проводимости. По данным транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) с верхних конечностей, отмечены признаки нарушения проводимости по пирамидному пути к левой руке по демиелинизирующему типу (рис. 3).
Рис. 3. Результаты регистрации ЗВП и двигательных вызванных потенциалов (ДВП) у пациентки 9 лет с многоочаговым поражением головного и спинного мозга.
а — по данным ЗВП на шахматный паттерн отмечены признаки двустороннего нарушения проводимости по зрительным путям по демиелинизирующему типу (увеличение латентности пиков P100 до 122—124 мс при норме в диапазоне 95—106 мс). б — по данным ТКМС с левой руки отмечено увеличение латентности ДВП до 23,8 мс (справа — норма, 21,5 мс) и двигательного времени центрального проведения (ДВЦП) до 10,3 мс (справа — норма, 6,47 мс), что соотносится с клиническим проявлением левосторонней пирамидной симптоматики.
На основании данных жалоб, анамнеза, осмотра пациентке выставлен предварительный диагноз «рецидивирующее демиелинизирующее заболевание ЦНС: дифференциальная диагностика между мультифазным ОРЭМ и РС». Пациентке на тот момент была проведена только метаболическая терапия (тиоктовая кислота 300 мг/сут №14, этилметилгидроксипиридина сукцинат 125 мг/сут №14) с частичным положительным эффектом в виде уменьшения слабости в левой руке (значения по шкале EDSS — 3,0 балла).
В марте 2021 г. у пациентки при неврологическом осмотре выявлены частые корригирующие саккады в тесте на плавные движения, легкая левосторонняя пирамидная симптоматика и координаторные нарушения. Оценка по шкале EDSS — 3,0 балла (сохранилась на уровне после предыдущего, второго, обострения). По данным МРТ головного мозга с контрастированием (21 марта 2021 г.), выявлено появление новых T2-очагов — перивентрикулярный очаг в правом полушарии (рис. 1, C3), часть очагов T1 гипоинтенсивны (рис. 2, A2), наличие очага с диффузным накоплением контрастного вещества в правой лобной доле (рис. 2, A3), уменьшение отечности ранее выявленных двух T2-очагов демиелинизации на уровне шейного отдела спинного мозга. В ЦСЖ обнаружены олигоклональные IgG, отсутствующие в сыворотке крови (II тип синтеза).
Учитывая ремиттирующий тип течения с двумя клиническими обострениями, сохраняющийся неврологический дефицит, отрицательную динамику по картине МРТ с появлением новых T2-очагов и контрастируемых T1-очагов, олигоклональных IgG в ЦСЖ, пациентке согласно критериям МакДональда от 2017 г. установлен диагноз «РС, высокоактивное ремиттирующее течение, обострение, EDSS=3,0 балла». Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 250 мг/сут №5. На фоне терапии отмечен частичный регресс симптомов обострения с уменьшением оценки по шкале EDSS до 1,5 балла.
Заключение
Таким образом, вышеописанный клинический случай хорошо иллюстрирует сложности дифференциальной диагностики РС у детей младшего возраста. У пациентки последовательно были исключены ОРЭМ, ЗСОНМ, анти-МОГ-энцефаломиелиты, герпетические энцефалиты, антифосфолипидный синдром (АФС), аутоиммунные паранеопластические энцефалиты (АПЭ). В приведенном примере в начале заболевания у девочки 9 лет через несколько месяцев после перенесенной кишечной инфекции развилась очаговая симптоматика с МРТ-верифицированным множественным очаговым поражением белого вещества головного мозга, при этом некоторые перивентрикулярные очаги имели сливной характер. К тому же у пациентки в ЦСЖ не было выявлено олигоклональных IgG. Вышеизложенные проявления заболевания послужили причиной постановки предварительного диагноза ОРЭМ. В то же время по данным МРТ у пациентки уже отмечены T1-гипоинтенсивные перивентрикулярные очаги, единичный T2-очаг в мосту, как минимум один T2-очаг юкстакортикальной локализации, что согласно критериям IPMSSG 2013 г. более характерно для РС, чем для ОРЭМ. Соответствующие отрицательные серологические анализы с большой долей вероятности позволили исключить ЗСОНМ, герпетические энцефалиты, анти-МОГ-энцефалиты, АФС, АПЭ.
В динамике у пациентки развились признаки второго клинического обострения, что свидетельствовало о рецидивирующем течении заболевания. По результатам МРТ также отмечены динамические изменения со стороны очагового поражения белого вещества головного и спинного мозга с регрессом размеров некоторых базовых очагов и появлением новых неконтрастируемых и контрастируемых очагов. При динамическом наблюдении выявлено появление олигоклональных IgG (II тип синтеза), которые отсутствовали при первом обследовании, что также отражает хронизацию интратекального воспалительного процесса в пределах ЦНС. У пациентки отмечен значительный позитивный ответ на введение глюкокортикоидов. Совокупность клинических и параклинических признаков позволила с большой долей вероятности интерпретировать состояние пациентки именно как проявление РС с высокоактивным ремиттирующим течением.
Таким образом, в рутинной неврологической практике нередко приходится исключать РС у детей, первично направленных с подозрением на данное заболевание. Данный факт подтверждает основной постулат диагностических критериев МакДональда о том, что РС — диагноз исключения, требующий проведения обширной дифференциальной диагностики. Так, в выборке из 100 пациентов лишь у 8 в итоге был диагностирован РС. В то же время сам по себе РС в детском возрасте часто дебютирует с атипичных ОРЭМ-подобных эпизодов, что часто приводит к диагностической дилемме на первых этапах диагностики, что было продемонстрировано в представленном клиническом случае. В подобных неоднозначных ситуациях оправданно выставление предварительных диагнозов, и лишь последующее динамическое наблюдение с обширным параклиническим дообследованием позволяет установить правильный диагноз.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.