Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы, которое приводит к формированию очагов демиелинизации в белом и сером веществе и диффузному поражению аксонов и нейронов [1]. РС является одной из основных причин неврологической инвалидизации у лиц молодого возраста. Результаты обсервационных исследований позволили расширить наши представления о естественном течении РС. В большинстве случаев течение РС представлено развитием острой ремиттирующей фазы, во время которой происходят проникновение эффекторных иммунных клеток через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), инфильтрация ткани ЦНС и развитие воспаления с образованием острых активных очагов демиелинизации, а также постепенным прогрессированием нейродегенеративных изменений, характеризующихся истончением и разрывом аксонов, гибелью нейронов и ускоренным нарастанием атрофии головного мозга, что приводит к накоплению тяжелого неврологического дефицита. Воспаление и нейродегенерация протекают относительно зависимо друг от друга [2].

В 85% случаев РС начинается на третьем десятилетии жизни с ремиттирующего типа течения (РРС). По прошествии 15—20 лет от появления первых симптомов РС большинство пациентов вступают в фазу медленного прогрессирования с постепенным нарастанием неврологического и когнитивного дефицита. Такое течение заболевания принято определять как вторично-прогрессирующий РС (ВПРС), при котором может еще сохраняться незначительная воспалительная активность [3]. У небольшого (приблизительно 10%) числа пациентов заболевание с самого начала имеет прогрессирующее течение без четко очерченных периодов обострений (первично-прогрессирующий РС — ППРС). Средний возраст начала ППРС примерно на 10 лет позже, чем РРС [4]. Несмотря на различия в начальных этапах РРС и ППРС, механизмы прогрессирующей нейродегенерации при этих типах течения заболевания очень схожи. Также выделяют агрессивные и атипичные формы РС (Марбурга, псевдотуморозный вариант РС), которые протекают с массивным поражением ЦНС. Причина, по которой встречаются такие разные типы поражения ЦНС при РС, остается до конца не ясной. В связи с этим возникает вопрос: различные по интенсивности воспалительные паттерны — это проявления одного и того же заболевания или принципиально другие нозологические формы [5]. До сих пор не идентифицирован аутоантиген, запускающий выработку специфических антител и активацию эффекторных лимфоцитов при РС. Многие исследователи предполагают, что РС имеет первичную аутоиммунную этиологию. Большое количество научных работ, проведенных за последние несколько десятилетий, было сосредоточено на раскрытии иммунологических причин и молекулярных мишеней, благодаря чему обнаружены прочные генетические ассоциации с механизмами иммунной регуляции, выяснены механизмы иммунной атаки на ЦНС. Наблюдение за естественным течением РС выявило ряд несоответствий, которые ставят под сомнение предположение об исключительно аутоиммунной теории развития РС. Другая точка зрения предполагает, что РС является нейродегенеративным заболеванием, а первоначальный сбой происходит внутри ЦНС. Эта альтернативная модель утверждает, что первичная нейродегенерация, возможно, сфокусированная на комплексе олигодендроцит—миелин, является начальным событием и, высвобождая высокоантигенные компоненты, вторично способствует запуску каскада иммунопатологических процессов [6]. В этом случае возможно объяснить существование ППРС и диффузной потери миелина, олигодендроцитов, аксонов и нейронов в неизмененном белом и сером веществе, выявляемых уже на ранних этапах РС, но преобладающих на более поздних стадиях РС [7].

Остается спорным вопрос о влиянии обострений на долгосрочную инвалидизацию. Известно, что прогрессирование РС и достижение выраженной нетрудоспособности как при ВПРС, так и при ППРС происходят с одинаковой скоростью. С учетом того, что при ППРС отсутствуют эпизоды обострений, данное обстоятельство подчеркивает низкую степень влияния рецидивов заболевания на окончательное накопление инвалидизации [8]. Изучение естественного течения РС позволяет предполагать, что частые обострения в начале заболевания, короткий интервал между первыми двумя атаками РС, ранний остаточный неврологический дефицит с вовлечением пирамидных и мозжечковых путей связаны с большей выраженностью инвалидизации в последующем [9]. Напротив, рецидивы, возникающие на более позднем этапе болезни, не оказывают заметного влияния в прогрессирование нетрудоспособности. Таким образом, высокая частота рецидивов на ранних стадиях заболевания является предиктором тяжелой инвалидизации [10].

По мере перехода РС во вторичное прогрессирование аутоиммунные реакции на периферии угасают и воспаление распространяется в ЦНС за сохранный ГЭБ. Скопления макрофагов, B- и T-лимфоцитов преобладают в лептоменингеальных оболочках, в большинстве случаев с формированием фолликулоподобных структур, которые вырабатывают множество растворимых медиаторов, способствующих поражению нейронов головного мозга и антеградной дегенерации аксонов. В процесс хронического воспаления вовлекается резидентная микроглия, секретирующая активные формы кислорода и оксид азота. Развивающийся окислительный стресс приводит к прямому повреждению клеток, дисфункции митохондрий и гипоксии. Активированная микроглия и немногочисленные периваскулярные инфильтраты диффузно распространяются по белому и серому веществу, которое выглядит неизмененным, но содержит поврежденные аксоны и нейроны. При прогрессировании РС и старении организма становится заметным накопление токсического железа в глубоком сером веществе и вокруг хронических очагов. Ионы железа оказывают нейротоксическое действие и усиливают окислительные процессы. Блок дифференцировки миелинобразующих олигодендроцитов ведет к недостаточной ремиелинизации. В совокупности эти механизмы приводят к распространенному нейроаксональному повреждению и атрофии головного мозга [11].

Поражение белого вещества ЦНС при РС

Миелин является основной мишенью иммунной атаки. Первым повреждается и подвергается деградации миелинолигодендроцитарный гликопротеин (МОГ), имеющий самую низкую молекулярную массу и экспрессирующийся на самой внешней поверхности миелиновой оболочки. Несколько позже происходит повреждение других белков с более высокой молекулярной массой, в частности основного белка миелина (ОБМ) и миелин-ассоциированного гликопротеина (МАГ) — структурного белка, входящего в состав мембраны олигодендроцитов [12]. Возникновение острых очагов РС характеризуется обширной инфильтрацией макрофагами (CD68⁺), которые содержат продукты распада миелина (ОБМ, МОГ и МАГ). С течением времени участки острого поражения претерпевают ряд морфологических изменений. Более поздние острые очаги демиелинизации характеризуются уже многочисленным скоплением макрофагов, содержащих неспецифические липидные остатки, в них отсутствуют МОГ и МАГ. T- и B-клетки в этих очагах не только периваскулярно локализуются, но и диффузно распространяются по всей области поражения. Далее острые поражения преобразуются в хронические активные очаги («тлеющие бляшки»), характеризующиеся зонами как активного, так и неактивного воспаления. Лимфоцитарные и макрофагально-микроглиальные инфильтраты перемещаются к периферии очага, формируют воспалительный ободок, при этом центральная часть такого очага характеризуется менее выраженной клеточной инфильтрацией, но выраженной демиелинизацией с признаками дегенерации аксонов и гипертрофии астроцитов. В краевых зонах «тлеющих бляшек» можно наблюдать начинающиеся процессы неполной ремиелинизации. Хронические активные очаги («выгорающие бляшки») резко отграничены от окружающей ткани. В них уже практически существует активное разрушение миелина и имеется лишь незначительное количество T-клеток и микроглии/макрофагов. «Выгорающие бляшки» практически лишены олигодендроглии, и плотность аксонов резко снижена, что говорит об их дегенерации. Также отмечается крайне низкое количество клеток-предшественников олигодендроцитов, что препятствует ремиелинизации. Интенсивный астроглиоз в итоге превращает бляшку в астроглиальный рубец [13]. При РРС преобладает классическое активное очаговое поражение белого вещества. С течением времени у пациентов при переходе заболевания в прогрессирующую стадию активные бляшки встречаются реже, преобладают «тлеющие» и «выгорающие» очаги [14].

Помимо очаговых повреждений белого вещества ЦНС, у пациентов с РС обнаруживается диффузно измененное белое вещество, представляющее области периваскулярной и интерстициальной воспалительной инфильтрации с нечеткими границами, окружающие бляшки. Во внешне неизмененном белом веществе при микроскопическом исследовании выявляются диффузная активация микроглии и немногочисленные скопления лимфоцитов. Типичными для этих зон являются диффузная потеря миелина, истончение аксонов и пролиферация астроглии [15].

Очаги РС характеризуются значительным гистопатологическим разнообразием — от разной степени воспалительного демиелинизирующего поражения, при котором еще сохранены миелин, аксоны, олигодендроциты и имеется возможность ремиелинизации, до формирования хронических глиальных рубцов. Нейроаксональное поражение не ограничивается только бляшками РС, а распространяется далеко за их пределы.

Иммуногистопатологические изменения при РС

На первых этапах развития РС аутореактивные CD4⁺ и CD8⁺ T-лимфоциты, B-клетки (CD20⁺) и макрофаги (CD68⁺) с разными кластерами дифференцировки (Cluster of differentiation, CD), праймированные антигеном на периферии, преодолевают поврежденный ГЭБ за счет взаимодействия между интегринами лимфоцитов и молекулами адгезии на поверхности эндотелиальных клеток в условиях повышенной продукции провоспалительных цитокинов [16]. Далее различные субпопуляции лимфоцитов скапливаются вокруг сосудов, образуя плотные инфильтраты, которые инициируют демиелинизирующее поражение. На ранних стадиях высока роль CD4⁺ T-лимфоцитов, особенно подтипа Th17, образование которых опосредовано трансформирующим фактором роста бета и интерлейкином-6 (ИЛ-6). Во время развития аутоиммунной атаки наблюдается дихотомия наивных CD4⁺ T-лимфоцитов, они начинают экспрессировать маркеры, присущие Th17, в свою очередь снижается образование индуцированных регуляторных T-клеток с фенотипом CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺, которые обеспечивают баланс между про- и противовоспалительной активностью иммунных клеток. Th17 являются высокоэнцефалитогенными за счет секреции большого количества ИЛ-17, который участвует в повреждении ГЭБ и стимуляции продукции медиаторов воспаления резидентными клетками ЦНС [17]. На самых ранних этапах развития РС CD4⁺ T-лимфоциты отвечают за рекрутирование макрофагов, осуществляющих антигенпрезентирующую функцию. CD4⁺ T-клетки участвуют в инициации иммуноопосредованной демиелинизации, но в последующем даже в острых очагах воспаления выявляются лишь их единичные представители [18].

Вне зависимости от типа течения РС в острых и хронических очагах демиелинизации в зонах компартментализированного воспаления, связанного с мозговыми оболочками, и в диффузно измененном или неизмененном белом и сером веществе преобладает инфильтрация цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ) CD8⁺ T-лимфоцитами. Активированные CD8⁺ T-клетки могут участвовать в разрушении ГЭБ посредством перфорин-опосредованной активации астроцитов, изменения плотных контактов и индукции фактора роста эндотелия сосудов. ЦТЛ имеют сродство к главному комплексу гистосовместимости I, который высоко экспрессируют такие антигенпредставляющие клетки ЦНС, как олигодендроциты, астроциты, нейроны, эндотелиоциты. За счет формирования контактов с клетками CD8⁺ T-лимфоциты вызывают их апоптоз, опосредованный Fas-лигандом фактора некроза опухоли (ФНО) [19]. Прямое цитотоксическое действие CD8⁺ T-лимфоцитов на олигодендроглию и аксоны обусловлено также секрецией гранзима B и перфоринов [20]. Степень повреждения аксонов в активных очагах РС коррелирует со степенью инфильтрации ЦТЛ [21]. Значительный процент ЦТЛ в процессе развития аутоиммунного воспаления, особенно в прогрессирующей стадии, приобретает способность к продукции ИЛ-17 и в сочетании с секрецией интерферона гамма обусловливает апоптоз в хронических неактивных бляшках и неизмененном белом веществе [22]. Именно ЦТЛ отводится одна из ведущих патогенетических ролей в развитии как острых очагов демиелинизации, так и последующей компартментализации воспаления и поражения белого вещества ЦНС.

B-лимфоциты являются еще одной популяцией лимфоцитов, принимающих активное участие в развитии РС. B-лимфоциты обеспечивают гуморальный иммунный ответ на всех стадиях заболевания. В острой фазе развития аутоиммунного процесса при РС стимулированные антигеном и эффекторными T-клетками B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, которые продуцируют иммуноглобулины (IgG). Попадая в ЦНС, плазматические клетки реализуют антителозависимую клеточную цитотоксичность, направленную в основном против нейронов и астроцитов, и в меньшей степени участвуют в повреждении миелина. Значение гуморального иммунного ответа подтверждается интратекальным синтезом олигоклональных IgG у пациентов с РС и является в большинстве случаев патогномоничным признаком заболевания. Другим направлением дифференцировки B-лимфоцитов как на периферии, так и за ГЭБ является образование долгоживущих B-клеток памяти, которые способны быстро активироваться при повторной встрече с антигеном и начать продуцировать большое количество IgG [23].

B-лимфоциты и плазматические клетки также являются частью воспалительных периваскулярных инфильтратов. B-лимфоциты экспрессируют главный комплекс гистосовместимости II, за счет чего способны презентировать антигены и привлекать T-лимфоциты в очаги воспаления. Клональная экспансия B-клеток и продукция провоспалительных цитокинов в основном за счет секреции высоких уровней ФНО-α и экзосом обусловливают апоптоз глиальных клеток. Следует отметить, что при прогрессировании РС наблюдается тенденция к увеличению инфильтрации мягкой мозговой оболочки B-лимфоцитами с образованием фолликулярных структур, которые приводят к демиелинизации прилежащего серого вещества и за счет продукции антител способствуют гибели нейронов, вызывая нарастание нейродегенеративных изменений. Предполагается, что B-клетки продуцируют цитотоксический растворимый фактор, который может вызывать как прямое поражение клеток глии и нейронов, так и опосредованное — через активацию микроглии, его действие может наблюдаться в отдалении от очагов демиелинизации, что объясняет диффузное поражение белого и серого вещества [24].

Компартментализация воспаления. Демиелинизация коркового и глубокого серого вещества

При прогрессирующих формах РС на периферии уже отсутствует активный аутоиммунный процесс, сопровождающийся повышением проницаемости ГЭБ и проникновением аутореактивных иммунных клеток, при этом воспаление продолжается и локализуется непосредственно в ЦНС. Воспалительные инфильтраты, состоящие из CD8⁺ T-клеток и B-клеток, в основном располагаются в лептоменингеальных оболочках и могут образовывать сложные агрегаты, имеющие черты третичных лимфатических фолликулов [25, 26]. Лептоменингеальное воспаление вносит вклад в демиелинизацию коры головного мозга и нейроаксональное повреждение и ассоциировано с менее благоприятным прогнозом [27].

Эктопические лимфоидные фолликулы (Ectopic Lymphoid Follicules, ELF), напоминающие герминативные узловые структуры, образуются при различных инфекционных, аутоиммунных и опухолевых заболеваниях. В мозговых оболочках глубоких борозд, полученных при исследовании аутопсийного материала пациентов с ВПРС, в 40% случаев выявляются ELF, которые имеют связь с тяжестью корковой дегенерации и прогрессированием инвалидизации [28, 29]. В источниках литературы определение ELF варьирует от «менингеальных очагов» (например, более 10 воспалительных клеток) до структур, схожих с лимфоидными узелками периферической лимфоидный ткани. Чтобы провести четкое разграничение между ELF и менингеальным воспалением, включающим диффузные B-клеточные инфильтраты, наиболее правильно определять ELF как крупные агрегаты B-клеток, локализованные в субарахноидальном пространстве внутри мозговых борозд, демонстрирующие некоторые признаки герминативных центров периферических лимфоидных фолликулов с наличием в их структуре фолликулярных (стромальных) дендритных клеток, фолликулярных T-хелперов, антиген-активированных пролиферирующих B-клеток, B-клеток памяти и плазматических клеток, но лишенных мантийной и маргинальной зон [30].

В процессе развития иммунного ответа, на начальном этапе образования фолликула, CD4⁺ и CD8⁺ T-клетки распознают антигенный пептид, представленный на молекуле главного комплекса гистосовместимости II, экспрессируемого дендритными клетками. Часть активированных T-хелперов за счет секреции определенных хемокинов преобразуется в фолликулярные T-хелперы и начинает контактировать с компартментализированными зонами B-клеток, стимулируя их дифференцировку и пролиферацию. Дендритные клетки посредством секреции хемокинов привлекают наивные и активированные B-лимфоциты, начиная формировать герминативный центр. Активно делящиеся антигенспецифичные B-клетки вытесняют покоящиеся B-лимфоциты на периферию, а сами трансформируются в B-клетки памяти или плазматические клетки [31]. Последние обладают способностью продуцировать антитела, напрямую повреждающие нейроны и астроциты, особенно в областях мозга рядом с крупными субпиальными поражениями, обусловливая демиелинизацию серого вещества и микроглиальную активацию в корковых структурах. Наличие ELF в мозговых оболочках связывают с ранним дебютом РС, более быстрым прогрессированием и смертью в молодом возрасте [32].

Интерес представляют результаты исследования, в котором, используя гибридизацию in situ, было обнаружено, что ELF в мозговых оболочках ряда пациентов с ВПРС являются основными зонами расположения B-клеток, экспрессирующих поздний литический антиген gp350 вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) и привлекающих CD8⁺ T-лимфоциты, перекрестно реагирующие на латентный антиген ВЭБ [33]. На основании крупномасштабных эпидемиологичских исследований, было показано, что пациенты с РС имеют более высокие титры антител к ВЭБ по сравнению со здоровыми. ВЭБ рассматривается как фактор риска развития РС [34].

Кроме того, у пациентов с ВПРС, имеющих ELF в оболочках переднего мозга, подобные структуры в небольшом количестве иногда выявляются и в менингеальных оболочках спинного мозга. Предполагается, что низкий процент выявления спинальных ELF связан с трудностью их идентификации, так как требуется обширный скрининговый поиск по всей протяженности спинного мозга, и наличие только одной борозды в его передней срединной щели может анатомически препятствовать накоплению крупных и организованных иммунных клеточных инфильтратов. Тем не менее наличие менингеальных ELF в головном мозге пациентов с ВПРС связано с бо́льшим инфильтративным B-клеточным поражением спинальных оболочек, что ассоциировано с непрерывно текущей дегенерацией нейронов и аксонов в спинном мозге [35]. ELF — это гистопатологическая отличительная особенность именно ВПРС, при ППРС подобные структуры не выявляются. У пациентов с ППРС обнаруживаются диффузные менингеальные и периваскулярные инфильтраты T- и B-клеток, коррелирующие с тяжестью заболевания [36].

Клинико-радиологические находки демонстрируют, что когнитивные нарушения и прогрессирование инвалидизации у пациентов с РС ассоциированы не только с вовлечением белого вещества, но в большей степени обусловлены поражением коркового и глубокого серого вещества головного мозга [37]. Очаги демиелинизации в сером веществе при прогрессирующем РС подразделяют на четыре типа. Очаги первого типа являются смешанными, распространяясь через толщу белого вещества, они частично вовлекают серое вещество (14%). Другие типы очагов являются внутрикорковыми и отличаются по локализации и объему поражения серого вещества. Очаги второго типа локализуются исключительно внутри серого вещества и не переходят на поверхность коры (2,1%). Третий, наиболее частый тип, — очаги, прилежащие к мягкой мозговой оболочке и распространяющиеся вдоль субпиальных участков коры (67%). Именно этот тип очагов является причиной диффузной и компартментализованной инфильтрации менингеальных оболочек лимфоцитами. Наконец, очаги четвертого типа, не затрагивая белое вещество, поражают всю толщу коры головного мозга (17%) [38, 39]. Принято считать, что демиелинизация коркового вещества является отличительным признаком прогрессирующего РС [40]. Однако, согласно гистологическим исследованиям биоптатов мозговой ткани, в 38% случаев вовлечение серого вещества в патологический процесс наблюдается при клинически изолированном синдроме и на ранних стадиях РС, но в большей степени данные наблюдения характерны для высокоактивных и агрессивных форм заболевания с наличием крупных субкортикальных поражений, что может объяснить распространение воспалительного процесса на прилежащее к зонам поражения серое вещество [41]. Помимо этого, часто встречающиеся при РС субпиальные распространенные очаги (3-й тип), захватывающие обширные области коры и проникающие в глубокие слои по ходу инвагинаций поверхности мозга, способны вызывать менингеальное воспаление. Лимфоциты и макрофаги в оболочках мозга могут диффундировать из субарахноидального пространства в подлежащую кору и за счет синтеза цитокинов, медиаторов воспаления и специфических антител усиливать воспалительный процесс в этой области, вызывая распространенную демиелинизацию и гибель нейронов [42].

Патологоанатомические исследования с использованием посмертных образцов мозговой ткани свидетельствуют и о патологии глубокого серого вещества у пациентов с РС. Наиболее часто встречаются поражения таламуса, гипоталамуса и хвостатых ядер, реже — гиппокампа и коры мозжечка [43]. Причинами атрофии глубокого серого вещества являются как очаговая демиелинизация, так и окислительное повреждение, обусловливающее снижение плотности синапсов и нарушение гомеостаза глутамата [44].

Ремиелинизация, астроглиоз и активация микроглии

Миелиновая оболочка состоит из высокоорганизованных богатых липидами слоев мембран, окружающих аксоны. Ее наличие способствует тому, что аксоны обладают высоким сопротивлением, обеспечивая эффективное и быстрое скачкообразное распространение нервных импульсов с оптимальным использованием пространства и энергии. Миелиновая оболочка играет важную роль в поддержании и защите аксонов, а также обеспечивает трофическую функцию [45]. Регенерация миелина ЦНС в основном опосредована мультипотентной паренхиматозной популяцией стволовых клеток — клеток-предшественников олигодендроцитов (Oligodendrocyte Precursor Cells, OPC). При поражении миелина OPC быстро амплифицируются в областях демиелинизации, где впоследствии дают начало миелинизирующим олигодендроцитам [46]. OPC представляют высокопролиферативные, подвижные биполярные клетки, экспрессирующие большое количество ганглиозидов, распознаваемых антителом A2B5, рецептором PDGF-альфа (PDGFαR) и протеогликаном NG2. Специализация и дифференцировка OPC регулируются транскрипционными факторами олигодендроцитов 1 и 2 [47]. OPC составляют 5—8% всех клеток ЦНС и диффузно распределены во взрослом мозге, с наибольшим скоплением в субвентрикулярной зоне, зрительном нерве, моторной коре, мозолистом теле и мозжечке. Указанные зоны являются резервуаром новых олигодендроцитов [48]. Олигодендроциты постоянно пролиферируют в здоровом мозге для поддержания своей клеточной плотности, но значительно медленнее, чем это происходит в детском возрасте или при повреждении [49]. Предполагается, что образование новых миелинизирующих олигодендроцитов является важным механизмом нейропластичности, что обусловлено их участием в регуляции гомеостаза ЦНС посредством влияния на глутаматергическую нейротрансмиссию [50]. Вновь образованные олигодендроциты принимают важное участие в формировании и преобразовании глиальных рубцов [51]. После повреждения миелина зрелые OPC, экспрессирующие NG2/PDGFαR, дифференцируются в олигодендроциты, способные к ремиелинизации аксонов и восстановлению нервной проводимости [52].

Считается, что для обеспечения ремиелинизации необходима активация OPC. Подобно другим регенеративным реакциям, ремиелинизация наиболее эффективно протекает на ранних активных стадиях развития очагов РС, которые характеризуются обилием воспалительных и липидсодержащих клеток, и где часто выявляются OPC, участвующие в формировании новой миелиновой оболочки, и их плотность в этих зонах сопоставима с таковой в окружающем белом веществе. Напротив, зрелые миелинизирующие олигодендроциты чрезвычайно редко встречаются в хронических участках поражения при РС, что, как предполагается, обусловлено блоком дифференцировки и остановки развития OPC на ранних стадиях [53]. Причины, по которым OPC не могут пройти курс полной дифференцировки в зрелые олигодендроциты, вероятно, определяются внутренними изменениями в популяции OPC или специфическим изменением очагов при прогрессирующем РС. Так, экспериментальное истощение макрофагов, T- и B-лимфоцитов отрицательно влияет на процессы ремиелинизации, сигналы, поступающие от этих клеток, являются движущей силой, стимулирующей активацию, рекрутинг и регуляцию дифференцировки OPC [54].

При хроническом поражении РС OPC могут присутствовать в достаточном количестве, но не активируются и не участвуют в ремиелинизации. Существует понятие «временное окно возможностей ремиелинизации», в течение которого может успешно проходить дифференцировка OPC. Открывается это окно после достаточной экспансии OPC и закрывается конверсией острого воспаления в хроническое [55]. В результате полностью ремиелинизированные очаги сравнительно редко встречаются на поздних стадиях РС. Однако во многих участках поражения восстановление миелина не прекращается полностью, а остается ограниченным небольшим ободком новообразованных миелиновых оболочек на границе области поражения, которые представляют из себя так называемые теневые бляшки [56].

В процессах прогрессирующей нейроаксональной гибели при РС важная роль отводится активированным по разным причинам макрофагам и микроглии. Активированная микроглия выявляется как в очагах поражения белого и серого вещества, так и в неизмененном белом и сером веществе на ранних и поздних стадиях РС. Микроглия представлена резидентными иммунными клетками ЦНС, которые происходят от миелоидных предшественников, и играет важную роль в развитии ЦНС, иммунном надзоре и восстановлении за счет экспрессии основных антигенов гистосовместимости, секреции множества провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-10 [57]. Микроглия способна реализовывать как антителозависимую, так и комплиментзависимую клеточную цитотоксичность за счет экспрессии Fc-рецепторов и рецепторов комплемента. В экспериментальных моделях показано, что микроглия имеет различную морфологию во время демиелинизации и ремиелинизации [58]. Микроглия способствует ремиелинизации посредством экспрессии противовоспалительных молекул, фагоцитоза продуктов деградации миелина и восстановления тканей [59, 60]. Также микроглия представляет антигены и секретирует провоспалительные молекулы, которые могут разрушить миелиновую оболочку и/или олигодендроциты. В качестве антигенпрезентирующих клеток микроглия участвует в перекрестных взаимодействиях с другими иммунными клетками, такие взаимодействия приводят к активации T-клеток в ходе демиелинизации и ремиелинизации при РС [61]. Окислительный стресс в активированной микроглии и макрофагах считается основным источником активных форм кислорода, перекисей, свободных радикалов и оксида азота при РС [62].

Степень окисления липидов и ДНК коррелирует с воспалением и окислительным повреждением олигодендроцитов и нейронов. В очагах демиелинизации обнаружена повышенная экспрессия окислительных молекул и антиоксидантных ферментов, что указывает на их роль в процессах демиелинизации и нейродегенерации при РС [63]. Таким образом, активированная микроглия/макрофаги является важной причиной окислительного стресса, к которому крайне чувствительны нейроны и OPC [64].

Астроглиоз также является одним из патологических признаков РС. Астроциты играют активную роль как в демиелинизации, так и в нарушении ремиелинизации, регулируя перенос периферических иммунных клеток, модулируя целостность ГЭБ, являясь источником ряда хемокинов и цитокинов. Активация астроцитов и потеря их концевых ножек вокруг мелких кровеносных сосудов представляет раннее событие в развитии нарушения ГЭБ [65]. Активация астроцитов усиливает экспрессию васкулоэндотелиального фактора роста-А, что вызывает снижение активности белков, составляющих плотные соединения эндотелиальных клеток, и приводит к повреждению ГЭБ [66]. Экспрессия молекулы сосудистой адгезии-1 астроцитами имеет решающее значение для инвазии T-клеток в паренхиму ЦНС [67]. В очагах демиелинизации астроциты пролиферируют и участвуют в образовании глиальных рубцов, состоящих из густой сети гипертрофированных клеток. Эти реактивные астроциты имеют выраженные изменения уровня экспрессии молекул адгезии, цитокинов, факторов роста, рецепторов ферментов и ингибиторов протеаз, которые влияют на процессы эволюции очагов при РС. Формирование глиального рубца имеет решающее значение для восстановления целостности ГЭБ, однако при демиелинизации он создает физический барьер, препятствующий проникновению OPC в пораженную область [68]. В свою очередь реактивные астроциты на границе активных очагов при РС экспрессируют молекулы хемоаттрактантов для OPC, индуцируя их миграцию к демиелинизированной бляшке, что может быть важно для ремиелинизации [69]. Астроциты имеют многочисленные связи с нейронами и способны регулировать уровень нейротрансмиттеров, в частности глутамата. В очагах поражения и корковом сером веществе при РС выявляются функциональная несостоятельность астроцитов и повышенная концентрация глутамата, что ассоциировано с худшими исходами заболевания [70].

Окислительный стресс и повреждение митохондрий

Окислительное повреждение играет важную роль в патогенезе РС. OPC особенно чувствительны к окислительному стрессу, потому имеют низкий уровень антиоксидантных ферментов и антиапоптотических белков и более высокий — проапоптотических белков [71, 72]. Окислительный стресс в активированной микроглии и макрофагах считается основным источником активных форм кислорода и оксида азота при РС [73, 74]. Активированная микроглия является важной причиной окислительного повреждения, она запускает процесс гистотоксической гипоксии, под которой понимают состояние сниженного потребления кислорода и энергетическую недостаточность вследствие митохондриального повреждения в условиях нормального кровоснабжения и кислородного обеспечения. Развитие гистотоксической гипоксии имеет непосредственную связь с валлеровской дегенерацией аксонов и гибелью нейронов при прогрессирующем РС. Механизм развития повреждения митохондрий при РС объясняется трехступенчатой гипотезой. На первом этапе в ответ на демиелинизацию происходит группировка и скопление нормальных митохондрий. Отмечается увеличение количества, размера, активности и скорости движения митохондрий в демиелинизированном аксоне в качестве защитного механизма. На втором этапе, который наблюдается в предпрогрессирующей стадии РС, продукты воспаления повреждают хромосомы клеток, в том числе нейронов, в очагах поражения, что ведет к дисфункции цитохром-C-оксидазы и развитию дефицита энергии. В ответ на окислительный стресс происходит мутация митохондриальной ДНК и увеличение копий аномальных хромосом. На финальной стадии развивается дефицит ферментов дыхательной цепи в нейронах, их тела становятся резервуаром аномальных митохондрий, которые постепенно подвергаются перемещению в демиелинизированный аксон, вызывают энергетический дисбаланс и повышенную продукцию активных форм кислорода в аксоне. Развиваются хронический клеточный стресс и дисбаланс ионного гомеостаза, что приводит к гибели аксонов и нейронов [75].

Нарушение гомеостаза железа

Железо является важным кофактором многих процессов в ЦНС, включая образование миелина олигодендроцитами [76]. При нормальном гомеостазе обмен железа обеспечивают в ЦНС расположенные на поверхности клеток импортеры и экспортеры ионов железа, ферроксидазы и трансферрин, способствуя транспорту железа во внутриклеточное депо [77]. Воспалительная инфильтрация ЦНС и повышенная секреция таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α и ИЛ-6, индуцируют системный синтез основного регулятора железа гепсидина. Последний в свою очередь снижает экспрессию транспортера двухвалентного металла 1 и ферропортина на нейронах и микроглии, что ведет к повышенному внутриклеточному накоплению токсических ионов железа и усиливает окислительное повреждение клеток [78]. В дополнение к этому нейродегенерацию усиливает накопление железа в интерстициальном пространстве. Железо хранится в виде ферритина в миелиновых пластинах. При дегенерации олигодендроцитов и миелина железо высвобождается во внеклеточное пространство и может фагоцитироваться микроглией и макрофагами [79]. Дегенерация этих миелоидных клеток способствует отложению железа в межклеточном пространстве и усиливает окислительный стресс [80]. С помощью МРТ в режиме SWI (изображений, взвешенных по магнитной восприимчивости, — Susceptibility Weighted Imaging) и гистологических исследований в краевой зоне медленно увеличивающихся хронических очагов демиелинизации и глубоком сером веществе обнаружена повышенная аккумуляция железа [81]. Участки поражения при ВПРС, окруженные ободком железа, имеют более выраженные деструктивные изменения [82]. МРТ-исследования продемонстрировали, что накопление железа в глубоком сером веществе наблюдается уже на ранних стадиях заболевания, его уровень постепенно нарастает по мере прогрессирования РС [83]. Повышенный уровень железа в глубоком сером веществе приводит к нарушению связи серого и белого вещества и обусловливает в итоге утрату целостности ткани ЦНС [84]. Нарушения обмена железа в мозговой ткани, связанные с повышенным накоплением как в клетках, так и в интерстиции, ассоциированы с прогрессированием инвалидизации у пациентов с РС. Продолжительность РС и старение организма вносят дополнительный вклад, обусловленный возрастзависимым отложением железа [85].

Заключение

В настоящее время мы не можем с уверенностью сказать, какой процесс запускает каскад иммуноопосредованной гибели нейронов и аксонов при РС. Существует много доказательств как первичной демиелинизации, так и первичной цитодегенерации, в ответ на которую развивается воспаление в ЦНС. Тем не менее, согласно данным многоцентровых рандомизированных клинических исследований, чем в более ранние сроки начата высокоактивная терапия, направленная на различные иммунные мишени, тем лучшие исходы наблюдаются у пациентов [86]. Понимание механизмов, лежащих в основе прогрессирования нейродегенерации при РС, важно для разработки эффективных лекарственных средств, мишенью для которых должно быть не только аутоиммунное воспаление, но и предупреждение/подавление механизмов нейроаксональной гибели.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.