Валидация скринингового теста, основанного на критериях DSM-5, методом цифрового фенотипирования на российской популяции

Рост значимости международных консорциумов, национальных регистров и биобанков, а также частных компаний в области здравоохранения позволил анализировать большие данные с целью поиска релевантных биологических маркеров психопатологии [1, 2]. Это связано с тем, что для получения достоверных результатов (в геномике, протеомике и других «омиксных» науках) требуются значительные размеры выборок, достигающие десятков тысяч участников [3]. В связи с временными и материальными затратами такой подход, когда для включения в исследование используется интервью врача и пациента, трудновыполним для включения большого количества участников. Однако с развитием цифровых технологий в медицине методы сбора данных о психических расстройствах значительно обогатились [4]. Цифровое фенотипирование открыло новые возможности для последовательного сбора данных о состоянии здоровья, образе жизни и клинических характеристиках пациентов с психическими расстройствами [5].

В первую очередь цифровые технологии получили особенно широкое применение в работе с пациентами с расстройствами настроения и тревожными расстройствами [6, 7]. Это связано с тем, что данные патологии имеют высокое бремя и широко распространены среди молодого населения, которое активно пользуется IT-технологиями и ищет помощь в интернете [4]. Все это привело к тому, что цифровое фенотипирование депрессии и тревоги стало также активно применяться и в научных целях. Ключевой особенностью цифрового фенотипирования является сбор информации о пациентах с депрессией и тревогой без непосредственного присутствия врача [8]. Критически важным моментом является использование релевантных инструментов для определения фенотипа данных расстройств с целью скрининга. Тем не менее за счет больших размеров выборок даже фенотип, сформированный на основе одного вопроса (об истории симптомов, диагнозов и лечении депрессии или тревоги), может иметь успех в биологических исследованиях [2]. Однако этот подход имеет множество ограничений из-за того, что способствует обнаружению маркеров, специфически не связанных с самой депрессией [3].

Выходом из этой ситуации может быть использование валидизированных самоопросников, нацеленных на скрининг депрессии и тревоги. Однако проблема их использования для цифрового фенотипирования депрессии и тревоги касается в первую очередь ограничений самих психометрических инструментов [8, 9]. Данные ограничения могут включать изучение только текущего состояния респондента (но не историю психопатологии в течение жизни), направленность преимущественно только на одно патологическое состояние, игнорирование культуральных особенностей, субъективный выбор исследуемых симптомов создателями опросников и др. [10, 11]. Общим ограничением всех психометрических инструментов является также их валидация через «золотой стандарт» диагностики психических расстройств, основанный на критериях главных психиатрических классификаций (Международная классификация болезней (МКБ-10/11) и Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)). Данные диагностические классификации полагаются в большей степени на консенсус экспертов для определения категориальных синдромов, основанных на кластерах симптомов и признаков, и в некоторой степени на течении заболевания, но не включают инструментальных или лабораторных показателей для верификации диагноза [12].

Однако использование опросников, базирующихся непосредственно на диагностических критериях DSM-5 и МКБ-10/11, для цифрового фенотипирования на данный момент является самым перспективным. Во-первых, это связано с тем, что использование диагностических критериев позволяет выделять фенотипы депрессии с наибольшим биологическим вкладом [2]. Во-вторых, для многих типов исследований (генетических, нейровизуализационных и др.) требуется «lifetime» фенотип психических расстройств, что нельзя получить из данных большинства известных скрининговых опросников, заполняемых пациентами. В-третьих, на основе диагностических критериев можно выделить подтипы депрессии, в том числе атипичную депрессию.

В данном исследовании мы провели валидацию скринингового теста депрессии и тревоги, разработанного на основе диагностических критериев DSM-5. Валидация происходила с участием клиентов российской генетической компании с использованием шкалы HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) в качестве референса. Изначальной целью создания данного скринингового теста было формирование фенотипов депрессии и тревоги в течение жизни для проведения в будущем исследования по полногеномному поиску ассоциаций. Подобный подход уже использовался ранее, в том числе в частных генетических компаниях [13]. В связи с отсутствием возможности проведения структурированного диагностического интервью клиентам генетической компании было проведено цифровое фенотипирование депрессии и тревоги с использованием разработанного нами скринингового теста и валидизированной шкалы HADS. Данные, накопленные за годы использования HADS, показали, что эта шкала является достаточно надежным инструментом для скрининга тревоги и депрессии у пациентов общей практики [14]. Мы предположили, что скрининговый тест депрессии и тревоги, основанный на диагностических критериях DSM-5, может использоваться для формирования фенотипов данных расстройств.

Цель исследования — оценить способность скринингового онлайн-теста депрессии и тревоги, основанного на диагностических критериях DSM-5, выявлять случаи данных расстройств, оцененных с помощью валидизированной шкалы HADS.

Данное перекрестное валидационное исследование было проведено в рамках проекта Российского Национального консорциума по психиатрической генетике [15]. В исследование были включены клиенты частной компании «Генотек» старше 18 лет, которые согласились участвовать и предоставили письменное информированное согласие. Данные были собраны в течение 2019—2020 гг. Анализ данных был проведен в 2021 г.

В общей сложности 6178 человек согласились принять участие в исследовании. 1062 — были исключены из-за возрастных критериев и незаполненных анкет. Окончательный размер выборки составил 5116 человек, или 82,8% от первоначальной выборки. Личная информация респондентов была полностью скрыта во время исследования. Анкета на русском языке была размещена на интернет-портале компании «Генотек» и состояла из трех блоков: вопросы о возрасте и половой принадлежности; онлайн-версия HADS; скрининговый тест на депрессию и тревогу, основанный на критериях DSM-5 [16].

Исследование было одобрено этическим комитетом «Генотек», все процедуры были выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией WMA. Все участники подписали согласие на обработку персональных данных перед регистрацией.

Наличие депрессивных и тревожных симптомов у респондентов было изучено на основе самоотчетов в ходе онлайн-опроса на интернет-портале «Генотек». Для этого использовались следующие варианты фенотипирования депрессии и тревоги.

Категориальные фенотипы, основанные на шкале HADS (текущий фенотип). Анкета состояла из 7 вопросов, на каждый из которых предлагалось 4 варианта ответа, оцененных от 0 до 3 баллов в зависимости от тяжести симптомов. Количественная оценка проводилась в соответствии с суммарными баллами по субшкалам депрессии (HADS-D) и тревоги (HADS-A). Категории фенотипов депрессии и тревоги были сформированы с отсечением ≥8 баллов и ≥11 баллов от общего количества баллов [17].

Категориальные фенотипы скринингового теста на депрессию и тревогу, основанного на диагностических критериях DSM-5 для большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства представлены в табл. 1.

Таблица 1. Структура скринингового теста депрессии и тревоги на основе диагностических критериев DSM-5 для цифрового фенотипирования

Скрининговый тест имел систему «древа», поэтому при отсутствии положительных ответов на вопросы, которые основывались на основных диагностических критериях DSM-5 для большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства, пациенты не переходили к вопросам с дополнительными диагностическими критериями. К группе респондентов с депрессией в течение жизни относились те субъекты, которые положительно отвечали на вопросы №1 и 2 первого блока (подпункты 1.1 и 2.1 отдельно не считаются), а также отмечали как минимум 3 подпункта в вопросе №3. Фенотип текущей депрессии отмечался в тех случаях, когда респонденты отмечали подпункты 1.1 и 2.1. В группу респондентов с текущей тревогой попадали те субъекты, которые положительно отвечали на вопросы №1, 2, 3 второго блока, а также отмечали как минимум 3 подпункта в вопросе №4.

Статистический анализ. Описательная статистика представлена в процентах для дискретных переменных и в виде средних значений (стандартное отклонение (SD)) для непрерывных переменных. Для расчета данных диагностической точности были созданы таблицы 2×2, в которых результаты скрининговых тестов на депрессию и тревогу сопоставлялись с категориальными фенотипами HADS (≥11 и ≥8). Чувствительность (Sn), специфичность (Sp), положительная прогностическая значимость (PPV), отрицательная прогностическая значимость (NPV), положительный коэффициент правдоподобия (LR+), отрицательный коэффициент правдоподобия (LR–), диагностическое отношение шансов (DOR), а также точность (Ac) (с их 95% доверительными интервалами (ДИ)) были рассчитаны с помощью веб-сайта vassarstats.net и RStudio v1.4.1717. Определение и объяснение каждого из этих терминов можно найти в литературе [18, 19].

В исследовании приняли участие 5116 респондентов, из которых 49,4% (2526) составляли женщины. Средний возраст во всей выборке составил 36,9 (9,8) года. Частоты каждого фенотипа депрессии и тревоги, а также описательная статистика по полу и возрасту представлены в табл. 2.

Таблица 2. Характеристики фенотипов депрессии и тревоги

Примечание. * — процент был рассчитан, исходя из частоты фенотипа.

В табл. 3 представлена описательная статистика из таблиц 2×2, а в табл. 4 перечислены значения валидности скринингового теста на депрессию и тревогу.

Таблица 3. Таблицы 2×2 скринингового теста на депрессию и тревогу по сравнению HADS с отсечением ≥11 и ≥8 баллов

Таблица 4. Валидность скринингового теста на депрессию и тревогу (с 95% ДИ)

Примечание. *ДИ — доверительный интервал; Sn — чувствительность; Sp — специфичность; PPV — положительная прогностическая значимость; NPV — отрицательная прогностическая значимость; LR+/– — положительные и отрицательные коэффициенты правдоподобия; Ac — точность; DOR — диагностическое отношение шансов.

В целом скрининговый тест депрессии и тревоги для текущих фенотипов, основанных на критериях DSM, оказался высокоспецифичным (>90%) при сравнении с различными фенотипами HADS (≥11 и ≥8) по подшкалам депрессии и тревоги. В то же время для всех изученных фенотипов наблюдались низкие уровни чувствительности (<60%). Точность скринингового теста на депрессию и тревогу также была высокой и составляла около 90% при использовании HADS ≥11 и около 80% при использовании HADS ≥8. Такая точность теста в первую очередь может быть объяснена высокими отрицательными прогностическими значениями. Фенотип депрессии в течение жизни показал более низкие уровни специфичности и точности, но более высокие уровни чувствительности.

Данное исследование с использованием методов цифрового фенотипирования продемонстрировало в ходе валидации высокую точность основанного на критериях DSM-5 скринингового теста депрессии и тревоги — от 80 до 90% в зависимости от фенотипа HADS. В связи с чем данный скрининговый тест за счет высокой специфичности может быть более полезен для выявления случаев текущей депрессии и тревоги, чем для их исключения. Это связано с тем, что наиболее специфичные тесты редко не распознают здоровых лиц [20]. Данный факт также подтверждается исключительно высоким NPV скринингово теста — высокой пропорцией отрицательных результатов теста, являющихся истинно отрицательными. С другой стороны, низкий уровень чувствительности и PPV скринингового теста депрессии и тревоги объясняется более низким уровнем истинно положительных результатов.

Следует отметить, что PPV и NPV сильно зависят от распространенности изучаемого расстройства в популяции. Распространенность депрессии и тревоги в нашем исследовании, проведенном на клиентах частной генетической компании, может не отражать распространенность данных расстройств среди населения в целом, что делает эти показатели достоверности менее полезными. Однако предварительные результаты данного исследования в целом показали сходные показатели депрессивных симптомов по HADS-D [21]. Кроме того, в совокупности с LR+ и LR– полученные результаты могут использоваться для оценки вероятности депрессии или тревоги у отдельного респондента после расчета предтестовой вероятности заболевания.

В данном исследовании имеется ряд ограничений. Во-первых, отсутствие возможности проведения структурированного психиатрического интервью на основе диагностического интервью DSM-5 или МКБ-10/11 для верификации наличия депрессивного эпизода/рекуррентного депрессивного расстройства или генерализованного тревожного расстройства. В первую очередь это связано с тем, что использование скрининговых самоопросников может приводить к гипердиагностике данных состояний [22] и, следовательно, повышать риск искажения результатов анализа чувствительности, специфичности, а также других параметров валидности исследуемого теста.

Вторым важным ограничением является то, что с помощью HADS мы не можем корректно оценить фенотип депрессии в течение жизни. Это связано с тем, что HADS оценивает только текущее состояние респондентов. Тем не менее точность теста для фенотипа депрессии в течение жизни составила 74 и 75% для HADS-D ≥8 и HADS-D ≥11 соответственно. Данный результат также можно объяснить включением пациентов с фенотипом текущей депрессии в данную подгруппу.

Тем не менее, на наш взгляд, совместное использование валидизированной шкалы HADS и скринингового теста, основанного на критериях DSM-5, для формирования фенотипов депрессии и тревоги с использованием цифрового фенотипирования является оптимальным решением для генетических и других биологических исследований. В первую очередь это связано с тем, что мы используем фенотипы, основанные на диагностических критериях, и, таким образом, можем надеяться на более релевантные результаты [2].

Таким образом, данная работа показала целесообразность разработки скрининговых инструментов, основанных на диагностических критериях основных психиатрических классификаций. Необходимы дальнейшие исследования как для разработки многоосевых опросников, оценивающих наличие психических расстройств в течение жизни, так и для их дальнейшей валидации с применением «золотых стандартов» диагностики. Стоит отметить, что мы уже проводим клиническую валидацию усовершенствованного скринингового теста, который оценивает как текущие, так и фенотипы в течение жизни депрессии и тревоги по диагностическим критериям DSM-5.

Скрининговый тест депрессии и тревоги, основанный на диагностических критериях DSM-5 и методах цифрового фенотипирования, продемонстрировал довольно высокие точность и специфичность, что позволяет использовать исследуемый тест в скрининговых целях для выявления случаев депрессии и тревоги в популяции. Однако нужны дальнейшие исследования для валидации исследуемого теста с использованием диагностического интервью с врачом в качество «золотого стандарта» диагностики.

Исследование поддержано грантом РНФ №20-15-00132.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.