Российское многоцентровое обсервационное клиническое исследование «Регистр респираторной терапии у пациентов с ОНМК (RETAS)»: сравнительная характеристика исходов инсульта

Последнее десятилетие отличает существенный прогресс в оказании помощи пациентам с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) как в России, так и за рубежом. Широко внедрены протоколы интенсивной терапии пациентов с ОНМК [1, 2]. Несмотря на это, проблема ОНМК тяжелой степени не теряет актуальности ввиду сохраняющейся высокой смертности и инвалидизации [3—5]. Вопросы респираторной поддержки (РП) при ОНМК являются наиболее дискутабельными [6]. Обсуждается выбор наиболее безопасных и эффективных стратегий искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в структуре лечения пациентов с острой церебральной недостаточностью (ОЦН). Работы на эту тему представлены лишь локальными исследованиями [7—9].

Для интенсивной терапии пациентов с ОНМК характерны высокая частота и длительность применения ИВЛ [8]. Не решенными окончательно остаются вопросы о выборе режима ИВЛ у пациентов с инсультом, величине безопасного и эффективного положительного давления в конце выдоха (ПДКВ). Особое внимание уделяется вопросам осложнений при проведении продленной ИВЛ [10]. Существует мнение, что при классической ИВЛ с управлением по объему, а также при применении ПДКВ происходит повышение внутричерепного давления (ВЧД) [11]. При этом использование ПДКВ необходимо в рамках концепции протективной РП, а также при борьбе с гипоксемией [12—14]. В настоящее время не решены вопросы о преимуществах различных способов управления вдохом при проведении ИВЛ [14, 15]. Значимой проблемой при ведении пациентов с ОЦН является возможность применения гипервентиляции для борьбы с повышенным ВЧД [16, 17]. С одной стороны, гипокапния может рассматриваться как весьма эффективный подход к уменьшению уровня ВЧД за счет создания вазоконстрикции церебральных артерий [18], с другой — гипервентиляция может привести к снижению церебрального перфузионного давления, что крайне нежелательно [19].

Эффективная терапия тяжелого инсульта невозможна без ранней реабилитации, важнейшим элементом которой является нутритивная поддержка. Известно, что пациенты с белково-энергетической недостаточностью (БЭН) плохо восстанавливаются по основному заболеванию и отлучаются от ИВЛ, а также подвержены гнойно-септическим осложнениям.

Несмотря на достаточное количество работ по изучению течения и исходов тяжелого инсульта, мультицентровых клинических исследований по комплексному изучению проблем РП при данной патологии до настоящего времени не было, что и определяет актуальность настоящего проекта.

Цель исследования — провести анализ особенностей проведения РП и ее отмены, выявить предикторы летальных исходов у пациентов с тяжелым церебральным инсультом.

В Национальном мультицентровом обсервационном клиническом исследовании участвовало 14 клинических центров. Исследование проведено при поддержке Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» (ФАР). Протокол одобрен Комитетом по клиническим рекомендациям и многоцентровым исследованиям ФАР. Исследование получило одобрение локального этического Комитета (ЛЭК).

Критерии включения: пациенты с геморрагическим (ГИ) и ишемическим (ИИ) инсультами; возраст от 18 до 90 лет; необходимость проведения ИВЛ.

Критерии невключения: беременность; гистологически подтвержденные злокачественные новообразования; заболевания сердечно-сосудистой системы (3—4-й класс по NYHA); цирроз печени (терминальный); ХБП 5-й стадии (пациент на гемодиализе).

Включение пациентов в исследование проводили с 01.11.17 по 01.11.19 методом сплошной выборки в рамках указанных критериев. Регистр формировался путем заполнения анкеты с использованием компьютерной программы (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2019619217 от 21.05.19) [20]. Исследование носило обсервационный характер.

Оценивали следующие параметры и критерии: показания для проведения ИВЛ; стартовые параметры вентиляции (Vt, мл/кг; MV, л/мин; PIP, см вод.ст., ПДКВ, см вод.ст., Pplat, см вод.ст., Pdr, см вод.ст., FiO₂, %) и максимальный уровень ПДКВ; стартовые режимы ИВЛ (вентиляция, управляемая по объему (VC), управляемая по давлению (PC) и с двойным управлением (DC)), адаптивные режимы вентиляции (ASV/AutoMVG), SIMV, ASV, PSV, SBT-тест, CPAP и их влияние на летальность; особенности нутритивной поддержки; длительность ИВЛ и отлучения от ИВЛ; влияние гипервентиляции при коррекции внутричерепной гипертензии на исход; исходы по шкале исходов Глазго (GOS).

В регистр были включены 1289 пациентов. Полное соответствие критериям исследования имело место у 1144 пациентов. Мужчин было 609 (53,23%), женщин — 535 (46,77%).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли в соответствии с общепринятыми методиками вариационной статистики в программе Statistica 10.0. Категориальные данные представлены в виде абсолютных значений и процентов. Для определения достоверности различий летальности между группами применяли критерий χ² Пирсона, для определения влияния изучаемого фактора на риск летального исхода — логистическую регрессию, результаты представлены в виде отношения шансов с 95% доверительным интервалом (ОШ (95% ДИ)). Определяющее значение имела статистическая сопоставимость групп по возрасту, полу, тяжести инсульта при госпитализации и старте ИВЛ. В части исследования по определению сопоставимости групп, а также при анализе численных данных результаты представлены в виде медианы (Me), верхнего и нижнего квартилей (квартиль 1 [Q1]; квартиль 3 [Q3]) при непараметрическом распределении. Для проверки отсутствия достоверных различий групп по тяжести инсульта применяли критерий Манна—Уитни. Различия между группами признавались достоверными при p<0,05.

Возрастно-половая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Вполне закономерно чаще встречались пациенты пожилого и старческого возраста (от 60 до 90 лет).

Таблица 1. Возрастно-половая характеристика пациентов

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: АТ — атеротромботический патогенетический подтип, КЭ — кардиоэмболический патогенетический подтип.

Характеристика пациентов по тяжести состояния представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика пациентов с инсультом по тяжести при поступлении и старте РП

Летальность во всей выборке составила 64,34%. Следует отметить, что не было значимых различий летальности при разных типах инсультов (56,91—67,48%) (табл. 3, рис. 1).

Таблица 3. Структура исходов ОНМК по GOS

Рис. 1. Распределение пациентов по сроку наступления летального исхода

Несколько более высокой была летальность при АТ ИИ в сравнении с КЭ ИИ. Следует отметить крайне малую долю полного восстановления пациентов с ОНМК, которым применяли ИВЛ (от 1,88 до 5,78%). Распределение пациентов по срокам летального исхода представлено на рис. 1.

Выявлена тенденция роста летальности при увеличении возраста пациентов (от 25,00% в группе до 40 лет до 82,78% в группе 80 лет и более). В зависимости от пола пациентов летальность не имела достоверных различий (p=0,276).

Закономерно прослеживался рост летальности в группах с бóльшей тяжестью неврологического дефекта (NIHSS) при старте респираторной поддержки (табл. 4).

Таблица 4. Структура исходов по GOS в зависимости от NIHSS при старте РП

Длительность ИВЛ составила 5 (3; 10) сут. У большинства пациентов РП проводили до 5 сут (52,36%). У 18,53% — от 6 до 10 сут, у 7,95% — от 11 до 15 сут, у 6,46% — от 16 до 20 сут и у 8,04% — более 21 сут. При этом у 2,53% пациентов длительность ИВЛ превышала 1 мес.

Наиболее частым (75,70%) показанием для старта РП явилось нарушение уровня сознания. Гипоксемия как показание для начала ИВЛ отмечена в 60,93% случаев, гипокапния (гипервентиляция) — в 3,23%, бульбарный синдром — в 20,19%, другие показания, включая апноэ и нарушения дыхательного ритма, — в 20,02% (табл. 5).

Таблица 5. Структура исходов по GOS в зависимости от показаний для старта РП

Примечание. ШКГ — шкала ком Глазго.

Для инсультов тяжестью выше 20 баллов (NIHSS) в группе пациентов с гипоксемией при старте ИВЛ летальность была достоверно выше, чем при отсутствии гипоксемии (76,22% против 63,45%, p=0,004); ОШ 1,85 (95% ДИ 1,21; 2,81). При этом группы были сопоставимыми по тяжести инсульта при поступлении (NIHSS у пациентов без гипоксемии (n=145) 26 [22; 30] баллов, NIHSS у пациентов с гипоксемией (n=349) 25 [22; 30] баллов, p=0,94).

41,17% пациентов, находящихся на ИВЛ, выполняли трахеостомию. Ранняя (до 3 сут) трахеостомия была проведена у 15,65% пациентов, или у 38,01% из всего числа больных, которым выполнили трахеостомию. Поздняя (после 7 сут от начала ИВЛ) трахеостомия была осуществлена у 6,64% всех обследованных пациентов, или у 16,13% от общего числа трахеостомированных больных (табл. 6).

Таблица 6. Структура исходов по GOS в зависимости от сроков трахеостомии

Инструментальные методы мониторинга состояния головного мозга применяли в 59,62% случаев инсультов. При этом наиболее часто использовали транскраниальную допплерографию (26,31%) и церебральную оксиметрию (SrO₂) (25,35%). В 18,10% случаев мониторировали ВЧД, в 0,87% — ЭЭГ и в 0,09% проводилось измерение диаметра диска зрительного нерва.

Для оценки ВЧД наиболее часто применяли клинический метод (87,67%) и анализ результатов компьютерной томографии (КТ) головного мозга (83,39%). Реже использовали допплерографический (41,96%) и офтальмологический (22,81%) методы. Инвазивные методики применяли лишь у 1,84% пациентов.

В группе пациентов, у которых применяли инструментальные методы оценки ВЧД в сочетании с клиническими, в сравнении с группой больных, у которых были использованы только клинические методы, летальность была достоверно ниже (62,33% против 87,64%, p<0,001; (ОШ 0,23 (95% ДИ 0,12; 0,44)) при статистической сопоставимости групп по тяжести при поступлении (NIHSS при поступлении у пациентов с клиническим мониторингом — 18,5 [14; 26] баллов; NIHSS при поступлении у пациентов с клинико-инструментальным мониторингом — 18 [13; 24] баллов, p=0,57).

Наиболее часто стартовым режимом ИВЛ была вентиляция VC (65,56%). Вентиляцию PC на старте РП применяли в 21,42% случаев, с двойным управлением (DC) — в 9,88%. Адаптивные режимы вентиляции (ASV/AutoMVG и др.) использовали в 2,1% случаев, а CPAP — в 1,05%.

В группе пациентов, у которых в качестве базового режима на старте ИВЛ применялся режим с управлением по давлению, летальность была достоверно ниже в сравнении с группой пациентов, у которых применялась вентиляция с управлением по объему (p<0,001), что доказано для ОНМК с NIHSS выше 20 баллов при полной сопоставимости групп, ОШ 0,36 (95% ДИ 0,21; 0,60). Оценка в баллах по NIHSS при поступлении у пациентов, которым начинали ИВЛ с управлением по объему (n=343), составила 26 [23; 30], с управлением по давлению (n=71) — также 26 [22; 30], p=0,409).

Максимальные значения ПДКВ в пределах 5 см вод.ст. имели место у 54,63% пациентов, в пределах 6—10 см вод.ст. — у 45,10%, в пределах 11—15 см вод.ст. — у 0,17%. ПДКВ выше 15 см вод.ст. не использовали.

Результаты нашего исследования показали, что применение ПДКВ не приводит к увеличению частоты летальных исходов.

Гипервентиляцию в рамках стратегии купирования внутричерепной гипертензии применяли у 38,55% пациентов с ОНМК. При этом в качестве ориентира в 26,40% случаев использовали PaCO₂ 30—35 мм рт.ст., в 12,06% — PaCO₂ 25—30 мм рт.ст. И лишь в 1 случае применяли еще более глубокую гипервентиляцию.

В группе пациентов с тяжестью инсульта 20 баллов NIHSS и более при старте РП гипервентиляция ассоциировалась с более высокой летальностью в сравнении с группой пациентов, при лечении которых гипервентиляцию не осуществляли (ОШ 1,46 (95% ДИ 1,02; 2,06), p=0,0336), но при жестких параметрах гипервентиляции (PaCO₂ 25—30 мм рт.ст.) летальность статистически не различалась. При этом группы были сопоставимы по тяжести (NIHSS при старте РП у пациентов, у которых применялась гипервентиляция (n=313), — 28 [23; 30] баллов; NIHSS при старте РП у пациентов, у которых гипервентиляция не применялась (n=422), — 27 [24; 30] баллов, p=0,767).

У 79,37% пациентов нутритивная поддержка осуществлялась стандартными энтеральными смесями, у 0,61% — парентеральными, у 16,26% — получали комбинированное питание и лишь 3,76% — «больничный стол».

Отсутствие БЭН у пациентов с ОНМК ассоциировано с большей вероятностью позитивного исхода (GOS 4 и 5 баллов) в сравнении с пациентами, имеющими признаки БЭН, для группы с NIHSS <14 баллов (p=0,000002) при сопоставимости групп (p=0,61) (ОШ 0,203 (95% ДИ 0,1; 0,413)) (табл. 7, рис. 2).

Таблица 7. Структура исходов по GOS в зависимости от признаков БЭН

Рис. 2. Распространенность белково-энергетической недостаточности (БЭН) у пациентов с ОНМК.

Доля пациентов, имевших: 1 — признаки БЭН; 2 — гипопротеинемию, гипоальбуминемию; 3 — снижение массы тела более чем на 10%; 4 — пролежни.

В базе данных Pubmed не найдены исследования, которые бы обосновывали критерии для начала ИВЛ при различных вариантах инсультов. Установленные в результате проведенного исследования показания для начала проведения респираторной поддержки при ОНМК не отличаются от показаний, широко представленных в клинических рекомендациях и руководствах по лечению пациентов с инсультами. Сочетание нарушений сознания с гипоксемией очень часто свидетельствует о запоздалом старте РП и/или неэффективности комплекса лечебных мероприятий [21]. В то же время частота показания для начала ИВЛ «другое» составила 25,5%, а при ишемическом инсульте — даже 36,4%, что требует конкретизации в связи с достаточно большой долей в общем массиве критериев начала респираторной поддержки.

Нам не удалось найти данные по анализу стратегий ИВЛ при ОНМК. Однако по другим нозологиям такие исследования проводились. В частности, был осуществлен метаанализ стратегий респираторной поддержки у пациентов без повреждения легких и/или острого респираторного дистресс-синдрома, в которые вошли результаты ИВЛ у 575 пациентов [22]. Из 6 стратегий, которые авторы нашли в исследованиях (A — «малый» Vt + низкое ПДКВ; B — «большой» Vt + низкое ПДКВ; C — «малый» Vt + высокое ПДКВ; D — «малый» Vt + нулевое давление конца выдоха (НДКВ); E — «большой» Vt + НДКВ и F — «большой» Vt + более высокое ПДКВ), 2 под литерами «E» и «F» были исключены. Низкое ПДКВ было определено как <10 см вод.ст., а высокое — соответственно >10 см вод.ст. «Малый» дыхательный объем был определен как равный или меньше 8 мл/кг на прогнозируемую массу тела, а «большой» — соответственно как превышающий 8 мл/кг прогнозируемой массы тела. Результаты данного метаанализа показали, что стратегия C («малый» Vt + высокое ПДКВ) обеспечивала наилучший исход с самым высоким PaO₂/FiO₂; стратегия B («большой» Vt + низкое ПДКВ) была лучше стратегий по улучшению легочно-торакального комплаенса. Стратегия A была связана с меньшей продолжительностью пребывания в ОРИТ в сравнении со стратегиями под литерами «B», «C», «D»; и стратегия D приводила к самому низкому уровню PaO₂/FiO₂ и легочно-торакального комплаенса.

Таким образом, полученные нами данные по стартовым параметрам РП у пациентов с ОНМК ближе всего к стратегии A: максимальные значения ПДКВ в пределах 5 см вод.ст. имели место у 54,63% пациентов, в пределах 6—10 см вод.ст. — у 45,10%.

Важным представляется вывод об отсутствии негативного влияния умеренных значений ПДКВ на летальность при ОНМК, что также согласуется с данными литературы [18, 19].

Выбор режима РП как у пациентов, имеющих легочное повреждение, так и при «интактных» легких всегда является предметом дискуссий. При этом, несмотря на известные достоинства и недостатки ИВЛ PC и VC, их соотношение составляет примерно 60 и 40%, в первую очередь при наличии легочного повреждения и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [23, 24]. Однако при тяжелых формах ОРДС и при отсутствии повреждения легких начинают преобладать рекомендации по преимуществу РП, управляемой по давлению [25, 26].

Мы выявили, что стартовая ИВЛ с управлением по давлению оказалась связана с достоверно более низкой летальностью в сравнении с вентиляцией, управляемой по объему. При этом преимущества ИВЛ с управлением по давлению имели место в группе как ИИ, так и ГИ. Причинами таких преимуществ могут быть недостатки режимов с VC в виде отсутствия задания пикового давления на вдохе, создания в грудной клетке избыточного давления для формирования предустановленного дыхательного объема. Результатом негативных эффектов бесконтрольного применения режима VC являются увеличение риска вентилятор-ассоциированного повреждения легких, нарушений системной и церебральной гемодинамики, что существенно влияет на исходы заболевания у пациентов с ОНМК. Присутствующая при данном подходе депрессия венозного возврата в системах полых вен может приводить к росту ВЧД.

Оценка возможных положительных и отрицательных эффектов гипервентиляции и гипокапнии как факторов управления мозговым кровотоком и соответственно ВЧД проводилась рядом авторов у пациентов в критическом состоянии и при тяжелой черепно-мозговой травме [27, 28]. Было показано, что минимальный безопасный уровень гипервентиляции, который может использоваться непродолжительное время, соответствует PaCO₂ 30 мм рт.ст. Наше исследование показало, что гипервентиляция также ассоциирована с худшим прогнозом инсульта. Таким образом, полученные результаты полностью согласуются с современными представлениями, согласно которым гипервентиляция за счет снижения PaCO₂ вызывает выраженную церебральную вазоконстрикцию, которая в свою очередь усугубляет ишемию головного мозга [29, 30].

Нам не удалось доказать влияние наличия признаков БЭН при ОНМК на летальность в сопоставимых по тяжести группах. Однако имела место единая тенденция ухудшения жизненного и восстановительного прогнозов у пациентов с БЭН, что соответствует данным литературы [31, 32].

При этом позитивные исходы с высокой достоверностью чаще встречались в группе пациентов с NIHSS <14 баллов, не имеющих признаков БЭН.

Отсутствуют различия в структуре летальных исходов при разных типах ОНМК при наличии РП, что объясняется общностью процессов формирования ОЦН, которые могут оказывать негативное влияние на клинико-неврологические исходы заболевания у пациентов с высокой тяжестью ОНМК.

Для инсультов тяжестью >20 баллов по NIHSS в группе пациентов с гипоксемией при старте ИВЛ летальность была достоверно выше, чем при отсутствии гипоксемии (76,22% против 63,45%).

Факторами, ассоциированными с повышением летальности при ОНМК, являются гипервентиляция (применяемая с целью купирования внутричерепной гипертензии), стартовая вентиляция VC в сравнении со стартовой вентиляцией PC, использование только клинических методов мониторинга ВЧД в сравнении с инструментальным мониторингом.

Отсутствие БЭН у пациентов с ОНМК ассоциировано с большей вероятностью позитивного исхода (GOS 4 и 5) в сравнении с пациентами, имеющими признаки БЭН, для больных с NIHSS <14 баллов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.