Острые нарушения мозгового кровообращения служат основными причинами инвалидизации и смерти у взрослых, а также фактором снижения когнитивных функций и развития деменции [1, 2]. Ожидается, что постарение населения в сочетании со снижением летальности после инсульта увеличат распространенность инсульта на 3,4 млн человек в период с 2012 по 2030 г. [3]. В отличие от инфаркта миокарда, который почти всегда связан с атеросклерозом коронарных артерий, инсульт является разнородным синдромом с разнообразными факторами риска (ФР) и патогенетическими механизмами. Выделяют геморрагический (ГИ) и ишемический (ИИ) инсульт. Большинство (≈80%) инсультов — ИИ, хотя относительное бремя ИИ и ГИ различается в разных популяциях. ИИ подразделяется на патогенетические варианты/подтипы согласно критериям TOAST [4]. В основу их выделения положены ведущие механизмы формирования препятствий кровотоку в сосуде, питающем мозг, — кардиоэмболический, атеротромботический, лакунарный, другие специфические причины (диссекции, васкулиты, тромбофилии, болезни крови и др.), в ряде случаев выявить причину инсульта не удается.

Наиболее распространенные ФР инсульта

ФР ИИ и ГИ схожи, но в то же время имеются различия. Высокая распространенность ГИ, по сравнению с ИИ, наблюдается в развивающихся странах, где выше бремя неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ). По мере улучшения диагностики и лечения АГ в этих странах доля ГИ снижается, а доля ИИ, а также сердечно-сосудистых заболеваний в целом увеличивается. Эта эпидемиологическая модель перехода от ГИ на фоне АГ к ИИ была особенно хорошо зарегистрирована в Китае за относительно короткий период времени быстрого экономического развития этой страны. Например, с 1984 по 2004 г. частота ГИ ежегодно снижалась на 1,7%, тогда как частота ИИ увеличивалась на 8,7%. При этом доля смертей от цереброваскулярных заболеваний снизилась, а от ишемической болезни сердца увеличилась [5].

Для снижения бремени инсульта необходимы своевременное выявление и контроль модифицируемых ФР. ФР можно рассматривать как краткосрочные, или триггеры (инфекционные заболевания, сепсис, стресс) и долгосрочные, например АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет (СД), и др. [6, 7]. ФР инсульта у молодых пациентов значительно отличаются от таковых у пожилых [8, 9].

Оценка риска развития инсульта на основе индивидуального сочетания ФР, особенно первого случая инсульта, является важным компонентом первичной профилактики. На протяжении десятилетий исследователи стремились создать надежные системы оценки риска развития инсульта. Фремингемский профиль риска развития инсульта, постоянно обновляемый, хорошо известный и широко используемый показатель, может использоваться для оценки 10-летнего риска инсульта с учетом половой принадлежности [10, 11]. Помимо Фремингемского профиля, существуют и другие оценки риска инсульта, разработанные на основе изучения различных выборок пациентов [5].

Международное исследование (22 страны), проведенное по принципу «случай-контроль» (INTERSTROKE), показало, что 10 модифицируемых ФР позволяют объяснить 90% риска инсульта. С риском ИИ были связаны АГ, курение в настоящее время, соотношение объема талии и бедер, особенности диеты, гиподинамия, СД, чрезмерное употребление алкоголя, психосоциальный стресс и депрессия, сердечные заболевания и соотношение аполипопротеина B/A1. ФР внутримозгового кровоизлияния включали АГ, курение, соотношение объема талии и бедер, диету и чрезмерное употребление алкоголя. Особенностью исследования было преобладание впервые случившихся инсультов, и его результаты проиллюстрировали важность первичной профилактики путем снижения модифицируемых ФР [12].

Немодифицируемые ФР инсульта

Немодифицируемые ФР инсульта включают возраст, пол, расу, этническую принадлежность и генетику. В целом инсульт — это болезнь старения. Заболеваемость инсультом увеличивается с возрастом, удваиваясь каждые 10 лет после 55 лет. При ретроспективном анализе популяционной когорты Большого Цинциннати/Северного Кентукки доля случаев инсульта у лиц в возрасте от 20 до 54 лет увеличивалась в каждом из трех 1-годичных интервалов с 12,9% в 1993/1994 г. до 13,3% в 1999 г. и до 18,6% в 2006 г. [13]. У пациентов с ГИ заболеваемость также увеличивается после 45 лет [14]. Одновременно сообщается об увеличении заболеваемости инсультом у молодых, что, помимо истиного роста, может также отражать расширение диагностических возможностей и большую чувствительность применяемых методов, особенно у пациентов с незначительными симптомами.

Связь пола с риском инсульта зависит от возраста. В молодом возрасте женщины и мужчины имеют примерно одинаковый риск инсульта, с некоторым преобладанием женщин, в более старшем возрасте относительный риск выше у мужчин [15]. Более высокий риск инсульта у женщин в самой молодой когорте, вероятно, отражает риски, связанные с беременностью и послеродовым периодом, а также другие гормональные факторы.

Существуют расовые различия в частоте инсульта. Чернокожие в 2 раза больше подвержены риску инсульта по сравнению с белыми и имеют более высокую смертность, связанную с инсультом [16]. Различия особенно заметны у молодых чернокожих, у которых риск субарахноидального и внутримозгового кровоизлияния значительно выше, чем у белых того же возраста [17]. У американских индейцев повышена заболеваемость инсультом по сравнению с неиспаноязычными белокожими. Как показало исследование REGARDS, одной из причин расовых различий может быть более высокая распространенность у чернокожих ФР инсульта, таких как АГ, ожирение и СД [18]. Помимо медицинских причин, это может быть связано с социальными проблемами и триггерами (уровень жизни, доступность медицинского обслуживания, языковой барьер и др.) [19]. Стоит отметить, что связь, наблюдаемая между принадлежностью к негроидной расе и инсультом, хотя и сильная при первичном инсульте, не сохраняется при повторном инсульте. Вероятно, после первой госпитализации пациент получает рекомендации и в определенной степени начинает контролировать ФР.

Помимо перечисленного, риск инсульта повышают генетические ФР, отягощенный семейный анамнез. Конкордантность по инсульту у монозиготных близнецов (17,7%) более чем в 5 раз выше, чем у дизиготных (3,6%). Как и другие ФР инсульта, генетические факторы связаны с возрастом, полом и расой [20, 21].

Модифицируемые ФР

Для снижения заболевамости необходимы раннее выявление и модификация ФР [22]. Модифицируемые ФР можно разделить на медицинские состояния и поведенческие факторы.

Артериальная гипертензия

АГ является наиболее важным модифицируемым ФР с сильной, прямой, линейной и постоянной связью между артериальным давлением (АД) и риском инсульта [23]. В исследовании INTERSROKE АГ была, безусловно, самым важным ФР инсульта, с вкладом 54% [12]. Влияние АД было больше при ГИ, чем при ИИ. Даже у лиц без АГ харатерна зависимость — чем выше АД, тем выше риск инсульта. Среди населения в возрасте ≥65 лет более ²/₃ страдают АГ. Распространенность АГ повышается с возрастом, тем самым увеличивая пожизненный риск развития инсульта [24]. Несмотря на наличие прямой связи АГ с риском инсульта и ишемической болезни сердца, эта ассоциация менее выражена в наиболее старших возрастных категориях без признаков изменения прямого характера взаимосвязи [25].

Контроль АГ необходимо улучшать, в том числе через систему первичного звена здравоохранения, регулярные профилактические осмотры, расширение доступности лечения, повышение осведомленности населения, пропаганду здорового образа жизни (диета, физическая активность). В рамках популяционной стратегии к решению последней задачи могут привлекаться и средства массовой информации.

Индивидуальная вариабельность показателей АД является фактором, превышающим риск только повышенного среднего АД. Выраженная вариабельность АД может рассматриваться в качестве индивидуального показателя нарушения сердечно-сосудистого гомеостаза. В исследовании CHS с использованием модели, учитывающей индивидуальные изменения АД с течением времени, его вариабельность была связана с сердечными событиями и смертностью от всех причин [26].

Сахарный диабет

СД является независимым ФР, связанным с двукратным увеличением риска инсульта. Инсульт является причиной ≈20% смертей у больных СД. Состояние предиабета также повышает риск инсульта [27]. Длительность течения СД связана с повышенным риском инсульта, что продемонстрировано в ходе исследования NOMEM (ОР=1,03; 95% ДИ 1,02—1,04). По сравнению с участниками, не страдающими СД, риск инсульта возрастал в зависимости от длительности заболевания. Так, у больных СД длительностью 0—5 лет скорректированный ОР=1,7; 95% ДИ 1,1—2,7, от 5 до 10 лет скорректированный ОР=1,8; 95% ДИ 1,1—3,0; ≥10 лет скорректированный ОР=3,2; 95% ДИ 2,4—4,5 [27]. Более того, рост заболеваемости СД может частично объяснить увеличение риска инсульта у молодых [28]. Интересно, что у больных СД гликемический контроль сам по себе не снижает риск инсульта, эффетивно только использование комбинации медикаментозной терапии и модификации образа жизни [29].

Фибрилляция предсердий (ФП) и предсердная кардиомиопатия

За последние три десятилетия количество случаев инсульта, связанного с ФП, почти утроилось, что частично связано с улучшением диагностики [30]. Долгое время считалось, что развитие инсульта при ФП связано с застоем крови в левом предсердии, образованием тромбов и эмболизации сосудов головного мозга. Однако результаты современных исследований указывают на гораздо более сложный процесс. Во-первых, не зафиксирована какая-либо определенная временнáя связь между ФП, которая может возникать и исчезать с нерегулярными и редкими интервалами, и временем возникновения инсульта, а у ¹/₃ пациентов ФП вообще не регистрировалась до инсульта, несмотря на предшествующее непрерывное мониторирование сердечного ритма в течение нескольких месяцев [31]. Во-вторых, другие пароксизмальные суправентрикулярные тахикардии без ФП также связаны с риском инсульта, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия была связана с удвоением риска инсульта, даже после поправки на ФП [32]. В-третьих, у пациентов с генетическими мутациями, ассоциированными с ФП (например, в гене предшественника натрийуретического пептида A), инсульты случаются даже до дебюта ФП [33]. Кроме того, в некоторых случаях предсердие может находиться в состоянии электромеханической диссоциации, так что ФП имеет место даже при нормальном синусовом ритме на ЭКГ. Таким образом, электрокардиограмма не может быть идеальным индикатором наличия нормальной сократимости предсердий. Наконец, в других исследованиях была обнаружена связь между маркерами предсердной дисфункции и эмболическим ИИ даже у пациентов без диагностированной ФП, что позволяет предположить, что тромбоэмболия из левого предсердия может возникать и в отсутствие ФП. Повышенный уровень N-концевого промозгового натрийуретического белка связан с удвоением риска инсульта в исследованных когортах. Аномалии электрокардиографического зубца P в отведении V1, отражающие сократительную способность левого предсердия, также связаны с риском инсульта независимо от ФП [34].

Эти данные предполагают необходимость обновления модели развития кардиоэмболического ИИ, которая учитывала бы не только характер ритма, но и состояние предсердия [35]. Согласно этой модели, старение и сосудистые ФР приводят к формированию аномального тканевого субстрата предсердий или предсердной кардиомиопатии, которая вызывает как ФП, так и тромбоэмболию. ФП, в соответствии с этой моделью, может быть одним из маркеров риска инсульта, связанного с дисфункцией левого предсердия. Ремоделирование, структуры тканевого субстрата и дисфункция предсердий вызывают дальнейшее увеличение риска тромбоэмболии. После перенесенного инсульта риск последующей ФП увеличивается за счет постинсультных нейровегетативных расстройств и постинсультного воспаления. Имеются данные метаанализа рандомизированных исследований, что антикоагулянтная терапия может быть полезной для пациентов с ИИ с повышением концентрации N-концевого промозгового натрийуретического белка без зафиксированной ФП.

Дислипидемия

Связь между дислипидемией и риском инсульта сложна, риск ИИ увеличен при повышенном уровне общего холестерина и липопротеинов низкой плотности и понижен при повышенном уровне холестерина липопротеинов высокой плотности [36]. Данные о влиянии триглицеридов на риск инсульта противоречивы. Риск зависит от подтипа ИИ, связь наиболее сильная с атеротромботическим ИИ. Между тем уровень общего холестерина обратно пропорционален риску ГИ, который увеличивается по мере снижения общего холестерина [37]. Использование статинов в общей популяции пациентов, по-видимому, снижает риск развития ИИ без определенного увеличения риска ГИ. Более того, относительно значительное снижение риска ИИ и других ишемических событий при приеме статинов перевешивает любое незначительное повышение риска кровотечения у большинства пациентов. Однако у некоторых больных с инсультом, особенно с предшествующим ГИ, болезнью мелких сосудов, церебральной амилоидной ангиопатией, прием статинов может быть связан с повышенным риском внутримозгового кровоизлияния [38].

Гиподинамия, диета, ожирение и метаболический синдром

Отсутствие физической активности связано с многочисленными негативными последствиями для здоровья, включая инсульт. Физически активные люди имеют более низкий риск инсульта и смертности от него, чем малоподвижные [39]. Связь между физической активностью и инсультом может быть опосредована сопутствующим снижением АД, уменьшением частоты СД, снижением уровня холестерина и избыточной массы тела. Диета влияет на риск развития инсульта и действия таких ФР, как СД, АГ и дислипидемия. Исследования диет всегда имеют поправку на субъективность оценки, включая предвзятость фиксирования состава и количества употребляемых продуктов, но некоторые специфические компоненты диеты и рациона питания являются хорошо известными ФР инсульта. Потребление соли, например, связано с повышенным риском АГ и инсульта, повышенное потребление калия связано со снижением риска инсульта [40]. Средиземноморская диета или диета с высоким содержанием фруктов и овощей снижает риск инсульта.

Масса тела и ожирение являются ФР инсульта, хотя механизм этого влияния продолжает обсуждаться. Ожирение связано с такими ФР инсульта, как гипертония и СД. Недавний крупный метаанализ, включавший 1,8 млн участников из 97 когортных исследований, показал, что 76% влияния индекса массы тела (распространенный показатель ожирения) на риск инсульта были опосредованы показателями АД, уровнем холестерина и глюкозы. На одно только АД при наличии ожирения приходится 65% риска. Все бóльшей признается важность разграничения абдоминального ожирения, измеряемого по соотношению объема талии и бедер, как основного ФР, но не увеличения общего веса, на что указывает индекс массы тела. По данным исследования INTERSROKE соотношение окружности талии и бедер было связано с риском инсульта, а индекс массы тела — нет [41]. Понятие метаболического синдрома включает ожирение, дислипидемию, предгипертензию и предиабет. Имеются данные, что малоподвижный образ жизни способствует развитию метаболического синдрома. Риск ИИ при наличии метаболического синдрома удваивается, причем риск увеличивается по мере увеличения количества компонентов синдрома [42].

Потребление алкоголя, злоупотребление психоактивными веществами и табакокурение

Отношение потребления алкоголя к риску инсульта зависит от типа инсульта. Имеются данные о J-образной зависимости между потреблением алкоголя и риском ИИ, при этом потребление алкоголя от легкого до умеренного (≤2 порций в день у мужчин и ≤1 порции в день у женщин) может защищать от инсульта, а чрезмерное употребление алкоголя связано с повышенным риском ИИ. Потребление алкоголя имеет более тесную линейную связь с ГИ, так что потребление даже небольшого количества алкоголя, по-видимому, увеличивает риск ГИ. Имеет значение и тот факт, что злоупотребление алкоголем связано с АГ, а также с плохим контролем АД [43].

Злоупотребление психоактивными веществами, включая кокаин, героин, амфетамины, связано с повышенным риском ИИ и ГИ [44]. Курение сигарет остается основным ФР инсульта, почти удваивая риск его развития. Подсчитано, что курение является причиной ≈15% всех смертей от инсульта в год. Отказ от курения быстро снижает риск инсульта, избыточный риск почти исчезает через 2—4 года после отказа от курения. В исследовании REGARDS установлена роль пассивного курения как независимого ФР инсульта, при этом его риск увеличился на 30% после учета других ФР [45].

Воспаление и инфекция

По данным исследований, уровни воспалительных биомаркеров связаны с повышенным риском инсульта, так же, как они связаны с риском других сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин. Уровень C-реактивного белка (СРБ) оказался предпочтительным маркером воспаления в клинических условиях из-за его постоянной связи с сердечно-сосудистыми событиями, длительного периода полувыведения и стабильности при хранении в замороженном виде в течение длительного периода времени. Метаанализ 54 проспективных когортных исследований, включивших в общей сложности 160 309 человек, выявил умеренную связь между уровнем СРБ и ИИ (ОР=1,27; 95% ДИ 1,15—1,40) [46, 47]. Однако генетические исследования не подтвердили причинно-следственную связь между уровнем СРБ и риском ИИ, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене СРБ были связаны с повышением уровня СРБ, но не с увеличением риска инсульта [48].

Причины связи воспаления с риском инсульта не до конца ясны. В развитии атеросклероза имеет значение факт воспаления, запускающий эндотелиальную дисфункцию. Атеросклеротические бляшки (АСБ) содержат высокие уровни активированных макрофагов и медиаторов воспаления, возможно, повышенные уровни воспалительных маркеров отражают высокоактивную форму атеросклероза. Таким образом, повышенные воспалительные маркеры могут просто служить маркером воспалительного процесса в АСБ, что делает повышение СРБ своего рода эпифеноменом бремени сосудистых заболеваний из-за других традиционных ФР. Есть свидетельства, что СРБ представяет собой белок острой фазы воспаления и может напрямую способствовать риску инсульта. Мономерный СРБ, например, взаимодействует с другими иммунными медиаторами, активируя тромбоциты и белки комплемента [49]. Функционально каждая мономерная субъединица СРБ имеет сайт распознавания и сайт эффектора. Сайт распознавания может связываться с разнообразным набором структурных групп, включая остатки фосфохолина в C-полисахаридной фракции Streptococcus pneumoniae и апоптотических клеток, ядерные аутоантигены и липопротеины. Связывание вызывает конформационные изменения, которые позволяют эффекторному сайту активировать путь комплемента при связывании с рецепторами C1q и Fc, некоторые из которых обнаружены на эндотелиальных клетках. Благодаря этому и другим механизмам СРБ, цитокины и другие медиаторы воспаления могут напрямую способствовать риску инсульта [50].

Еще одним фактором повышения риска инсульта является инфекция, причем хроническое воздействие распространенных инфекций — потенциальный ФР, а острые инфекции также могут выступать в качестве пусковых механизмов (триггеров) инсульта. Например, в исследовании NOMAS комбинированный показатель хронической инфекции, оцениваемый серологически в отношении нескольких распространенных бактериальных и вирусных инфекций (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вирусы простого герпеса 1 и 2 и цитомегаловирус), был связан с повышенным долгосрочным риском инсульта [51]. Каждая отдельная инфекция была положительно, хотя и незначительно, связана с риском инсульта. После поправки на другие ФР взвешенный индекс инфекционного бремени оказался связан с повышенным риском всех инсультов (ОР=1,39; 95% ДИ 1,02—1,90). Этот же показатель инфекционного бремени также был связан с толщиной каротидной АСБ и ее изъязвлением, а также с когнитивным статусом [52]. Недавние исследования также показали, что ВИЧ-инфекция связана с умеренным повышенным риском как ИИ, так и ГИ, даже в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии. Механизмы этого увеличения риска остаются неясными, но риск, по-видимому, выше у больных с выраженной иммуносупрессией, например более низким (<200 клеток/мм³) количеством CD4+ T-клеток и более высоким количеством ВИЧ-1 копий РНК. Вирус ВИЧ может непосредственно повреждать стенку артерии, вызывая специфический васкулит [53]. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных имеют место более высокое бремя сердечно-сосудистых ФР и неблагоприятные метаболические эффекты антиретровирусных препаратов [54].

Триггеры инсульта

Новая область эпидемиологических исследований включает определение триггеров инсульта. Решение этой проблемы отражает растущее признание того, что, хотя мы хорошо знаем основные ФР инсульта, наше понимание того, почему инсульты случаются в определенный момент времени, остается неполным. Идентифицировано несколько потенциальных триггеров инсульта. Например, острые инфекции могут служить краткосрочным триггером. Так, в исследовании CHS (n=5888) недавняя госпитализация по поводу инфекционного заболевания оказалась связана с повышенным риском инсульта [55]. В подтверждающем анализе выживаемость после госпитализации по поводу инфекции ассоциировалась с повышенным риском развития ИИ в последующие 30 дней (скорректированный ОР=2,5; 95% ДИ 1,4—4,5). Увеличение риска по мере изучения более коротких временных промежутков указывает на то, что триггерные эффекты госпитализации по поводу инфекционного заболевания со временем уменьшаются. Установлена роль сепсиса как фактор риска инсульта, причем перенесшие сепсис, по-видимому, остаются в группе риска в течение ≤1 года. Также показано, что тяжелый сепсис связан с впервые возникшей ФП, тем самым увеличивая риск инсульта [56]. Вполне вероятно, что острые инфекционные заболевания приводят к длительному воспалительному состоянию, которое может способствовать риску инсульта [57]. Выявление кратковременного состояния повышенного риска инсульта после острой инфекции также может иметь прямое терапевтическое значение. Например, во время лихорадки или инфекции и некоторое время после может быть оправдан прием повышенных доз антиагрегантов или статинов.

Другим потенциальным триггером инсульта является загрязнение воздуха, которое быстро становится широко распространенной угрозой для здоровья населения, особенно в городских районах [58]. Получены доказательства связи между риском госпитализации по поводу ИИ и кратковременными пиками уровней загрязняющих веществ, прежде всего твердых частиц диаметром <2,5 мкм (PM_2,5). Большое перекрестное исследование пациентов, пользующихся программой Medicare, в 9 городах США также показало, что увеличение межквартильного диапазона PM₁₀ было связано с увеличением на 1,03% количества госпитализаций по поводу инсульта в тот же день, аналогичные результаты выявлены для CO, NO₂ и SO₂. Было показано, что длительное воздействие с течением времени, как правило, увеличивает риск цереброваскулярных событий [59]. Проведенный метаанализ 20 исследований выявил устойчивую положительную связь между загрязнением воздуха и инсультом: так, воздействие увеличения содержания PM_2,5 на 5 мкг/м³ увеличивает риск инсульта на 6% и смертность от инсульта на 12,5% [60].

Генетические факторы риска инсульта

Вклад генетических факторов в риск развития инсульта подтверждается большим количеством работ, в том числе с проведением крупных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) [61—64]. Редкие мутации одного гена могут способствовать развитию отдельных семейных синдромов, кроме того, генетические причины традиционных ФР инсульта, таких как ФП, СД и АГ, также связаны с риском инсульта [65]. Результаты подтверждаются данными одного из крупнейших генетических метаанализов 15 европейских, североамериканских и австралийских когорт по инсульту MetaStroke [66]. Большая часть исследований до сих пор анализировала распространенные генетические варианты. Однако более поздние исследования подтвердили, что низкочастотные генетические варианты (частота аллелей <5%) могут способствовать риску инсульта с поражением крупных и мелких сосудов [67]. Таким образом, редкие варианты могут объяснить не всегда очевидную наследуемость риска инсульта. Недавние оценки наследуемости с использованием полногеномных данных SNP показывают примерно одинаковую наследуемость для кардиоэмболических (32,6%) и атеротромботических (40,3%) ИИ, но значительно ниже для микроциркуляторного инсульта — 16,1% [66].

В перспективе результаты генетических исследований могут быть использованы для дифференцировки подтипов инсульта и назначения лечения. Некоторые генетические факторы уже могут быть модифицированы, если не излечимы. Понимание генетических ФР инсульта является важным шагом для идентификации новых терапевтических целей и оптимизации стратегий профилактики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.