Список сокращений

АА — антиагреганты

АВК — антагонисты витамина K

ГИ — геморрагический инсульт

КПК — концентрат протромбинового комплекса

МНО — международное нормализованное отношение

СЗП — свежезамороженная плазма

3Ф-КПК — 3-факторный протромбиновый комплекс

4Ф-КПК — 4-факторный протромбиновый комплекс

FVIIa — рекомбинантный активированный фактор VII

Введение

Ежегодно в России геморрагический инсульт (ГИ) диагностируют у 43 тыс. человек, летальность достигает 40—50%, инвалидизированы 70—75% выживших [1]. До 25% случаев ГИ связаны с применением антикоагулянтов [2, 3]. Риск ГИ повышается после 55 лет и удваивается с каждым последующим 10-летием [1]. Учитывая прогнозируемый рост стареющего населения, ожидается, что число пациентов, нуждающихся в антитромботической (антикоагулянтной или антиагрегантной) терапии, увеличится [3, 4].

Для пациентов с ГИ на фоне антитромботической терапии характерны более пожилой возраст, больший объем кровоизлияния и большая частота его увеличения, что ассоциировано с достоверным повышением риска неблагоприятного исхода [2, 3, 5]. В рандомизированных исследованиях INTERACT-2 и ATACH-2 показано лишь незначительное влияние контроля артериального давления на прогрессирование гематомы. Ключевым фактором терапии пациентов с ГИ являются ранняя гемостатическая терапия и коррекция эффектов антитромботических препаратов [1, 6, 7]. Последние рекомендации были опубликованы в 2016 г. [8], целью данной работы явился анализ современного состояния проблемы коррекции эффектов антитромботических препаратов при ГИ.

В соответствии с рекомендациями группы PRISMA проведен поиск в базах данных PubMed, eLibrary.Ru и UpToDate по ключевым словам: «reversal anticoagulation»/«reversal antiplatelets»/«reversal antithrombotics» и «intracerebral hemorrhage»/«neurosurgery», «геморрагический инсульт»/«внутримозговое кровоизлияние»/«внутричерепное кровоизлияние» и «антикоагулянты»/«ангиагреганты». Глубина поиска 5 лет. Обнаружено 133 публикации в PubMed, 3 — на ресурсе UpToDate и 1 — в eLibrary.Ru. Исключены публикации с общими рекомендациями, в которых отсутствовала информация о конкретных препаратах и дозировках. Сформирован пул из 52 источников (см. рисунок).

Отбор публикаций для обзора.

В данной работе мы анализируем вопросы коррекции эффектов антагонистов витамина K и антиагрегантов.

Антагонисты витамина K (АВК) препятствуют карбоксилированию зависимых от витамина K факторов свертывания крови. К таким препаратам относятся варфарин и аценокумарол, последний из которых по механизму действия схож с варфарином, но применяется реже. Эти препараты повышают риск ГИ более чем в 3 раза [9], в том числе на фоне множественных межлекарственных взаимодействий [10].

Определить наличие и выраженность антикоагулянтного эффекта АВК (при отсутствии сопутствующей печеночной недостаточности, сопровождающейся нарушением синтеза факторов свертывания) можно достаточно точно по международному нормализованному отношению (МНО). Следует иметь в виду, что ГИ часто возникает при терапевтических уровнях МНО [5].

Нейтрализации эффекта АВК можно добиться с помощью витамина K₁, концентратов протромбинового комплекса (КПК) и свежезамороженной плазмы (СЗП) [8, 11].

Основной задачей гемостатической терапии ГИ на фоне АВК является быстрое введение функциональных факторов свертывания крови, а также витамина K для обеспечения эндогенной продукции витамин K-зависимых факторов свертывания. Наиболее быстродействующим источником функциональных факторов является КПК: в нем концентрация факторов свертывания в 25 раз больше, по сравнению с СЗП [12, 13].

Все витамин K-зависимые факторы свертывания, ингибируемые АВК, содержатся в концентрате 4F-КПК, в связи с чем его использование рекомендовано при ГИ по причине быстроты введения и начала действия (препарат не требует разморозки, в отличие от СЗП) и небольшого объема [12, 14, 15]. В случае отсутствия 4F-КПК возможно использование 3F-КПК, который не содержит фактор VII, в связи с чем авторы из клиники Мейо рекомендуют дополнительно вводить рекомбинантный активированный фактор VII (FVIIa) в дозе 20 мкг/кг или СЗП [16].

В соответствии с рекомендациями производителя, для достижения целевого МНО используется стратегия индивидуального дозирования с учетом массы тела пациента и показателя МНО [17]. Индивидуальный подбор приводит к быстрой и эффективной коррекции нарушений гемостаза [18]. Однако дозирование 4F-КПК при ГИ остается предметом дискуссии: сообщается о сопоставимом эффекте фиксированной дозы КПК (1000—2000 МЕ, независимо от массы тела и МНО) [16]. К преимуществам фиксированной дозы КПК можно отнести раннее начало терапии без затрат времени на проведение лабораторных анализов и расчетов. Однако большинство исследований выполнено при экстракраниальных кровотечениях, когда возможен сбор анамнеза; при ГИ обычно необходима лабораторная оценка гемостаза до начала терапии КПК.

В случае отсутствия КПК возможно применение СЗП [12], что требует временных затрат на подготовку к гемотрансфузии — разморозку, пробу на индивидуальную совместимость и т.д., — и введения значительного объема жидкости (20 мл/кг), что задерживает время нормализации МНО в среднем до 30 ч и малоэффективно для предупреждения прогрессирования гематомы. Кроме того, большой объем вводимой СЗП увеличивает риски перегрузки жидкостью (особенно на фоне сопутствующей кардиологической патологии, исходно требовавшей терапии АВК) и развития посттрансфузионных реакций [12, 16, 19]. Несмотря на большую разницу в стоимости между СЗП и КПК, применение КПК эффективно как клинически, так и в конечном счете экономически [19].

Для оценки эффективности терапии исследуют МНО через 30 мин после введения КПК или СЗП, далее каждые 4—6 ч в течение 1-х суток, затем — ежедневно [14, 16]. В случае сохранения высокого МНО возможно повторное введение КПК или СЗП [16, 19]. Следует учитывать, что реагенты, используемые для определения МНО, наиболее чувствительны к FVIIa, поэтому его наличие или отсутствие существенно влияет на результат, в то время как FII, FX влияют на МНО в меньшей степени, а FIX — не влияет. Соответственно, использование МНО для оценки эффекта КПК может не отражать действие препарата [18], необходима клиническая оценка эффективности терапии.

Частота тромботических осложнений сходна как терапии при КПК, так и СЗП [15, 20]. Среди факторов риска со стороны пациента — относительно молодой возраст и сопутствующие риски гиперкоагуляции (сепсис, тромбофилии, онкологический процесс, анамнез венозно-тромбоэмболических осложнений), а также длительное пребывание в стационаре [21]. На тромбогенность КПК влияют скорость введения, высокие дозы и повторные введения [18, 21]. В соответствии с рекомендациями большинства производителей скорость введения КПК должна составлять от 2 до 4 мл/мин. Факторы, входящие в состав КПК, имеют разный период полужизни: FII — 60 ч, FX — 30 ч, FIX — 20 ч и FVII — 6 ч, в связи с чем при повторных введениях происходит накопление факторов с более длительным периодом полужизни, что может создавать протромбогенное состояние [18]. Для компенсации повышенного содержания факторов свертывания и уменьшения риска тромбообразования большинство препаратов 4F-КПК содержит антикоагулянты [18].

Рекомбинантный активированный фактор VII (FVIIa) не рекомендован для коррекции эффекта АВК, поскольку нормализует МНО, но не другие витамин K-зависимые факторы, в связи с чем сохраняется риск увеличения объема ГИ. Нормализация МНО на фоне введения FVIIa может дать ложное представление об эффективности терапии, и, кроме того, препарат необходимо вводить каждые 2—3 часа, что увеличивает риск тромбоэмболических осложнений по сравнению с КПК [16].

Введение КПК обеспечивает быструю коррекцию МНО, однако спустя 12—24 ч может наблюдаться повторное увеличение МНО и объема ГИ [12]. Для предупреждения этого необходимо введение витамина K₁ (фитонадиона) [16, 22]. Поскольку при пероральном применении витамина K пик эффекта наступает не раньше, чем через 24 ч, при ГИ введение витамина K должно быть внутривенным [12, 15, 16, 22].

В 2024 г. в России появилась зарегистрированная для применения у пациентов парентеральная форма витамина K₁ (фитоменадиона) в виде эмульсии для внутривенного введения. В отличие от пероральной формы, внутривенное введение витамина K₁ увеличивает выработку факторов свертывания в течение 1—2 ч и обеспечивает максимальный эффект через 12 ч. В случае стойкого повышения МНО введение витамина K можно повторять каждые 12 ч [22]. Реакции гиперчувствительности встречаются крайне редко (3 на 10 тыс. доз), однако предпочтительно медленное введение в течение 10 мин [8, 15, 16]. На фоне комбинированной терапии КПК и витамином K отмечены более быстрая нормализация МНО и меньшая частота увеличения гематомы по сравнению с монотерапией витамином K [23].

Применение транексамовой кислоты для коррекции эффекта АВК в современных рекомендациях не поддерживается [12], а водорастворимая форма витамина K — менадион (викасол) — в качестве лекарственного средства не рассматривается.

Таким образом, наиболее эффективной терапией при ГИ на фоне АВК остается комбинация парентеральной формы витамина K₁ с КПК или СЗП [12].

Антиагреганты (АА). Для ГИ, развившегося на фоне приема АА, характерны увеличение объема гематомы в динамике и высокий риск летального исхода [9]. В исследовании E. Houskamp и соавт., включившем 194 пациентов с ГИ на фоне приема АА (ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела/прасугрела или двойной антиагрегантной терапии), показано, что прием ингибиторов P2Y12 коррелирует с достоверно большим исходным объемом гематомы и частотой ее прогрессирования, по сравнению с приемом ацетилсалициловой кислоты. У пациентов, получавших двойную антиагрегантную терапию, частота прогрессирования объема гематомы была наибольшей [24, 25].

Важным вопросом в коррекции эффекта АА является лабораторная оценка их эффективности [26, 27], поскольку у части пациентов есть резистентность к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелу [28, 29].

Необратимая инактивация циклооксигеназы ацетилсалициловой кислотой означает, что препарат ингибирует тромбоциты на оставшуюся часть их жизни (до 10 сут), но сохраняется в кровообращении всего несколько минут, и новые тромбоциты не будут подвергаться его действию. Поэтому пациентам с ГИ, развившимся на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, перед планируемой операцией в рекомендациях 2016 г. считалась показанной трансфузия тромбоцитов [8].

Фармакодинамические и фармакокинетические профили ингибиторов P2Y12 отличаются (см. таблицу). Кангрелор характеризуется коротким периодом полувыведения, но период полувыведения других пероральных ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов может достигать 12 ч, и при трансфузии в срок менее 3—5 периодов полувыведения будет наблюдаться фармакологическое ингибирование перелитых тромбоцитов [8]. Таким образом, при ГИ на фоне приема ингибиторов P2Y12 рекомендовано воздержаться от переливания тромбоцитов даже в контексте предстоящего нейрохирургического вмешательства [8].

Ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов [30—32]

Примечание. АТФ — аденозинтрифосфат.

Более того, ряд исследований не обнаружил положительного эффекта от трансфузии тромбоцитов при ГИ, причем трансфузия тромбоцитов оказалась связанной с в 2,5 раза более высоким риском летального исхода и инвалидизации [5]. По данным систематического обзора Cochrane от 2022 г., не были выявлены различия в увеличении объема гематомы на фоне трансфузии тромбоцитов и без нее, при этом факт трансфузии у данной категории пациентов увеличивал риск летального исхода [33]. В настоящее время считается допустимым переливать реципиентам АВО-иногруппные концентраты тромбоцитов [34, 35]. Однако J. Magid-Bernstein и соавт. выявили достоверную связь переливания АВО-несовместимых тромбоцитов с более низким восстановлением количества тромбоцитов и повышенным риском неблагоприятного исхода [36]. Вероятно, для объективных выводов о рисках трансфузии тромбоцитов при ГИ необходимы дальнейшие исследования. В настоящее время трансфузия тромбоцитов на фоне действия антиагрегантов (и ацетилсалициловой кислоты, и ингибиторов рецепторов P2Y12) не рекомендуется [2, 5, 9, 15].

Десмопрессин стимулирует высвобождение фактора фон Виллебранда и фактора VIII из эндотелиальных телец Вейбеля—Паллада. Фактор фон Виллебранда отвечает за адгезию тромбоцитов к коллагену, а также может связывать тромбоциты через их гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa, поэтому повышенные уровни фактора фон Виллебранда могут компенсировать дефект функции тромбоцитов, связанный с приемом ряда антиагрегантов [37]. Некоторые исследования показывают, что применение десмопрессина ограничивает увеличение объема гематомы у пациентов с ГИ на фоне антиагрегантов [15, 37, 38]. Однако данные исследования были небольшими, нерандомизированными и не включали контрольную группу, поэтому невозможно дать четкую оценку эффективности и безопасности применения десмопрессина у пациентов с ГИ. Например, в исследовании T. Kapapa и соавт. было отмечено улучшение функции тромбоцитов, подтвержденное лабораторными данными, через 30 мин после введения десмопрессина у 13 пациентов с ГИ на фоне ацетилсалициловой кислоты. При этом через 3 ч после введения десмопрессина функция тромбоцитов снова ухудшалась, что может указывать на преходящий эффект десмопрессина [39]. Кроме того, неизвестно, будет ли десмопрессин эффективен в коррекции эффектов ингибиторов P2Y12 [24] — существующие рекомендации основаны на его применении на фоне ингибиторов циклооксигеназы или ингибиторов рецепторов аденозинтрифосфата [40]. В рекомендациях 2016 г. считается целесообразным рассмотрение возможности применения десмопрессина в дозе 0,4 мкг/кг в терапии пациентов с ГИ на фоне антиагрегантов, хотя уровень доказательств, подтверждающих эту рекомендацию, был признан очень неопределенным [37]. Существенным потенциальным риском при использовании десмопрессина, наряду с гипотензией и тахикардией, является развитие гипонатриемии, что ограничивает его применение у пациентов нейрохирургического профиля.

Заключение

Ранняя гемостатическая терапия и коррекция эффектов антитромботических препаратов у пациентов с ГИ значимо снижают риск неблагоприятного исхода. Наиболее эффективной терапией для нейтрализации эффекта антагонистов витамина K остается комбинация парентеральной формы витамина K₁ с концентратом протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмой. На сегодняшний день вопрос о трансфузии тромбоцитов и применении десмопрессина при ГИ на фоне антиагрегантов остается открытым. Необходим регулярный анализ имеющихся данных с формированием обновленных рекомендаций по коррекции эффекта антикоагулянтов и антиагрегантов в условиях ГИ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Кудрина В.Г.

Редактирование — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Козлов А.В.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-75-30012, https://rscf</em>.ru/project/23-75-30012/.