Болезнь Паркинсона (БП) — одно из наиболее часто встречающихся неврологических заболеваний пожилого возраста. Патогенез БП преимущественно связан с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга, что проявляется развитием двигательных нарушений, таких как брадикинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость. Однако помимо моторных симптомов для БП характерен широкий спектр немоторных проявлений. К ним относятся вегетативные, сенсорные нарушения, нарушения сна и бодрствования, аффективные, психические нарушения и нарушения зрения.

Пациенты с БП предъявляют жалобы на снижение остроты и нечеткость зрения, слезотечение, боли, жжение и дискомфорт в глазах. Согласно последним исследованиям, около 92% пациентов с БП имеют подобные жалобы, причем почти половина из них (44%) отмечают выраженное снижение качества жизни, связанное с офтальмологической патологией [1].

Более 80% информации об окружающем мире человек получает благодаря зрению, его нарушение может оказывать инвалидизирующее влияние на повседневную деятельность, например на ходьбу, чтение, вождение автомобиля. Это заставляет пациентов с БП снижать свою социальную и физическую активность, что в свою очередь приводит как к прогрессированию двигательного дефицита, так и к развитию когнитивных нарушений. Именно зрительные нарушения являются предиктором развития психотических нарушений и деменции у пациентов с БП. Кроме того, ухудшение зрительных функций и ослабление зрительного контроля при ходьбе вносят вклад в развитие постуральной неустойчивости, увеличивая риски падения и травм. Преимущественно на поздних стадиях заболевания у пациентов с БП развивается феномен застывания, который характеризуется эпизодами нарушения способности инициировать ходьбу или продолжить движение. Научно обоснованным методом нейрореабилитации для коррекции застываний является визуальный контроль движений, например ходьба через приклеенные к полу полосы, что трудновыполнимо у пациентов со зрительными нарушениями. Таким образом, раннее выявление, профилактика и своевременное лечение зрительных нарушений могут значительно улучшить качество жизни пациентов, страдающих БП.

Нарушение зрения при БП можно условно разделить на патологию переднего отдела глаза, которая проявляется синдромом сухого глаза (ССГ), и патологию заднего отдела глаза, при которой в нейродегенеративный процесс вовлекается сетчатка.

Роговица — передняя, наиболее выпуклая прозрачная часть фиброзной оболочки глазного яблока, является наряду с хрусталиком частью оптической системы глаза и имеет большую преломляющую способность (около 80%). Кроме того, поверхность роговицы обеспечивает барьерную функцию, защищая глаз от инфекций и вредных воздействий. Для нормального функционирования роговицы как оптической линзы ее поверхность должна быть гладкой, сферической и прозрачной, что обеспечивается адекватной работой слезного аппарата.

Существуют два вида слезопродукции: базальная и рефлекторная. Базальная осуществляется преимущественно добавочными слезными железами, а также мейбомиевыми железами и бокаловидными клетками, расположенными в толще век и в эпителии конъюнктивы, а рефлекторная слезопродукция осуществляется главной слезной железой, расположенной в латеральном углу, у верхней стенки глазницы [2]. Базальная слезопродукция происходит постоянно и непроизвольно, и именно она участвует в образовании слезной пленки, увлажняющей и защищающей глаз. Рефлекторная же слезопродукция возникает под действием раздражителей, например при попадании в глаз инородного тела. В ответ на раздражение происходит стимуляция чувствительных волокон тройничного нерва и активизируются центры головного мозга, которые регулируют слезотечение (слезное ядро) и моргание (двигательное ядро лицевого нерва) для скорейшей элиминации раздражителя. Кроме того, рефлекторная слезопродукция может быть вызвана эмоциональным состоянием человека и связана с влиянием миндалины, гипоталамуса и базальных ядер на слезное ядро [3].

Слезная пленка состоит из воды, электролитов, различных белков, липидов и муцина. Ее внешний (липидный) слой защищает глаз от проникновения загрязнений и препятствует ее испарению. Средний слой содержит белки, обладающие антибактериальным и противовирусным действием, он препятствует проникновению патогенов в глаз. Кроме того, в среднем слое содержатся электролиты и вода, обеспечивающие поддержание оптимального уровня pH и осмолярности слезной пленки для адекватного увлажнения роговицы. Внутренний слой содержит муцин, выполняющий роль смазки, он уменьшает трение и повреждение эпителия роговицы.

Для достижения стабильности слезной пленки, высокого качества зрения, а также комфорта глаз важно, чтобы она имела оптимальный состав, который определяется такими факторами, как полноценная секреция компонентов слезной пленки и интенсивность испарения.

Слезная железа и добавочные слезные железы — это экзокринные железы, имеющие симпатическую и парасимпатическую иннервацию. Как известно, при БП поражается и центральная вегетативная нервная система (центры которой находятся в коре, островке, гипоталамусе, стволе головного мозга и спинном мозге), и периферическая вегетативная нервная системы (вегетативные узлы и вегетативные нервные волокна) [4]. В результате нарушения работы вегетативной нервной системы при БП отмечается уменьшение выработки липидов, что приводит к усилению испарения слезной пленки, а также изменяется состав ее водянистой части [5].

Облигатным симптомом БП является брадикинезия — замедленность движений, которая характерна и для лицевой мускулатуры. Во многих исследованиях отмечается, что уменьшение частоты спонтанных морганий является классическим клиническим проявлением БП и связано с уменьшением активности нигроколликулярных путей [6]. У пациентов с БП частота морганий может составлять 1—2 в мин, тогда как у здоровых людей она составляет порядка 10—12 в мин [7]. Моргание играет важную роль в поддержании гомеостаза слезной пленки на поверхности роговицы. Благодаря морганию компоненты слезной пленки равномерно распределяются по поверхности, кроме того, мышечные сокращения во время моргания стимулируют секрецию мейбомиевых желез, которые выделяют липиды, препятствующие испарению слезной пленки [8].

Совокупность изменений, происходящих при БП, приводит к тому, что у пациентов нарушается состав слезной пленки и создаются условия для развития ССГ.

ССГ — хроническое мультифакторное воспалительное заболевание глазной поверхности, характеризующееся уменьшением количества компонентов слезы, в первую очередь липидов и водянистого слоя, и изменением качества слезной пленки [9, 10].

ССГ встречается примерно у 53—87% пациентов с БП. Пациенты предъявляют жалобы на ощущение инородного тела в глазу, «тумана» перед глазами, нечеткости зрения, жалуются на покраснение, боль и резь в глазах, слезотечение, повышенную чувствительность к свету [10—12]. Начальная стадия ССГ часто проявляется слезотечением, однако рефлекторная слезопродукция не способна полноценно увлажнить роговицу глаза, так как слеза имеет другие состав и свойства.

Для диагностики ССГ используют пробу Норна (время разрыва слезной пленки), позволяющую оценить стабильность слезной пленки, и пробу Ширмера [1, 2], позволяющую определить слезопродукцию, как базальную, так и рефлекторную. Согласно многочисленным исследованиям, у пациентов с БП время разрыва слезной пленки значительно меньше, чем в контрольных группах [3, 6].

В связи с имеющимися изменениями передней поверхности глаза у пациентов с БП необходимо проведение профилактических мероприятий, направленных на увеличение стабильности слезной пленки [13, 14]: избегать пассивного курения, длительного чтения, просмотра ТВ, пребывания за рулем автомобиля, ограничить время работы на компьютере, отрегулировать настройки экрана; в помещении, в котором пациент проводит большую часть времени, необходимо установить увлажнитель воздуха и уменьшить температуру; регулярно использовать увлажняющие капли; увеличить потребление омега-3 жирных кислот и витамина А; избегать приема препаратов, ухудшающих течение ССГ (холинолитиков, бета-блокаторов, диуретиков, эстрогенов, нейролептиков, глазных капель, содержащих консерванты); своевременно диагностировать и лечить конъюнктивиты и блефариты, возникающие на фоне ССГ.

Помимо патологии переднего отдела глаза при БП отмечаются изменения в сетчатке, строение которой представлено на рисунке. Следует отметить, что наружный и внутренний ядерные слои включают преимущественно тела нейронов сетчатки (фоторецепторов, биполярных, амакриновых и горизонтальных клеток), а наружный и внутренний плексиформные слои состоят в основном из дендритов и аксонов нервных клеток.

Изменения сетчатки глаза у пациентов с БП.

Свет, падающий на сетчатку, преобразуется в нервный импульс, идущий от фоторецепторов к биполярным, а затем к ганглиозным клеткам. Аксоны ганглиозных клеток формируют зрительный нерв и зрительный тракт и заканчиваются в подкорковых зрительных центрах (латеральное коленчатое тело, верхний холмик среднего мозга, задние ядра таламуса). При БП в нейродегенеративный процесс вовлекаются как структуры головного мозга, так и нейроны сетчатки, что вызывает снижение остроты зрения, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

Ядром патогенеза БП является избыточное накопление альфа-синуклеина, приводящего к гибели дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции. Альфа-синуклеин — небольшой белок, состоящий из 140 аминокислот, который в норме присутствует в пресинаптических окончаниях нейронов головного мозга [15]. Кроме того, у здоровых людей альфа-синуклеин присутствует и в сетчатке глаза. Он обнаружен в слое фоторецепторов, наружном плексиформном, внутреннем ядерном и внутреннем плексиформном слоях. Физиологическое значение альфа-синуклеина пока неизвестно, но предполагается, что альфа-синуклеин участвует в регуляции пресинаптического везикулярного нейронального транспорта [16].

Считается, что патологические отложения альфа-синуклеина, входящие в состав телец Леви и невритов Леви, вызваны отложением патологического фосфорилированного альфа-синуклеина [17]. I. Ortuno-Lizaran и соавт. не обнаружили различий между пациентами с БП и группой контроля в локализации и количестве нативного альфа-синуклеина. Как в одной, так и в другой группе альфа-синуклеин содержался преимущественно во внешних сегментах фоторецепторов, некоторых типах амакриновых и биполярных клеток. В противоположность этому фосфорилированный альфа-синуклеин обнаружен у всех пациентов с БП и не обнаружен ни у одного исследуемого из группы контроля. Измененный альфа-синуклеин найден в аксонах и дендритах, а также в перикариальной области ганглиозных клеток. Авторы впервые описали структуры, похожие на тельца Леви и невриты Леви, в сетчатке [17]. Похожие исследования были проведены T.G. Beach и соавт. и I. Bodis-Wollner и соавт., в которых массивные агрегаты альфа-синуклеина в сетчатке обнаружены только у пациентов с БП [18, 19].

На рисунке обозначены слои сетчатки, а также отложение альфа-синуклеина, дегенерация ганглиозных клеток и их аксонов у пациентов с БП.

Решающую роль в поддержании церебрального гомеостаза играет микроглия, она очищает головной мозг от продуктов клеточной жизнедеятельности в том числе от избыточного и измененного альфа-синуклеина. В ответ на появление агрегатов альфа-синуклеина микроглия активируется и запускает воспалительную реакцию, которая в конечном итоге приводит к хроническому нейровоспалению и повреждению нейронов головного мозга [20]. Скопления активированной микроглии обнаружены вокруг дофаминергических нейронов при посмертном исследовании головного мозга, а также во всех областях мозга, где накапливается альфа-синуклеин [21]. Вероятно, постоянная активизация микроглии приводит к гибели дофаминергических нейронов, в том числе дофаминергических амакриновых клеток сетчатки, и, соответственно, к снижению уровня дофамина как в головном мозге, так и в сетчатке у пациентов с БП [22, 23].

Дофамин — один из важнейших нейромедиаторов сетчатки, он участвует в росте, развитии и смерти клеток [24]. Дофамин влияет на восприятие и распознавание зрительной информации, а при его дефиците снижается острота зрения, ухудшаются контрастная чувствительность и световая адаптация. Например, у мышей при недостатке тирозингидроксилазы (фермента, участвующего в синтезе дофамина), отмечается снижение контрастной чувствительности и остроты зрения, которые восстанавливаются после приема леводопы [25]. Дофамин также принимает участие в процессе распознавания цветов. В сетчатке дофамин выделяется дофаминергическими амакриновыми клетками, которые находятся во внутреннем ядерном слое [26].

До недавнего времени считалось, что в сетчатке имеется два типа фоторецепторов (палочки и колбочки), однако в настоящий момент выявлен третий тип фоторецепторов — меланопсинсодержащие ганглиозные клетки. Как видно из названия, находятся они в ганглиозном слое сетчатки и составляют всего 1—2% всех ганглиозных клеток. Эти фоторецепторы не дают зрительных образов, но определяют степень освещенности, регулируют физиологические и поведенческие реакции (циркадный ритм, зрачковые рефлексы, продукцию мелатонина и настроение) [27, 28]. При БП отмечается уменьшение количества меланопсинсодержащих ганглиозных клеток и их ветвей, а также появляются морфологические изменения в их структуре [29].

Наиболее высокий уровень дофамина отмечается днем, наиболее низкий — ночью. Интересно, что выделение дофамина амакриновыми клетками происходит при световой стимуляции палочек, тогда как другие фоторецепторы не влияют на его уровень [24, 30].

В настоящее время наиболее информативным неинвазивным методом диагностики поражения сетчатки является оптическая когерентная томография (ОКТ), дающая возможность in vivo получать изображения срезов сетчатки глаза [31]. Проведено большое количество работ, в которых с помощью ОКТ сравнивается структура сетчатки у пациентов с БП и у здоровых. Согласно метаанализам этих исследований, сетчатка пациентов с БП значительно тоньше, чем сетчатка пациентов в контрольных группах. Наиболее изменены внутренние слои сетчатки — слой нервных волокон, внутренний плексиформный и ганглиозный слои [32]. Истончение сетчатки отмечается в различных областях макулярной области, кроме центральной ямки. Это объясняется отсутствием в области центрального углубления нервных волокон, амакриновых и ганглиозных клеток. Выявлены также изменения диска зрительного нерва. У пациентов с БП он уплощен, при этом его диаметр не увеличен [33]. Таким образом, изменения в сетчатке, выявляемые с помощью ОКТ, отражают вышеописанные: дегенерацию ганглиозных клеток, их дендритов и аксонов, формирующих зрительный нерв.

Установено, что пациентам с БП чаще, чем лицам в контрольных группах, ставится диагноз глаукомы (16—24% случаев против 2—12% случаев соответственно), причем выявляется открытоугольная форма [7]. Глаукома — это медленно прогрессирующее многофакторное офтальмологическое заболевание, характеризующееся повышением внутриглазного давления, которое приводит к необратимой потере зрения вследствие истончения внутреннего слоя сетчатки и развития атрофии зрительного нерва [34]. Глаукома является второй после катаракты причиной потери зрения и возникает преимущественно у лиц среднего и пожилого возраста. Предполагается, что при БП изменения зрительного нерва и сетчатки могут быть связаны с нейродегенеративным процессом, происходящим в сетчатке на фоне основного заболевания. В связи с этим клиницистам необходимо очень внимательно и настороженно относиться к таким пациентам, чтобы избежать возможной гипердиагностики глаукомы и необоснованного назначения препаратов для лечения псевдоглаукомы у пациентов с БП [1].

В исследованиях отмечается корреляция между морфологическими изменениями сетчатки и степенью выраженности зрительных нарушений при БП. Кроме того, следует отметить, что изменения, выявляемые по данным ОКТ, обнаруживаются уже на ранних стадиях БП и у пациентов, не получающих медикаментозную терапию [35, 36].

При БП магнитно-резонансная томография (МРТ) выявляет асимметричное поражение полушарий головного мозга, отражающее асимметричный процесс дегенерации нигростриарного комплекса и коры головного мозга. Обнаружено, что изменения параметров макулярной области сетчатки и зрительного нерва наиболее выражены на стороне сетчатки, связанной со стороной головного мозга, более вовлеченной в нейродегенеративный процесс. Таким образом, предполагается, что изменения в сетчатке напрямую связаны с изменениями в головном мозге пациентов с БП [33]. Это подтверждается данными диффузионно-тензорной МРТ с использованием метода воксельных преобразований. Важно отметить, что нарушение микроструктурной целостности зрительного нерва, снижение концентрации белого вещества по ходу зрительной лучистости, снижение плотности в области латерального коленчатого тела и атрофия зрительной коры выявляются уже на ранних стадиях БП [37—39].

На основании исследований, в которых участвовали пациенты в дебюте БП, становится очевидно, что нарушения сетчатки и зрительных путей являются ранним проявлением БП [36—39]. Однако в настоящий момент нет единой точки зрения, с чего этот процесс начинается. Возможно, первично происходит поражение подкорковых структур (латерального коленчатого тела) и зрительной коры, приводящее к последующим дегенеративным изменениям зрительных волокон и структур сетчатки. Причем эти нисходящие процессы происходят на ранних стадиях БП, зачастую до появления моторных симптомов. С другой стороны, возможно, отложение альфа-синуклеина происходит независимо и в сетчатке, и в нигростриарной системе, что приводит к восходящей дегенерации зрительных путей.

Как уже отмечалось выше, зрительные нарушения являются важным предрасполагающим фактором для развития когнитивных нарушений и деменции у пациентов с БП. Так, нарушение цветовосприятия в дебюте заболевания в 3 раза увеличивает шансы возникновения деменции в течение 4,4 года, а нарушение контрастной чувствительности имеет прямую корреляцию с нарушением зрительно-пространственного восприятия [40, 41]. Интересно, что даже выраженность атрофии внутренних слоев сетчатки, выявляемой с помощью ОКТ, коррелирует со степенью когнитивных нарушений и риском развития деменции [42, 43].

У пациентов с БП чаще, чем у лиц в контрольных группах, выявляются зрительно-пространственные нарушения. Пациенты не могут выделить один объект на зашумленном фоне, осуществить поворот фигуры в пространстве, у них нарушена способность локализации объектов в трехмерном пространстве. Ошибки при рисовании двух пересекающихся пятиугольников в дебюте БП являются важным предиктором развития деменции [44]. У больных БП с умеренным когнитивным расстройством и зрительно-пространственными нарушениями риск деменции выше, чем у больных БП с тем же уровнем когнитивных функций, но без зрительно-пространственных нарушений [40].

N.I. Bohnen и соавт. проведено проспективное исследование, длившееся 3,9±1,2 года, в котором изучались изменения метаболизма глюкозы при помощи позитронно-эмиссионной томографии у пациентов с БП без деменции. В результате исследования выявлено, что у пациентов, у которых впоследствии развилась деменция, в начале исследования было выявлено значительное снижение метаболизма глюкозы в затылочной области (преимущественно в экстрастриарной зрительной коре) и коре задней поясной извилины по сравнению с контрольной группой [45].

Кроме того, отмечается выраженная связь между наличием у пациентов с БП зрительных нарушений, нарушений зрительно-пространственного восприятия и развитием психотических нарушений (галлюцинаций) [46, 47].

Психотические нарушения часто встречаются при БП. Согласно исследованиям, в дебюте заболевания они встречаются более чем у 20% пациентов, а по мере прогрессирования заболевания их число возрастает до 70% [48]. Психотические нарушения при БП могут проявляться экстракампильными феноменами (ЭКФ), иллюзиями и зрительными галлюцинациями.

ЭКФ проявляются следующими вариантами: феномен «присутствия», когда у пациента возникает ощущение присутствия некоего живого существа (человека или животного), обычно у себя за плечом или за спиной, но, когда человек оглядывается, там никого нет; феномен «прохождения», который характеризуется кратковременным мельканием тени человека, животного или другого объекта по периферии поля зрения.

По данным J. Pagonabarraga и соавт., 42% пациентов в дебюте БП, не принимающих противопаркинсоническую терапию, отмечали феномены «присутствия» и «прохождения». Причем у ¹/₃ из этих пациентов ЭКФ появились до моторных симптомов (в период от 7 мес до 8 лет до постановки диагноза БП) [49].

Все ЭКФ кратковременны и не вызывают у пациентов выраженного дискомфорта [50]. Примечательно, что пациенты с ЭКФ не отличаются по уровню депрессии, тревожности, апатии, дневной сонливости и выраженности когнитивных нарушений от здоровых. Многие пациенты даже не обращают внимания на эти ощущения и не жалуются на них, если их прицельно не спрашивать.

Иллюзии представляют искаженное восприятие реально существующих предметов. Например, пациенты принимают торшер в углу комнаты за человека, цветы на обоях — за насекомых.

В настоящий момент генез ЭКФ и иллюзий неясен, но предполагается, что они могут объясняться поражением сенсорных путей (сетчатки, затылочной доли) и зрительной депривацией у пациентов со зрительными нарушениями при БП и с вовлечением дорзального зрительного пути [49]. У пациентов с ЭКФ и иллюзиями по данным нейровизуализации отмечается атрофия серого вещества головного мозга в области зрительной коры, коры задней поясной извилины, правого предклинья, а также правой веретенообразной и правой парагиппокампальной извилин [50].

ЭКФ и иллюзии часто предшествуют развитию зрительных галлюцинаций, которые описываются больными как движущиеся или статичные детальные образы людей или животных. Галлюцинации часто (но не всегда) возникают на фоне выраженных когнитивных нарушений. У трети пациентов с ЭКФ и иллюзиями хорошо структурированные зрительные галлюцинации появились в течение 4 лет наблюдения [49].

ЭКФ и иллюзии связаны в бо`льшей степени с вовлечением дорзального зрительного пути. Постепенное вовлечение структур, относящихся к вентральному зрительному пути, возникает на более поздних стадиях БП и, вероятно, приводит к появлению зрительных галлюцинаций [51]. Согласно исследованиям с помощью методов нейровизуализации, у пациентов со зрительными галлюцинациями отмечается атрофия дорзального и вентрального зрительных путей, в холинергических структурах головного мозга и в гиппокампе, который играет важную роль в формировании галлюцинаций. Таким образом, к развитию галлюцинаций, как предполагается, приводит и нарушение восприятия зрительной информации, и нарушение нисходящего контроля за обработкой зрительной информации [50].

Наличие выраженных зрительных нарушений в дебюте БП может быть предиктором более злокачественного течения заболевания с быстрым развитием когнитивных и психотических нарушений, которые являются частой причиной госпитализации и летального исхода при БП [52, 53]. Возможно, офтальмологическая коррекция не повлияет на патогенетические механизмы развития когнитивных нарушений, но вынужденная социальная изоляция, возникающая на фоне нарушения зрения, однозначно усугубит ситуацию и ускорит развитие деменции.

Таким образом, офтальмологические нарушения при БП встречаются чрезвычайно часто и значимо влияют на качество жизни пациентов, несмотря на это, они далеко не всегда своевременно диагностируются и пациенты часто не получают адекватного лечения [44].

Наличие зрительных нарушений у пациентов с БП не обязательно требует изменения схемы лечения. Коррекция терапии должна быть произведена в первую очередь исходя из двигательного статуса пациента, наличия или отсутствия флюктуаций и дискинезий и выраженности других немоторных симптомов. Несмотря на то что предположительно назначение леводопы может улучшать зрительные функции, поскольку положительным образом влияет на дофаминергическую систему сетчатки, изолированно зрительные нарушения не могут быть основанием для коррекции лечения у пациентов с БП.

На сегодняшний день влияние противопаркинсонической терапии на зрение изучено недостаточно и не исключена вероятность, что нарушение зрения у пациентов с БП может быть связано с лекарственной терапией, ее побочным действием или первичным эффектом (влиянием на дофаминергическую систему на всех уровнях зрительного анализатора, от сетчатки до экстрастриарной коры). В случае явного отрицательного влияния на зрение препаратов, применяющихся для лечения БП, требуется изменение дозы и кратности приема леводопы либо других противопаркинсонических препаратов.

Кроме того, пациентам с БП необходимо своевременное лечение потенциально курабельных офтальмологических заболеваний, а также динамическое наблюдение у офтальмолога. Очень важным методом коррекции зрения при БП является очковая коррекция. Многие пациенты халатно относятся к подбору очков, что закономерно снижает их интерес к чтению и занятиям хобби, а это в свою очередь приводит к пассивности и соответственно к усугублению как когнитивных, так и двигательных нарушений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.